Променева терапія раку передміхурової залози

У роботі представлена історія становлення променевої терапії в лікуванні раку передміхурової залози. Міцно зарекомендував себе метод в 70-80-і роки, що стало можливим завдяки вдосконаленню радіотерапевтичних техніки з мегавольтним випромінюванням. При традиційних методах мегавольтной променевої терапії 5-річна тривалість життя коливається від 48 до 80% в залежності від стадії захворювання і різних прогностичних факторів. Удосконалення методу з підвищенням його ефективності йде в декількох напрямках: 1) оптимізація всього ланцюжка мегавольтной фотонній променевої терапії - топометріі, дозиметричного планування та програми опромінення; 2) посилення радіопоражаемості пухлини з допомогою додаткової локальної гіпертермії; 3) поєднання фотонного опромінення зон регіонарного метастазування і передміхурової залози з локальним протонним опроміненням тільки залози; 4) застосування методів брахітерапії для прецизійного опромінення передміхурової залози.
Використання нових методів променевої терапії дозволило збільшити відсоток повних регресій пухлини з 60-65% до 80-92% і досягти 5-річної виживаності у 70-70% хворих. Шляхом совершествованія передпроменеву топометріі і прецизійної опромінення самої передміхурової залози вдається знизити кількість побічних явищ з боку суміжних органів.

З а останні 50 років вченими всього світу накопичений величезний досвід по відношенню до різних аспектів проблеми раку передміхурової залози (РПЖ), і все ж залишається поки що багато невирішених питань, що стосуються клінічного перебігу, біологічних особливостей, тактичних підходів до лікування, які часом виявляються досить суперечливі. У міру збагачення інформації з біології, гістогенезом, морфологічному характеру відповіді пухлини на різні терапевтичні впливу і розвитку сучасної протипухлинної терапії, змінювалися підходи до вибору методів і тактики лікування хворих РПЖ. Проблеми лікування РПЖ взагалі і променевої терапії, зокрема, неодноразово висвітлювалися у вітчизняній і зарубіжній літературі. Ретельне вивчення можливостей променевої терапії РПЖ цілком виправдано поруч міркувань.
По-перше, офіційні дані статистики свідчать про неухильне зростання захворюваності і смертності від РПЖ, що робить цю проблему клінічно і соціально значимою.
По-друге, обмежені показання та технічні можливості одного з основних методів місцевого лікування - хірургічного - в обсязі радикальної простатектомії, тому що частка виявлення початкових стадій захворювання невелика, а вік і важкі супутні захворювання не дозволяють виробляти важкі хірургічні втручання.
Перший етап наукового пошуку консервативного лікування був обумовлений відкриттям явищ естрогенною залежності клітин РПЖ. Тривалий досвід різноманітної естрогенотерапії свідчив про її певної ефективності в перші 1-2 роки, слідом за якою слід було прогресування захворювання. Крім того, вона сама викликає тяжкі ускладнення з боку серцево-судинної системи та системи згортання крові. Сучасна гормональна терапія з використанням антиандрогенну та аналогів гонадотропін -- рилізинг гормонів, що забезпечує максимальне зниження концентрації ендогенного тестостерону, дозволяє отримати часткову місцеву регресію пухлини і метастазів менш ніж у половини хворих і у 43% хворих викликає лише стабілізацію процесу (Б. В. Бухаркін, 1995). Основними показаннями для гормональної терапії є дисеміновані форми захворювання.
