Структурно-функціональні зміни ендометрія під впливом стероїдних гормонів

Докладно описані морфологічні і функціональні зміни слизової оболонки тіла матки, що відбуваються протягом менструального циклу і на тлі прийому препаратів з естрогенною і прогестагенной активністю. Розглянуто особливості стану ендометрію при його гіперплазії.

Слизова оболонка тіла матки (СОТМ) являє собою складну, багатокомпонентну систему, що складається з покривного і залозистого епітелію, строми, основної речовини, кровоносних судин. Епітеліальний компонент ендометрію утворюють секреторні і миготлива клітини (максимальне число останніх спостерігається в період овуляції) і нечисленні аргірофільних клітини, строму - фібробластоподібних клітини (протягом менструального циклу вони перетворюються з малодиференційовані, юних у зрілі клітини, що активно синтезують колаген і глікозаміноглікани, в фібробласти і фіброціти), гістіоцити (макрофаги), Т-і поодинокі В-лімфоцити, і лаброцитів, притому в пізню лютєїновую фазу в стромі СОТМ формуються предецідуальние клітини, присутні численні ендометріальних гранулоцити, поліморфноядерні лейкоцити. У жінок дітородного віку зміни в структурних компонентах ендометрія протягом менструального циклу спрямовані на створення умов, сприятливих для імплантації заплідненої яйцеклітини, яка відбувається в середині лютеїнової фази.
На відміну від базального шару ендометрію, який мало змінюється протягом менструального циклу, функціональний шар собою діміческую структуру і під впливом стероїдних гормонів, насамперед 17b-естрадіолу (Е2) та прогестерону (ПГ), щодня піддається структурно-функціональних змін. Не дивлячись на ідентичну структуру клітин, циклічні зміни до покривного епітелію ендометрію менш виражені, ніж у епітелії маткових залоз.
морфофункціональні зміни ендометрію найбільш виражені в ділянці дна і тіла матки. Слизова істміческого відділу матки слабо реагує на вплив гормонів, що пов'язують з особливостями васклярізаціі СОТМ, а також з особливостями розвитку матки в онтогенезі.
Відомо, що тривалість більшості менструальних циклів складає 25-30 днів, при тому тривалість фолікулярної фази більш варіабельна в порівнянні з лютеїнової фазою, тривалість якої є стабільною і становить 14 ± 2 дні. З огляду на різну тривалість першої половини циклу і виражену індивідуальну варіабельність показників базальної та циклічної секреції естрогену в цей період менструального циклу, можна припустити, що для повноцінного росту ендометрію під впливом Е2 в фолікулярну фазу (що має важливе значення для подальшої секреторної трансформації СОТМ в результаті дії ПГ) потрібен різний період часу. Тривалість цього періоду визначається часом, необхідним для зростання домінантного фолікула в яєчнику.
Слід відзначити, що функціональний стан епітеліальних клітин маткових залоз і клітинних елементів строми ендометрія протягом менструального циклу характеризується гетерогенність.
Про це свідчать дані електронної мікроскопії (різна електронна щільність клітин, інтенсивність розвитку цитоплазматичних органел), результати імуноморфологічні досліджень та інші показники стану клітинних елементів. Біологічний сенс гено-і фенотипова гетерогенності однорідної популяції клітин у складових компонентах ендометрію полягає в забезпеченні гомеостазу тканини, оскільки гетерогенність на всіх рівнях організації, починаючи з молекулярного, сприяє адаптації клітин і тканини до мінливих умов середовища за рахунок залучення в дію резервних структур.
Морфологічні зміни у складових компонентах ендометрію протягом менструального циклу, що відбуваються під впливом Е2 і ПГ, дозволяють розрізняти ранню, середню та пізню стадії проліферації (відповідно з 4-5-го по 7-й день циклу, 8-10-й і 11-14-й дні) і ранню, середню та пізню стадії секреції (відповідно 16-18-й, 19-23-й і 24-28-й дні). Згідно з даними літератури, регенерація ендометрію починається через 36 год і після початку менструації на тлі низького (базального) рівня стероїдних гормонів. Не виключається, що в регенерації ендометрію важливе значення мають фактори росту, що представляють собою пептиди або поліпептиди, які взаємодіють зі специфічними рецепторами мембрани клітин, ініціюючи експресію генів, метаболізм і розподіл клітинних елементів. Експресія багатьох факторів росту, включаючи епідермальний, a-і §-трансформуючий, інсуліноподібний та інші, виявлена як в епітеліальних, так і в стромальних клітинах ендометрію.
З початком підвищення секреції Е2 в крові у залозистому епітелії відзначаються мітози, що дозволяє відрізнити ендометрій ранньої стадії проліферації від регенеруючої СОТМ. У міру подальшого підвищення рівня Е2 поряд з посиленням мітотичної активності в складових компонентах ендометрію в стромі останнього розвивається набряк, який характерний для СОТМ середній стадії проліферації. Згідно з нашими спостереженнями, мітотичний індекс у стромі ендометрію в 3 рази нижча, ніж у залозистому епітелії. Переважання мітотичної активності в залозистому компоненті ендометрію по порівняно з стромальних сприяє появі звитості маткових залоз, яка особливо посилюється під час пізній стадії проліферації.
