Тактика лікування хворих з герміногеннимі пухлинами яєчка

Герміногенние пухлини яєчка (ГОЯ) найбільш частий варіант злоякісної пухлини в чоловіків у віковій групі від 17 до 35 років. Висока чутливість ГОЯ до сучасних протипухлинною препаратів виділяє цю форму злоякісних новоутворень з численного ряду солідних пухлин і дозволяє виліковувати більше 80% хворих, навіть при наявності віддалених метастазів. У даній роботі викладені сучасні уявлення про тактику лікування хворих з ГОЯ в залежності від стадії захворювання і гістологічної структури пухлини.

Н овообразованія яєчка є порівняно рідкісною патологією і становлять близько 1% всіх злоякісних новоутворень у чоловіків, у віковій групі від 17 до 35 років - це основний варіант пухлин [1]. Висока чутливість герміногенних пухлин яєчка (ГОЯ) до сучасних протипухлинною препаратів виділяє цю форму злоякісних новоутворень з численного ряду солідних пухлин і надає онкологам унікальне поле діяльності з розробки нових більш ефективних підходів до лікування цієї патології.
ГОЯ характеризуються швидким ростом і дуже агресивним перебігом. Лише близько 30% хворих можуть бути вилікувані за допомогою хірургічних методів лікування. У переважної більшості пацієнтів в момент виявлення пухлини в яєчку вже є видимі метастази в лімфовузли заочеревинного простору, середостіння або у внутрішні органи (легені, печінка) або вони проявляють себе незабаром після виконання орхфунікулектоміі (ОФЕ). Тому проведення системної хіміотерапії при лікуванні цього захворювання диктується біологічними властивостями самої пухлини.
У даній роботі ми викладаємо сучасні уявлення про тактику лікування хворих з ГОЯ в залежності від стадії захворювання і гістологічної будови. Для встановлення стадії та поширеності процесу до початку лікування необхідно провести наступний комплекс обстеження: рентгенографія грудної клітки, ультразвукова або рентгенівська комп'ютерна томографія органів черевної порожнини і заочеревинного простору, визначення альфа-фетопротеїну (АФП) і хоріонічного гонадотропіну (ХГ) у крові, рівня активності лактатдегідрогенази (ЛДГ). Морфологічна класифікація ГОЯ деталізована в розробках ВООЗ [2]. Для клініцистів практично важливо поділ усіх ГОЯ на дві групи: чисті семіноми і несеміноми, до яких відносяться ембріональний рак, тератома, пухлина жовтковим мішка, хоріонкарцінома окремо або в поєднанні як один з одним, так і з семіномним компонентом. Існують тактичні особливості при лікуванні семіноми і несеміноми і, навпаки, немає явних відмінностей у тактиці лікування морфологічних варіантів несеміном.
Незалежно від стадії хвороби у всіх хворих з наявністю пухлини яєчка лікування слід починати з виконання ОФЕ. Згідно з останньою класифікацією ВООЗ, виділяють 3 стадії розвитку захворювання.

Семіноми

I стадія - наявність пухлини тільки в яєчку

При цій стадії хвороби найважливіше значення має не тільки відсутність клінічних даних про наявність метастазів, але і нормалізація рівня ХГ після виконання ОФЕ. Стандартної тактикою на цій стадії захворювання вважається проведення профілактичної променевої терапії на пахові лімфовузли з боку поразки і заочеревинні лімфовузли у сумарній дозі 30 Гр. Додаткове опромінення медіастинальної лімфовузлів і надключичній області не покращує віддалені результати лікування і не використовується в даний час. При проведенні профілактичної променевої терапії прогресування захворювання спостерігається у 5% хворих, яким необхідне проведення комбінованої хіміотерапії з включенням препаратів платини.