У лікуванні локальних або місцево-розповсюджених стадій РПЖ домінуючу роль грає променева терапія. Основним принципом променевої терапії злоякісних пухлин є підведення дози випромінювання строго на пухлину, в той час як оточуючі нормальні тканини і органи повинні отримати мінімальну або, у всякому разі, таку дозу, величина якої не викликає необхідних змін їх структури і функції. Прагнення знайти умови, найкращим чином відповідають цим принципом, лежать в основі рушійних сил прогресу в променевій терапії. Еволюція джерел випромінювання та способів формування дозових полів закономірно сприяла поліпшенню результатів і популярності променевої терапії. Найбільш важкі для променевої терапії глибокозалягаючі візуально неспостережний, високорадіорезістентние солідні пухлини, до яких, зокрема, відноситься РПЖ. Серйозна заявка про принципову можливість місцевого лікування РПЖ за допомогою променевої терапії була зроблена в 70-х роках. Оснащення радіологічних установ мегавольтной радіотерапевтичних технікою, що дозволяла використовувати рухливі методи опромінення, дозволила отримати досить обнадійливі результати. П'ятирічна тривалість життя коливалася в межах 40 - 70% в залежності від стадії захворювання (С. Е. Carlton і співавт., 1972). Хоча слід зазначити, що цей період характеризувався, в основному, методичним становленням променевої терапії РПЖ і обмеженням підведення сумарної дози випромінювання до пухлини в межах 50 - 65 Гр. Проте, зіставлення першого 10-річних результатів променевої терапії хворих в стадії А і У (56%), і стадії С (30 - 38%) з аналогічними результатами радикальної простатектомії (40 - 75%) було розцінено як великий успіх променевої терапії, що дало поштовх до більш широких досліджень у цій області. Покращення результатів променевої терапії при її поєднанні з естрогенотерапії в більшості випадків не було зазначено, у зв'язку з чим променеву терапію, в основному, стали застосовувати як самостійний метод лікування у хворих, які не мали пухлинної дисемінації.
Неодноразово робляться спроби ревізії ефективності локальних методів лікування - хірургічного і променевого - показали, що, на жаль, і той, і інший не завжди призводять до повної ерадикації пухлини. Незважаючи на відбір хворих, внекапсульний ріст пухлини навіть на клінічно ранніх стадіях виявляється майже у половини хворих і в більшості випадків навіть при великому обсязі операції розріз проходить по краю пухлини. Крім того, з огляду на часті знахідки мікрометастазів в регіонарних лімфатичних вузлах, операції доповнюються ад'ювантна методами променевої терапії - дистанційної, внутрішньотканинний або їх поєднанням (JE Hanks і співавт., 1986). Подібний досвід показав надзвичайно важливий з онкологічних позицій факт, що реальна можливість тривалого виживання можлива тільки за умови стійкого повного місцевого ефекту.
Ретроспективний аналіз динаміки 5-річної виживаності хворих РПЖ з 10% у 30-х роках до 70% у 80-х роках при значному зниженні частоти ускладнень дозволяє зв'язати її з вдосконаленням технічних засобів променевої терапії, заміною рентгенотерапії на мегавольтное випромінювання гамма-терапевтичних апаратів та лінійних прискорювачів, що створило можливість підвищення сумарної дози на пухлину до 65 - 70 Гр. Однак частота місцевих рецидивів зберігається все-таки досить високою: від 10 - 15% у стадії Т1-2 до 30 - 38% в стадії Т3. Наявність лімфогенного метастазування і низького ступеня диференціювання пухлини значно погіршує прогноз. Крім того, незважаючи на зниження в цілому при мегавольтной терапії важких ускладнень, рівень різних побічних явищ у вигляді реакцій з боку сечового міхура, прямої кишки досить високий.
Таким чином, накопичений в кінці 80-х років світовий досвід мегавольтной променевої терапії РПЖ показав, що повнота місцевого ефекту є умовою стійкого лікування і тривалого виживання після опромінення, а частота локальних або регіонарних рецидивів корелює з величиною сумарної дози, а також залежить від обсягу опромінення. У той же час висока частота реакцій та ускладнень з боку нормальних органів і тканин перешкоджає збільшенню лікувальної дози і обсягу променевого впливу. Для підвищення частоти і стійкості місцевого лікування, зниження числа невдач лікування при максимальному збереженні критичних органів і тканин, збільшення виживання хворих потрібно подальше вдосконалення методів променевого лікування. Останнє здійснюється в декількох напрямках паралельно з розвитком технічного прогресу, що лежить в основі забезпечення методу.
