Роль максимальної андрогенної блокади в лікуванні хворих дисемінований на рак передміхурової залози

Рак передміхурової залози (РПЖ) є однією з найбільш поширених форм злоякісних пухлин у чоловіків. У зв'язку з особливостями клінічного течії і недосконалістю ранньої діагностики від 60 до 80% хворих РПЖ при первинному зверненні мають метастази. Для підвищення ефективності лікування і поліпшення якості життя цієї групи хворих в останні роки розроблені нові гормональні препарати, серед яких увагу клініцистів привертають антиандрогени і аналоги гонадотропін-рилізинг гормону, а також їх комбінація, що отримала назву "максимальна андрогенна блокада" (МАБ). Досвід лікування пацієнтів з дисемінований РПЖ з використанням МАБ показав високу ефективність даної комбінації, практична відсутність побічних проявів, що дозволяє рекомендувати МАБ в якості першої лінії гормонального лікування даного контингенту хворих.

РПЖ є однією з найбільш поширених форм злоякісних пухлин у чоловіків. Щорічно в Європі реєструється не менше 80 000 нових випадків захворювання. За даними S.L. Parker і співавт., 1996 [9], у США РПЖ в даний час є найбільш розповсюдженою пухлиною у чоловіків, захворюваність - 317 000 нові випадків на рік, смертність - 41 400.
У Росії проглядається явна тенденція до збільшення захворюваності і смертності РПЖ від. Так, якщо в 1989 р. захворюваність РПЖ становила 8, 4 на 100 000 населення, то в 1996 р. цей показник дорівнював 11, 3. Показник смертності в ці роки становив 6, 5 і 7, 7 на 100 000 населення відповідно. Таким чином, темп приросту захворюваності в період з 1989 по 1996 склав 34,5%, а смертності - 18,5%. Слід підкреслити, що за величиною приросту захворюваності РПЖ стоїть на другому місці серед онкологічних захворювань, поступаючись лише меланоми шкіри і залишаючи далеко за собою такі захворювання, як рак шлунка (12-е місце) і рак легені (9-е місце) (М.М. Трапезников, Е.М. Аксель, 1997) [2].
РПЖ найчастіше спостерігається у чоловіків старше 50 років, більше 80% всіх випадків цього захворювання припадає на чоловіків старше 65 років; середній вік первинного виявлення раку цієї локалізації становить 70 - 72 роки.
У зв'язку з особливостями клінічного перебігу та недосконалістю ранньої діагностики від 60 до 80% хворих РПЖ при первинному зверненні мають метастази.         Таблиця 1. Методи андрогенної блокади
1. Білатерально орхідектомія
  2. Естрогенна терапія
3. "Чисті" антиандрогени
4. Стероїдні антиандрогени
  5. Агоністи (аналоги) ЛГРГ
6. Орхідектомія + антиандрогени
7. Антиандрогени + естрогени
  8. Агоністи (аналоги) ЛГРГ + антиандрогени     

У Росії летальність на 1-му році життя після встановлення діагнозу складає 32%, що свідчить про вкрай низьку виявляємості початкових стадій захворювання (В. В. Двойріна і співавт., 1995) [1].
Вибір методів лікування дисемінованого РПЖ та їх послідовність залежать від загального стану хворого і чутливості пухлини до того чи іншого впливу. Суть лікувальних заходів полягає в максимальному зниженні концентрації ендогенного тестостерону - так званої андрогенної блокаді. Можливі методи досягнення андрогенної блокади представлені в табл. 1.
Початок ери гормонального лікування РПЖ припадає на 40-і роки цього століття. Після серії відомих робіт Huggins і Hodges (1939 - 1941 рр.. ) [6] довгий час найбільш поширеним методом лікування РПЖ всіх стадій була естрогенотерапія та/або білатерально орхідектомія. Хороший клінічний ефект при лікуванні РПЖ за допомогою кастрації і естрогенів обумовив широке розповсюдження цього методу. Завдяки успіхам гормонотерапії інші методи лікування були надовго витіснені на другий план. Основне місце в гормонотерапії відводилося синтетичним аналогам жіночих статевих гормонів -- естрогенів.
За даними різних статистик, 5-річна виживаність хворих РПЖ, яких лікували естрогенами, залежно від стадії складає від 18 до 62%. Однак естрогенотерапія має ряд дуже суттєвих недоліків, а саме: ускладнення з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту, системи згортання крові, пригнічення імунітету. Хворі гинуть саме від ускладнень, пов'язаних із застосуванням синтетичних препаратів естрогенного дії.
Дані літератури свідчать про високий відсоток летальності при лікуванні хворих РПЖ естрогенним препаратами. За зведеної статистикою, від ускладнень естрогенною терапії хворих помирає більше, ніж безпосередньо від РПЖ.
Таким чином, дані літератури і наш досвід, заснований на лікуванні великого числа хворих, свідчать про високу частоту ускладнень і незадовільною ефективності рутинної естрогенною терапії (табл. 2).
Таблиця 2. Ускладнення (у%) естрогенотерапії (зведені дані літератури за 1960 - 1995 рр.. )        Ускладнення з боку серцево-судинної системи         60 - 70             Порушення згортання крові         30 - 40             Гепаторенальний токсичність         80 - 85             Гінекомастія         100             Імунодепресія         80 - 100             Імпотенція         100     