II стадія - наявність метастазів у заочеревинних лімфовузлах

У цьому випадку тактика лікування залежить від розмірів метастазів. При наявності метастазів менше 5 см у найбільшому вимірі переважно є проведення променевої терапії на пахово-клубові лімфовузли з боку пухлини яєчка і заочеревинного простору до сумарної вогнищевою дози 36 - 40 Гр. Після проведення такого лікування частота рецидивів становить близько 5%, а 5-річна виживаність - 90 - 97% [3].
При метастазах більше 5 см (стадія IIС) ефективність променевої терапії значно знижується і частота рецидивів становить 15 - 25% [3]. Таким хворим краще призначення хіміотерапії, більш детальний опис якої наводиться далі.

III стадія - наявність метастазів у лімфовузлах вище діафрагми та/або у вісцеральних органах

При такому розповсюдженні хвороби, як і при наявності масивних метастазів тільки в заочеревинних лімфовузлах (стадія IIС), доцільно проведення індукційної хіміотерапії. Найбільш ефективними режимами для лікування семіноми є комбінації ЕР і BEP. На етапі індукції проводять не менше 4 курсів лікування кожні 3 тижні. Частота повних регресій при цьому становить 70 - 85%. У частини хворих, особливо з наявністю великих метастазів більше 10 см, спостерігаються залишкові пухлинні маси. Хірургічне видалення їх показало, що тільки у 10 - 15% пацієнтів залишкова пухлина містить життєздатні клітини семіноми, в інших випадках виявляються лише фіброзно-некротичні тканини як наслідок проведеної хіміотерапії, що в надалі піддаються розсмоктуванню. У зв'язку з цим в даний час при досягненні часткової регресії після проведеної індукційної хіміотерапії вважається за доцільне спостереження за хворим, а променеву терапію на зони залишилися проявів хвороби проводять тільки у разі збільшення їх розмірів та/або появи маркерів [4]. Термін спостереження хворих з семіномой повинен становити не менше 5 років, тому що при цьому захворюванні в 5 - 10% випадків спостерігаються пізні рецидиви.

Несеміномние пухлини

I стадія

При I стадії захворювання приблизно у 30% пацієнтів після ОФЕ спостерігається зростання метастазів у заочеревинному просторі. Стосовно даній стадії хвороби існують 3 рівноцінних за кінцевим результатом лікування (5-річна виживаність 95 - 99%) підходу [5, 6]. Першим є тактика "чекай і дивися", що має на увазі періодичність обстеження хворого протягом не менше 3 років після ОФЕ. У разі появи ознак хвороби, у тому числі і тільки маркерів, проводять хіміотерапію. Ця тактика дозволяє виявити ті 30% хворих, які потребують проведення подальшого лікування, в той час як у 70% видалення первинного осередку призвело до одужання. Прихильники другого підходу вважають за краще у всіх хворих з наявністю пухлини тільки в яєчку виконувати профілактичну заочеревинній лімфаденоектомію (ЗЛЕ) зі збереженням симпатичних гангліїв, що регулюють еякуляції. При виявленні в віддалених лімфовузлах заочеревинного простору елементів пухлини показано проведення 2 - 3 курсів профілактичної хіміотерапії (ЕР, BEP). Відмінні результати лікування при даному підході не повинні закривати той факт, що у 70% хворих від виконання ЗЛЕ - операції, що загрожує втратою еякуляції, - можна було відмовитися. Третій підхід застосовується у хворих з наявністю пухлинних емболів в просвіті лімфатичних судин яєчка, за даними гістологічного дослідження, що є індикатором можливої дисемінації пухлини. Таким пацієнтам проводять 2 курси профілактичної хіміотерапії (ВЕР).
У ОНЦ дотримуються наступних рекомендацій. Якщо хворий є жителем Москви, Підмосков'я або прилеглих областей, розуміє необхідність і має можливість спостереження в Центрі, то використовують тактику "чекай і дивися". У всіх інших випадках ми вважаємо за краще виконання профілактичної ЗЛЕ. Наявність пухлинної інвазії в лімфатичних судинах яєчка служить підставою для призначення профілактичної хіміотерапії.