Перш за все, вибір адекватного обсягу опромінення. Аналіз невдач дозволяє припустити, що однією з причин є дефекти планування променевої терапії, пов'язані з гіподіагностики і недооцінкою прогностичної ролі лімфогенного метастазування, а у зв'язку з цим і нечітким визначенням обсягу променевого впливу. Про це свідчать дані тазової лімфаденектоміі у хворих РПЖ. Вони дають точну інформацію про присутність і поширеності метастазів у тазових лімфатичних вузлах. При цьому частота метастазування визначається не стільки розміром первинної пухлини, скільки ступенем її диференціювання. При високодиференційованих пухлинах вона мінімальна, при низько-і недиференційованих пухлинах частота лімфогенного метастазування досягає 85% (Б. В. Бухаркін, 1985). Ці дані лежать в основі визначення показань до включення в обсяг опромінення зон регіонарного метастазування. Сучасне технічне забезпечення передпроменеву топометріі з використанням рентгенівських симуляторів, комп'ютерної томографії, інтракорпоральной ультразвукової техніки дозволяє визначити індивідуально адекватні розміри і межі полів опромінення. Математичне забезпечення та комп'ютеризація процесів дозиметричного планування та управління опроміненням створюють можливість прецизійного опромінення адекватно обраної мішені в певних дозах -- порядку 50 Гр на регіонарні зони і 70 - 75 Гр на первинну пухлину. При новоутвореннях, обмежених передміхурової залозою, без ознак ураження лімфатичних вузлів і високого ступеня диференціювання пухлини в зону опромінення звичайно включають простату із капсулою, парапростатіческую клітковину, насінні бульбашки і шийку сечового міхура. При більш поширеному процесі або низького ступеня диференціювання пухлини променевому впливу піддають також регіонарні лімфатичні вузли. З урахуванням скелетотопіі лімфатичних вузлів першого етапу лімфовідтоку зона опромінення простягається від L5 до нижнього краю Куприк, в поперечному напрямку вона обмежена боковими стінками кісток тазу.
При лікуванні хворих найбільш часто використовується багатопільної або ротаційне опромінення. Методики опромінення і структура курсу променевої терапії варіюють у різних авторів. Найбільш часто проводять розщеплений курс променевої терапії, тоді великий обсяг тканин опромінюють на першому етапі з чотирьох вхідних полів (два передніх і два задніх із співвідношенням вхідних доз 2:1, або з двох протилежних (переднього і заднього), або з чотирьох полів (переднього, заднього і двох бічних). Вибір кількості полів і їх орієнтація залежать від джерел і енергії випромінювання. Разову осередкову дозу близько 2 Гр підводять щоденно 5 разів на тиждень до сумарної вогнищевою дози 46 - 50 Гр. Потім, після стихання променевих реакцій, проводять опромінення тільки передміхурової залози і зазначених вище прилеглих нормальних тканин. На другому етапі проводять ротаційне або багатопільної опромінення з комп'ютеризацією програми класичним фракціонування або разової дозою 3 Гр 3 рази на тиждень і сумарною дозою за два етапи 65 - 75 Гр. Більшість авторів вважає, що раціональна доза в центрі передміхурової залози визначається залежно від розмірів пухлини: при Т2 - 65 Гр, при Т3 - 70 Гр і при Т4 - більше 70 Гр.
Привабливою видається схема безперервного опромінення первинної пухлини з переривчастим променевим впливом на зони регіонарного відтоку за рахунок чергування обсягів опромінення. Спочатку в об'єм опромінення включається первинна пухлина разом із зонами регіонарного метастазування, як і на першому етапі розщепленого курсу, і підводиться сумарна доза 24 - 30 Гр у режимі стандартного фракціонування. З появою ознак променевих реакцій з боку критичних органів зменшується обсяг і триває опромінення локально тільки первинної пухлини в режимі середнього фракціонування (3 Гр), у сумарній дозі 21 - 27 Гр. Найбільш доцільна програма опромінення для щадіння навколишніх нормальних тканин - це оптимізація, заснована на прецизійної індивідуальної топометріі з точним встановленням сінтопіі органів, чому сприяє широке використання рентгенівських симуляторів і ряду спеціальних пристосувань для точної візуалізації сечового міхура і прямої кишки, а також комп'ютерної рентгенівської та ультразвукової томографії. Закінчується опромінення знову ж таки з включенням зон регіонарного метастазування в режимі стандартного фракціонування дози, що важливо для переносимості з урахуванням великого обсягу опромінення, а також з метою щадіння нормальних органів, строми і ложа пухлини, які дуже важливі для її розробці. Сумарна доза на завершальному етапі становить 20 - 24 Гр. Таким чином, за весь курс підводиться сумарна доза 50 Гр на зони регіонального метастазування і не менше 70-75 Гр на первинну пухлину. Оптимізоване опромінення дозволяє істотно знизити неминучі променеві навантаження на пряму кишку і сечовий міхур. При цьому повна регресія пухлини досягається у 80% хворих, а 5-річний термін спостереження переживає 70% пацієнтів.