У зв'язку з викладеними даними, рутинна естрогенотерапія як перша лінія лікування дисемінованого РПЖ практично повсюдно залишена, хоча значення її в якості другої лінії терапії ніким не заперечується.
Для підвищення ефективності лікування та поліпшення якості життя цієї групи хворих в останні роки розроблені нові гормональні препарати, серед яких увагу клініцистів привертають антиандрогени і аналоги гонадотропін-рилізинг гормону, а також їх комбінація, що отримала назву "максимальна андрогенна блокада" (МАБ).
Антиандрогени внутрішньоядерні зв'язуються з рецепторами клітин передміхурової залози, тим самим блокуючи доступ до них продуктів метаболізму ендогенних андрогенів, що стимулюють ріст пухлини. Існують два види антиандрогенну: до групи нестероїдних антиандрогенну відносяться такі препарати, як флюціном (флютамід), касодекс (бікалютамід), анандрон (нілютамід); до антиандрогенами стероїдного будови відноситься андрокур (ціпротеронацетат).
Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону (LHRH), діючи на рівні гіпоталамо-гіпофізарної осі, призводять до хімічної кастрації.
До цієї групи препаратів відносяться золадекс (гозерелін), декапептил, простап (леупролін ацетат) та ін
Після публікації роботи F. Labrie і співавт. в 1986 р. [8], що повідомляє про фантастичні переваги МАБ (94% часткових регресій і 6% стабілізації), інтерес до цієї проблеми став повсюдним.
Робота Labrie була нерандомізірованной і виконана на відносно невеликому числі хворих. Інші автори, що проводили подібні дослідження на обмеженому контингенті пацієнтів, так і не змогли повторити його результатів.
Потім були проведені 3 великих дослідження, результати яких підтвердили переваги МАБ перед стандартної кастрацією, за даними загальної та безрецидивної виживання.
У великому плацебо-контрольованому дослідженні Національного ракового інституту (NCI) було проведено порівняння ефективності МАБ (комбінація LHRH-аналога і флютаміда) з хірургічної кастрацією в лікуванні поширеного РПЖ. В результаті було показано, що МАБ забезпечує достовірне подовження загальної виживаності на 7,3 міс у порівнянні з хірургічної кастрацією (35,6 міс проти 28,3 міс, р = 0,039), а також достовірно подовжує безрецидивну виживаність (16,5 проти 13,9 міс, р = 0,035).
У рандомізованому дослідженні EORTC проводилося порівняння ефективності МАБ (золадекс + флютамід) з хірургічної кастрацією. Результати дослідження продемонстрували достовірне подовження виживаності при застосуванні МАБ (з урахуванням тільки онкологічної летальності), яка склала (43,9 проти 28,8 мес, р = 0,007), а також достовірне збільшення часу до прогресування.
Інше велике рандомізоване багатоцентрове подвійне сліпе дослідження (RA Janknegt і співавт., 1993) [7] також демонструє переваги МАБ перед кастрацією. У дослідження були включені дві групи порівняння. Хворі однієї групи одержували після кастрації Антиандрогени нілутамід (анандрон), інші - плацебо. Медіана загальної виживаності була достовірно вище в групі МАБ (37 міс в порівнянні з 30 мес, р = 0,071). Медіана часу до прогресування була також достовірно вище в групі МАБ (20,8 проти 14,9 міс мес, р = 0,05).
Також представляє великий інтерес метааналіз 7 клінічних досліджень, проведене групою С. Bertagna і співавт., 1994 [3], яка оцінювала порівняльну ефективність МАБ (кастрація + нілутамід) і комбінацію кастрації з плацебо. Метааналіз продемонстрував достовірне перевагу МАБ щодо подовження загальної та безрецидивної виживання. Крім того, застосування МАБ достовірно збільшувало частоту ремісії (50% проти 33%, р < 0,001) і достовірно знижувало ризик прогресування (частота ризику 0,84, р = 0,05).
У великому рандомізованому багатоцентровому північноамериканському дослідженні групи Пола Шелхаммера (PF Schellhammer і співавт., 1998) [10] була проведена порівняльна оцінка ефективності комбінації різних антиандрогенну - касодекса і флютаміда в поєднанні з LHRH-аналогом. Касодекс отримували 404 хворих в дозі 50 мг 1 раз на день у комбінації з LHRH-аналогом; флутаміду - 409 хворих в дозі 250 мг 3 рази на день у поєднанні з LHRH-аналогом. Дослідження проводили подвійним сліпим методом.
У всіх хворих, включених у дослідження, визначали рівень простатспеціфіческого антигену (ПСА). У 685 з 813 його рівень був підвищений. Через 3 місяці лікування в кожній групі рівень ПСА знизився на 99%. У 70% пацієнтів показник ПСА знизився до нормальних значень. Середній рівень ПСА в кожній групі після 3 місяців лікування склав 0,8 нг/мл.