Стадія II

При наявності метастазів у заочеревинних лімфовузлах менше 5 см у найбільшому вимірі однаково ефективні два лікувальних підходу. Перший передбачає початкове виконання ЗЛЕ з подальшим проведенням двох курсів ад'ювантної хіміотерапії (ЕР, BEP). При другому підході проводять індукційну хіміотерапію (4 курсу комбінаціями ЕР, ВЕР кожні 3 тижні). Хворі з повною регресією пухлини після проведеної хіміотерапії підлягають динамічного спостереження. У випадках наявності проявів хвороби в заочеревинному просторі після закінчення хіміотерапії виконують ЗЛЕ. При виявленні в віддаленому матеріалі фіброзно-некротичних мас або зрілої тератоми лікування припиняють з подальшим наглядом хворого в поліклініці. Якщо у віддалених лімфовузлах визначаються елементи життєздатної герміногенной пухлини, додатково проводять два курси ад'ювантної хіміотерапії. При тому і іншому підході одужання спостерігається у 90 - 95% хворих [5, 6].
При наявності метастазів у заочеревинному просторі більше 5 см (стадія IIС) лікування слід починати з проведення хіміотерапії. Подальша тактика лікування така ж, як і при III стадії.

Стадія III

У хворих IIС і III стадіями лікування починають з проведення індукційної хіміотерапії. Стандартної комбінацією для проведення індукційної хіміотерапії є комбінація ВЕР [6, 7]. На етапі індукційної терапії (4 курсу кожні 3 тижні) слід використовувати препарати в повних дозах.
Найважливішим етапом лікування хворих з дисемінований несеміномнимі пухлинами є хірургічне видалення залишилися проявів хвороби у хворих з неповним ефектом після індукційної хіміотерапії. Приблизно в 70 - 75% випадків, що залишилися пухлинні маси являють собою фіброзно-некротичні зміни або зрілу тератом, при яких продовження хіміотерапії не має сенсу. У 25% хворих у віддалених вузлах виявляються живі пухлинні клітини, які, як правило, резистентні до проведеної терапії. Треба прагнути до хірургічного видалення всіх метастазів як у заочеревинному просторі, так і в грудній клітині одночасно або послідовно. Морфологічне дослідження віддалених утворень дозволяє правильно визначити подальшу тактику лікування оперованих хворих. У випадку видалення пухлини життєздатної хворим показано проведення двох курсів хіміотерапії додатково [8].
Найважливішим злементом лікувальної тактики хворих з ГОЯ є постійне спостереження за ними, яке включає в себе визначення маркерів АФП та ХГ, рентгенографію грудної клітки та УЗД заочеревинного простору кожні 4 -- 6 тижнів. Таке спостереження показано як хворим пухлинами яєчка I стадії після виконання ОФЕ, так і хворим з дисемінований процесом, що досягли повної регресії на фоні хіміотерапії та операції. Тривалість спостереження повинна становити не менше 3 років. Така тактика дозволяє виявити прогресування процесу на ранніх стадіях, що покращує результати подальшого лікування.
Незважаючи на всі успіхи, досягнуті при лікуванні хворих з несеміномнимі пухлинами яєчка, приблизно у 20 - 30% пацієнтів проведення індукційної хіміотерапії не призводить до лікування, і вони мають потребу в хіміотерапії другої лінії [6, 7]. Ця група хворих включає як тих, хто не досяг повної регресії при проведенні індукційної хіміотерапії, так і тих, у кого розвинувся рецидив захворювання після зникнення всіх ознак хвороби на тлі індукції. Результати лікування цієї групи хворих залишаються незадовільним: приблизно 70 - 80% з них незабаром гинуть від прогресування захворювання, незважаючи на проведене лікування. В якості хіміотерапії другої лінії у таких хворих слід використовувати або режим РЕI (якщо індукція здійснювалася без включення етопозиду), або VеIР (якщо в схеми індукційної хіміотерапії входив етопозид).
Кілька слів про різницю в тактиці лікування Сьоміним і несеміномних пухлин. Несеміномние пухлини, на відміну від Сьоміним, є радіорезистентність, і застосування променевої терапії в цих випадках малоперспективне. Іншою відмінністю Сьоміним від несеміномних пухлин є різниця в тактиці лікування після закінчення індукційної хіміотерапії у хворих з неповним зффектом. При несеміномних пухлинах наступним етапом лікування є хірургічне видалення залишилися пухлинних вогнищ в обсязі ЗЛЕ, крайовий резекції легень, видалення лімфовузлів середостіння і т. д. При семіномах можливе спостереження за що залишилися проявами хвороби з подальшим призначенням променевої терапії і/або хіміотерапії другої лінії при ознаках їх зростання.
При розгляді тактики лікування хворих з ГОЯ необхідно пам'ятати про можливість внегонадного походження цієї пухлини, яке спостерігається в 12% випадків всіх герміногенних пухлин. Під внегонаднимі герміногеннимі пухлинами розуміють новоутворення герміногенной природи, що виникають у середостінні, заочеревинному просторі чи інших місцях при відсутність первинної пухлини в гонад [2]. Існують об'єктивні труднощі постановки правильного діагнозу при такій локалізації хвороби. Діагноз, як правило, встановлюється при гістологічному дослідженні уражених лімфовузлів заочеревинного простору або середостіння після хірургічного втручання. Необхідно пам'ятати про важливість визначення пухлинних маркерів у хворих з наявністю пухлинних утворень неясного генезу в середостінні і заочеревинному просторі. Виявлення АФП або ХГ буде однозначно вказувати на герміногенную природу захворювання. Тактика лікування внегонадних Сьоміним і несеміном не відрізняється істотно від тактики лікування хворих з пухлинами герміногеннимі гонад. Внегонадние несеміномние пухлини середостіння відрізняються більш злоякісним перебігом, тому таких хворих слід відносити до групи з поганим прогнозом.
Прогрес у лікуванні дисимінованих герміногенних пухлин вражає. Ще недавно хворі з цим діагнозом вважалися приреченими. Зараз ми говоримо про потенційну можливість лікування кожного хворого, незалежно від дисемінації процесу. Цей прогрес зумовлений не тільки розвитком хіміотерапії, але й більш інтенсивної хірургією, збільшеними діагностичними можливостями, раціональною тактикою лікування хворих у залежності від прогностичних факторів.