Протягом всього курсу променевої терапії проводиться інтенсивна профілактика і лікування променевих реакцій, на що більш докладно зупинимося пізніше.
З радіобіологічний точки зору передміхурова заліза є прикладом цітокінетіческі стабільного органу з низьким рівнем фізіологічної регенерації. Пухлини, що походять з таких тканин, як правило, характеризуються стійкістю до дії іонізуючого випромінювання. За гістологічною структурою пухлини передміхурової залози у переважній більшості випадків є аденокарцинома. Аденогенние пухлини відрізняються безсудинного солідно-інфільтративним зростанням з характерною кам'янистій щільністю вузлів і множинними вогнищами некрозу. Така характеристика свідчить про високий вміст гіпо-та аноксічних клітин, для загибелі яких потрібна доза в 2 - 3 рази вище, ніж для нормально оксигенований. Такі клітини здатні пережити загальноприйняті дози випромінювання, обумовлюючи в подальшому рецидиви пухлини.
З точки зору сучасних радіобіологічних даних, поліпшення результатів променевої терапії безсумнівно пов'язано з істотним підвищенням величини дози випромінювання на пухлину. Зрозуміло, що підведення високих доз, які в поширених стадіях повинні поєднуватися з великим обсягом променевого впливу ускладнено через неминучих променевих реакцій з боку критичних органів тазу і черевної порожнини.
Одним зі способів посилення радіопоражаемості пухлини без істотного підвищення дози є застосування терморадіотерапіі, тобто використання локальної електромагнітної гіпертермії на додаток до іонізуючого випромінювання. На підставі експериментальних даних, а також накопиченого колективного клінічного досвіду терморадіотерапіі різних злоякісних пухлин встановлено, що при нагріванні пухлина пошкоджується в більшою мірою, ніж навколишні нормальні тканини. Особливо виражене посилення радіопоражаемості погано оксигенований пухлинних клітин і клітин, перебувають у стадії синтезу ДНК. Обидві ці клітинні популяції найбільш радіорезистентність, у зв'язку з чим гіпертермія є гарним ад'ювантом променевої терапії, сприяючи підвищенню вибірковості протипухлинної дії іонізуючого випромінювання, збільшення частоти регресії радіорезистентність пухлин.
Променеве лікування РПЖ з локальною гіпертермією зазвичай проводять у другому етапі розщепленого курсу, коли в об'єм опромінення включається тільки первинна пухлина. Перегрівання пухлини здійснюється через пряму кишку спеціальними внутрішньопорожнинних антенами - випромінювачами мікрохвильовим діапазону (460 МГц). Опромінення проводиться найбільш часто разової дозою 3 Гр 3 рази на тиждень. Вивчаються, природно, і інші режими опромінення, зокрема мультіфракціонірованіе дози. Вивчення різній послідовності поєднання тепла з перегріванням пухлини до 42 - 45ЎС і іонізуючого випромінювання (перегрівання перед сеансом опромінення, через 3 - 4 години після опромінення або перед другим фракцією при подвійному дробленні денної дози) показало перевагу перегріву через 3 - 4 години після опромінення. При цьому не було відзначено зусилля?? ия променевих реакцій, але зберігався коефіцієнт терапевтичного посилення дії випромінювання на пухлину, іншими словами, цей режим найбільшою мірою сприяє розширенню радіотерапевтичного інтервалу. Клінічний досвід підтверджує радіомодіфіцірующій ефект гіпертермії - повна регресія пухлини спостерігалася у 92% хворих при терморадіотерапіі і лише у 69% при звичайної променевої терапії (С. І. Ткачов, 1994). Пережили 5-річний термін при цьому 68% хворих з місцево-поширеним раком після терморадіотерапіі і 53% - після конвенціональної променевої терапії.