Медіана спостереження склала 160 тижнів, тобто більше 3 років. Відсоток померлих хворих у групі касодекса склав 53%, а в групі флутаміду - 57%. Медіана часу до смерті - 180 і 148 тижнів відповідно, медіана часу до прогресування - 97 і 77 тижнів, медіана часу лікування - 72 і 59 тижнів. Обидві групи достовірно відрізнялися за побічних явищ лише частотою виникнення діареї (12 і 26%), що дало авторам підставу зробити висновок про дещо кращої переносимості касодекса в порівнянні з флютамідом при рівній їх ефективності.
Однак не всі дослідники вважають МАБ "золотим стандартом" лікування поширеного РПЖ. За повідомленням Південно-Західної Групи досліджень в онкології США (SWOG 8894), МАБ не мала переваги перед комбінацією орхідектоміі і флютаміда (n = 687) з комбінацією орхідектомія плюс плацебо (n = 700) у хворих поширеним РПЖ з метастазами. Результати цього дослідження показали, що якщо в якості компонента МАБ була виконана орхідектомія, то флютамід значуще не підвищував ефективність лікування. Хоча рівень ПСА нормалізувався у більшої кількості хворих у групі МАБ (74 і 62% відповідно, р = 0,0002), це ніяк не вплинуло на життєздатність. Результати метааналізів 22 рандомізованих досліджень, в яких було включено 5710 пацієнтів, опубліковані в 1995 р., показали деяке, статистично незначуще, подовження виживання хворих після МАБ при порівнянні з ефективністю кастрації. Однак проведений нещодавно метааналіз 9 досліджень підтверджує переваги МАБ з використанням нестероїдних антиандрогенну в порівняно з орхідектоміей.
У ОНЦ РАМН лікування різними видами антиандрогенну проведено більш ніж 200 хворим дисемінований РПЖ.
У 53 хворих антиандрогени (флютамід у добовій дозі 750 мг, анандрон (нілютамід) 150 - 300 мг, ніфталід 750 мг) були застосовані в монотерапії. Як свідчить наш досвід, у 37, 7% з них була досягнута часткова регресія пухлини і метастазів, у такому ж відсотку випадків відзначена стабілізація процесу, і в 24, 6% мало місце прогресування. У групі хворих, які отримували флютамід, результати лікування були дещо краще: так, часткових регресій було більше на 12,5%.
У 120 хворих був використаний режим максимальної андрогенної блокади. Як її компонентів застосована хірургічна (білатерально орхідектомія) або хімічна кастрація (золадекс 3, 6 мг підшкірно 1 раз на 28 днів) у поєднанні з різними антиандрогенами (флюціном у добовій дозі 750 мг, касодекс 50 мг або анандрон 150 - 300 мг).
У пацієнтів цієї групи часткова регресія відзначена в 48, 7% випадків, стабілізація - у 43, 4%, а прогресування - лише в 7, 9%. Таким чином, даний режим застосування антиандрогенну є більш ефективним, ніж монотерапія.
Особливу увагу слід звернути на той факт, що поліпшення якості життя, тобто зниження інтенсивності больового синдрому, зменшення дизурії, поліпшення апетиту і т. д., було відзначено у 97% хворих.
Досвід застосування перерахованих препаратів показав, що вони практично не володіють якими-небудь серйозними побічними діями, що вигідно відрізняє їх від естрогенів.
До найбільш частих побічних дій антиандрогенну відносяться гінекомастія (25 - 40%), що приходять диспепсичні розлади (5 - 13%). Порушення діяльності серцево-судинної системи та системи згортання крові спостерігалися лише в 1 -7,7% випадків.
На закінчення слід сказати, що дані наших досліджень відповідають основним міжнародним результатами і обгрунтовано дозволяють рекомендувати МАБ як першу лінію лікування дисемінованого РПЖ.

Література:

1. Двойріна В.В., Аксель Е.М., Трапезников М.М.// Статистика злоякісних новоутворень у Росії та деяких інших країнах СНД в 1994 р. - М., 1995.
2. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М.// Захворюваність на злоякісні новоутворення і смертність від них населення країн СНД в 1996 р. - Москва, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Efficacy of the combination of nilutamide plus orchidectomy in patients with metastatic prostatic cancer. A meta-analisis of seven randomised double-blind trials (1056 patients). Br J Urol 1994; 73:396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with end without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989; 321:419-24.
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL, et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomi: A Phase 111 EORTC trial (30853). Urology 1993; 42:119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. -I. Cancer Research 1. 1941; 293-7.