Література:

1. Silverberg E. Statistical and epidemiological data on urological cancer. Cancer 1987; 60:692-717.
2. Ольховська І.Г. Пухлини яєчка, сім'яних пухирців і статевого члена// Посібник з патологоанатомічної діагностики пухлин людини/Під ред.Н.А. Краєвського, А.В. Смольяннікова, Д.А. Саркисова. - М.: Медицина. - 1982. - С. 296-311.
3. Horwich A. Dear naley D.P. Treatment of seminoma. iSe-min.Oncol. 1992; 19:171-80.
4. Tjulandin SA, Bulanov AA, Titov DA, et al. Management of residual mass after induction chemotherapy in advanced seminoma patients: Cancer Research Center Experience. Germ Cell Tumours IV. Eds.: Jones W.G., Appleyard I., Harnden P., Joffe J.K. 1998; 143-8.
5. Гарин А.М., Тюляндін С.А. Успіхи в лікуванні хворих дисемінований герміногеннимі пухлинами яєчка// Експериментальна та клінічна фармакологія. - 1994. - Ь 5. - С. 72-76.
6. Einhorn LH. Treatment of testicular сапсег: a new and improved model. 3.Clin Oncol 1990; 8:1777-81.
7. Motzer RJ, Bajorin DF, Bosl GJ. Poor risk germ cell tumors: current progress and future directions. Semin Oncol 1992; 19:206-14.