Що стосується швидкості регресії пухлини передміхурової залози, то як зараз відомо, вона характеризується виключно повільним темпом, що відрізняє його від усіх інших солідних пухлин. Ця нерозпізнані особливість тривалий час формувала помилкове уявлення про нечутливості цієї форми раку до опромінення. Яка б не була природа даного феномена, питання про терміни регресії є безпосередньою складовою частиною проблеми тактики ведення хворих РПЖ після променевої терапії, тому він активно обговорюється як радіології, так і урологами. Більш швидка регресія пухлини настає після терморадіотерапіі. Після закінчення термолучевого лікування повна регресія пухлини настала у 31,9% хворих, через 6 міс - у 78,2%, до 12 міс - у 92,7%; після звичайної променевої терапії без гіпертермії при місцево-поширеному раку в ті ж терміни спостереження повна регресія відмічена відповідно у 19, 33,3 та 65% (Б. В. Бухаркін, 1995). Отже, гіпертермія дозволяє не тільки збільшити кількість повних регресій пухлини, але і прискорити її темпи.
Іншим способом підвищення ефективності променевої терапії за рахунок місцевого лікування пухлини є застосування ядерних частинок, зокрема протонів. Фізичні властивості протонів високих енергій, такі як слабке розсіювання на кордонах пучка, визначений пробіг, а також дозного максимум (пік Брегга), що виникає в зоні зупинки частинок, представляються надзвичайно вигідними для променевої терапії, так як дозволяють формувати чітко окреслені дозного поля з різким градієнтом дози на краях мішені. Використовують протони як "буст", тобто додатковий локальний компонент променевого впливу, який вносить істотний внесок у лікувальну дозу в поєднанні з фотонами опроміненням. Досвід додаткового протонного опромінення в променевому лікуванні РПЖ поки що невеликий (Г. В. Макарова, 1992; LT Jonemoto і співавт., 1997). При цьому на першому етапі проводиться опромінення таза (первинної пухлини разом з регіонарними зонами) фотонами в дозі 45 - 50 Гр, а потім опромінення тільки передміхурової залози, включаючи насінні бульбашки з промежинна поля, або з двох бічних полів протонами у сумарній дозі 25 - 30 Гр. При цьому значно зменшується доза на пряму кишку і сечовий міхур, що позитивно позначається на зниження частоти і тяжкості променевих реакцій і пізніх ускладнень з боку цих органів. Що стосується досягнення повних регресій пухлини, то вона, як і при використанні гіпертермії, склала близько 70%, навіть при стадії Т3. Крім того, практично у всіх хворих реалізація повного ефекту настала до 6 міс спостереження, в той час як при опроміненні конвенціональному до цього терміну повна регресія відзначена лише у однієї третини хворих, і при фотонно-протонної опроміненні 70% хворих пережили 5-річний термін спостереження.
Таким чином, нові методи лікування здатні робити істотний позитивний вплив на строки настання повного місцевого ефекту, причому природа цього впливу носить дозовозавісімий характер. З онкологічних позицій не викликає сумнівів, що лікування первинного вогнища є одним з абсолютно необхідних, але не завжди достатніх умов, що впливають на виживаність хворих.
Існує ще одна можливість прецизійного опромінення передміхурової залози з використанням сучасних методів контактної променевої терапії (брахітерапія). Виконується контактна опромінення або введенням радіоактивного йоду-125 або внутрішньотканинний методом за принципом автоматизованого введення джерел випромінювання цезію-137 з низькою потужністю дози, або іридію-192 з високою потужністю дози. Проводиться цей вид суто локального променевого впливу при відсутності метастатичного ураження лімфатичних вузлів після діагностичної тазової лімфаденектоміі або в додаток до фотонного опромінення таза, що в результаті, також як і протони, дозволяє підвищити дозу в пухлині при зниженні променевого навантаження на навколишні нормальні тканини. Російські онкологічні установи поки не мають у своєму розпорядженні досвідом контактного опромінення передміхурової залози, хоча світовий досвід вже досить великий і цього питання був присвячений спеціальний всеукраїнської кампанії ", що проходив у Німеччині в 1990 р.
Променева терапія знаходить також досить широке застосування для паліативного лікування метастазів РПЖ, переважно в кості, на тлі гормонотерапії.
Променева терапія РПЖ, як правило, супроводжується розвитком променевих реакцій з боку критичних тазових органів - сечового міхура, прямої кишки. Частота і вираженість реакцій залежать як від вихідного стану цих органів, супутньої патології, так і від величини сумарної дози, а також методу променевого лікування. В окремих випадках мають місце і пізні променеві пошкодження цих органів. Серед причин, що значно підвищують ризик розвитку променевих реакцій та ускладнень з боку сечових шляхів є: попередні операції в обсязі аденомектоміі, або турпеї, короткий інтервал менше 6 тижнів між операцією та опроміненням, супутні захворювання, такі як цукровий діабет, ожиріння, стриктури задньої уретри, камені сечового міхура, хронічні інфекції нижніх сечових шляхів.