Зіставлення функціональної морфології різних клітинних елементів складових компонентів ендометрію свідчить про те, що зростання і диференціювання фібробластоподібних клітин строми ендометрію відбуваються раніше, ніж епітеліальних клітин маткових залоз. На початку стадії проліферації залізистий епітелій представлений малодиференційовані клітинами, тоді як частина стромальних клітин вже приступає до синтетичної діяльності. Як відомо, роль фібробластів у взаєминах з епітеліальними клітинами реалізується через продукти їхньої специфічної секреції, а саме колаген, еластін, протеоглікани і глікопротеїни. Колаген не тільки є опорним каркасом для епітелію, а й відіграє важливу інформаційну роль в індукції мофогенеза, а протеоглікани і глікопротеїни здійснюють трофічну функцію і впливають на розмноження клітин, в тому числі і епітеліальних.
Тому фібробластоподібних клітини строми слід розглядати в якості однієї з найважливіших клітинних популяцій у складній системі підтримки гомеостазу в ендометрії. Через продукти специфічної секреції вони беруть участь у регуляції росту, розмноження і специфічного функціонування залозистого епітелію.
Активну участь в епітеліальних-мезенхімальних взаєминах беруть лімфоцити, які проникають у строму ендометрію з судин і визначають міжтканинна регуляцію проліферації різних типів клітин. Лімфоцити виявлені нами і в міжклітинних просторах залозистого епітелію, в окремих спостереженнях відзначено наявність контактів між лімфоцитами і сусідніми епітеліальними клітинами. Мабуть, лімфоцити можуть безпосередньо брати участь у регуляції мітотичної активності та диференціювання залозистого епітелію.
залозистого епітелію ендометрію властива спряженість структури і функції в різні фази циклу: в фолікулярну фазу структурно-функціональні особливості епітеліальних клітин маткових залоз характерні для зростаючих і розмножуються клітинних елементів, у лютєїновую фазу - Для клітин, що виконують функцію вироблення секрету.
При морфологічному дослідженні ендометрію перші ознаки секреторної трансформації у вигляді появи базальних вакуоль (скупчення глікогену) в клітинах залозистого епітелію спостерігаються через 36-48 годин після овуляції. Таким чином, різниця між функціональним станом жовтого тіла (секреція ПГ) і спостерігаються змінами в складових компонентах ендометрію під впливом ПГ складає 1,5-2 дні. Слід також відзначити, що цитоплазматичні органели, які беруть участь у виробленні секрету, з'являються в окремих клітинах залозистого епітелію в кінці стадії проліферації (ще до овуляції). У цьому зв'язку визначення часу овуляції на підставі ульраструктури епітеліальних клітин маткових залоз представляє значні труднощі. Більш інформативними в цьому відношенні є дані морфологічного дослідження СОТМ. Оскільки поява гранул глікогену і гігантських мітохондрій в цитоплазмі залозистого епітелію відбувається вже в кінці стадії проліферації, судження про що сталася овуляції на субмікроскопіческом рівні можна висловити лише на підставі наявності системи канальців в ядрах клітин залозистого епітелію. Згідно з даними, отриманими спільно з Л.А. Бєляєво, ультраструктурні і ультрацітохіміческіе особливості даної системи канальців (рібонуклеопротеідная природа шорсткого матриксу, що оточує систему, і гранул і фібрил в просвіті канальців) дозволяють вважати її похідної внутрішньої ядерної мембрани.
Мабуть, через систему канальців в ядрах клітин здійснюється транспорт в цитоплазму генетичної інформації (ПГ-індукованих рібонуклеопротеідов), необхідної для сінетза специфічних білків. Наявність системи канальців в ядрах клітин залозистого епітелію свідчить про повноцінної секреторної трансформації ендометрію. Попередні дослідження показали, що у жінок, які страждають на безпліддя при регулярному ритмі менструацій, незважаючи на морфологічні ознаки секреторної трансформації ендометрію система канальців визначається лише в невеликому числі ядер клітин залозистого епітелію.
Під час ранньої стадії секреції глікоген з базального відділу залозистого епітелію ендометрію переміщається в апікальний відділ клітин. Строма ендометрію в ранню стадію секреції у структурно-фунціональном відношенні залишається ідентичною такий пізній стадії проліферації.
На відміну від ендометрію стадії проліферації, в якому переважно спостерігається гліколіз, в СОТМ стадії секреції переважають процеси аеробного гліколізу. Синтез вуглеводів досягає максимальної інтенсивності в кінці ранній стадії, білків - незабаром після початку середньої стадії секреції.
Як відомо, рідке вміст в порожнині матки є протягом усього менструального циклу і утворюється в результаті транссудації різних компонентів сироватки крові з судин, а також секреції протеїнів, вуглеводів та інших продуктів обміну, синтез яких здійснюється в залозистому епітелії ендометрію.