До причин, що обумовлює підвищену імовірність проктологічних ускладнень, слід віднести: хронічний геморой, ректит, сфінктера, дисбактеріальні ентеропатія, пострезекціонние синдроми. Цілком зрозуміло, що для зниження ризику постлучевих змін потрібна ретельна симптоматична терапія супутньої патології.
Профілактичні заходи щодо попередження променевих реакцій проводяться комплексно:
1) рясне питво відварами сечогінних трав, морсів, рослинних ентеросептіков;
2) раціональна дієта з виключенням гострих, солоних продуктів і спиртних напоїв;
3) гігієнічне утримання зовнішніх статевих органів, промежини і природних складок шкіри в зоні опромінення;
4) симптоматичне лікування хронічних запальних захворювань з боку травних і сечовивідних шляхів.
В якості лікувальних заходів з ліквідації променевих реакцій з боку кишечника використовуються ензимних препарати, десенсибилизирующие кошти, солкосерил або актовегін парентерально. При явищах променевого ректіта застосовують свічки зі спазмолітиками, аналгетиками, десенсибілізуючу засобами в денний час і високі теплі мікроклізми з рослинними ентеросептікамі та маслами на ніч. Не рекомендується проводити маніпуляції на уретрі (катетеризація, цистоскопія) перед початком і в процесі опромінення. Для профілактики та лікування променевих реакцій сечових шляхів проводиться протизапальна терапія з включенням антибіотиків під контролем чутливості флори. Ефективна обробка лазером неповреждающего дії, а також введення препаратів типу гордокс, трасілол, які значною мірою сприяють попередженню променевих ускладнень. Курси симптоматичної терапії рекомендується проводити не тільки в процесі опромінення, а й повторювати 3-4 рази протягом перших двох років після лікування.
З огляду на похилий вік хворих РПЖ, необхідно також мати постійну настороженість щодо супутніх захворювань і залучати фахівців неонкологічної профілю - кардіологів, окулістів, невропатологів та ін
Коротко резюмуючи основні положення роботи, варто сказати, що променева терапія показана в якості самостійного методу радикальної консервативної органо-і функціонально зберігає терапії хворим у всіх стадіях РПЖ, про що свідчить висока частота стійких місцевих лікування, а також результати віддаленої виживаності. Вона має також такі важливі для хворого додаткові переваги, як відсутність ризику операційної летальності, задовільна переносимість, однократність курсу лікування, високий шанс збереження статевої потенції у хворих, у яких вона не була втрачена раніше.
Протипоказаннями до радикальної променевої терапії є: наявність інкурабельних пухлини або метастазів, з компресією лімфатичних і кровоносних судин, цисто-або нефростоміческого дренажу, ознак обструкції сечовивідних шляхів з вираженою затримкою сечі і хронічною нирковою недостатністю.

Література:

1. Бухаркін Б.В. Сучасні методи лікування місцево-поширеного і дисемінованого раку передміхурової залози -- Автореф. діс.докт. мед. наук. - М, 1995.
2. Голдобенко Г.В., Ткачов С.І. Злоякісні пухлини чоловічих статевих органів. Променева терапія злоякісних пухлин. - М., Медицина, 1996; 319.
3. Макарова Г.В. Променева терапія раку передміхурової залози - Дисс. докт. мед. наук. - М, 1992.
4. Ткачов С.І. Одночасне застосування променевої терапії та локальної гіпертермії в лікуванні місцевопоширений новоутворень: Автореф. дисс. докт. мед. наук. - М, 1994.
5. Carlton CE, Dawond F, Hudgkins P. Irradiation treatment of carcinoma of the prostate: a preliminary report based on 8 Jears of experience. J. Urol., 1972; 108:924.
6. Hanks GE, Dawson AK. Ihe role of external beam radiation therapy after prostatectomy for prostate cancer. 7. Jonemoto LT, Slater JD. та ін Combined proton and photon conformal radiation therapy for locally advanced carcinoma of the prostate. Int. J. Radiation Oncology, Biol., Phys. 1997; 37 (1): 21.