Активність виділення секрету епітеліальними клітинами маткових залоз найбільш виражена під час середній стадії секреції, притому кінетика освіти секрету пов'язана з системою ергастоплазма - глікоген - мітохондрії - пластинчастий комплекс. Виділення секрету (секреторні гранули, везикули, глікоген) з сусідніх епітеліальних клітин відбувається по апокріновому типу, асинхронно і в зв'язку з цим триває кілька днів.
У середню стадію секреції (період максимальної секреції ПГ жовтим тілом) в ендометрії поряд з епітеліальний змінюється і стромальних компонент. Значно посилюється звивистість спіральних артерій і збільшується їх довжина, максимальної інтенсісності досягає мікроциркуляція, розвивається набряк, який пов'язують з підвищенням рівня Е2 у крові в цей період лютеїнової фази.
Морфологічна картина набряку обумовлена не тільки посиленням судинної проникності, але і зміною макромолекулярної структури основного речовини, її трансформацією з золю в гель.
Ми спостерігали розташування судин не лише поблизу маткових залоз, а й безпосередньо під їх базальної мембраною. У зв'язку з цим можна припустити два шляхи регуляції стану залозистого епітелію: прямий вплив на епітеліальні клітини речовин, що надходять з крові (гормони) через стінку судини, і опосередкований вплив через продукти синтетичної діяльності фібробластоподібних клітин строми СОТМ.
Підвищення рівня Е2 в крові на 5-8-й день після преовуляторного піка секреції ЛГ супроводжується появою мітотичної активності в ендотелії кровоносних судин і навколишнього їх стромі, що пов'язують з підвищенням рівня простагландинів у ендометрії.
Зміст Е2 і ПГ в крові в середині другого половини менструального циклу є важливим показником лютеїнової фази. Низький рівень ПГ і Е2 в крові, зменшення тривалості другу половини менструального циклу і неадекватна секреторна трансформація ендометрію характерні для неповноцінною лютеїнової фази. Остання спорадично спостерігається у молодих жінок, її частота з віком збільшується.
Неповноцінна секреторна трансформація ендометрію може бути обумовлена недостатнім розвитком СОТМ у зв'язку з низькою секрецією Е2 в фолікулярну фазу, низькою секрецією ПГ в лютєїновую фазу і підвищеної секрецією Е2 при нормальному рівні ПГ в крові у другу половину менструального циклу. Про неповноцінної секреторної трансформації свідчить невідповідність (оставаніе) циклічних перетворень складових компонентів СОТМ дня менструального циклу або відсутність синхронності у розвитку змін в епітеліальних і стромально компонентах ендометрію під час середньої і пізньої стадії секреції.
Неадекватна реакція залоз і строми ендометрія, ймовірно, обумовлена порушенням співвідношення Е2 і ПГ в крові. Таке припущення засноване на опублікованих результатах дослідження ендометрію при проведенні циклічної гормональної терапії у жінок, які перенесли оваріектомію.
З початком пізній стадії секреції навколо спіральних артеріол і капілярів функціонального шару ендометрію починають утворюватися предецідуальние клітини (або децидуальної тканина, якщо під час середній стадії секреції відбулася імплантація заплідненої яйцеклітини). Збільшення числа предецідуальних клітин навколо судин супроводжується формуванням у функціональному шарі ендометрію компактного і спонгіозним шарів. Під час пізній стадії секреції на тлі зниження рівня Е2 і ПГ в крові ендометрій регресивним піддається змінам. У компактному шарі спостерігається пікноз ядер клітин залозистого епітелію, в прилеглій стромі відзначаються стаз в спіральних артеріолах і гіпоксія, наявність численних лімфоцитів, поліморфно-ядерних лейкоцитів і ендометріальних стромальних гранулоцитів, в імунохімічної відношенні представляють собою великі гранулярні лімфоцити або природні клітини-кілери.
Виділення релаксину, синтезувати який можуть як залізисті, так і стромальні (предецідуальние) клітини ендометрію, сприяє розплавлюванню аргірофільних волокон строми СОТМ.
У передменструальний період в клітинах епітелію і строми ендометрія відзначається деструкція мембрани лізосом з наступним аутофагоцітозом частини клітинних органел і виходом гідролітичних ферментів у строму, що викликає деполімерізацию кислих глікозаміноглюкуронгліканов і дезінтеграцію тканини ендометрію. На тлі значного зниження рівня ПГ в ендометрії різко посилюється і синтез інтерстиціальної колагенази (матриксних металлопротеиназы-1), що також викликає порушення цілісності позаклітинної матриксу і є одним з факторів, що призводять до менструації.
Слід зазначити, що наявні в літературі дані ставлять під сумнів або спростовують загальноприйняту думку про повне відторгнення функціонального шару ендометрію під час менструації. Згідно з цими даними, під час менструації відторгнення піддаються компактний і невелика частина Прилегла спонгіозним шару, лише місцями можливе відторгнення всього функціонального шару. Більша частина спонгіозним шару ендометрію зберігається під час менструації і бере участь у перетвореннях ендометрія протягом следующіго менструального циклу. Слід зазначити, що в передменструальному періоді клітинах залозистого епітелію, міжклітинних просторах останнього і в макрофагах з'являються базофільні гранули (апоптотіческіе бичка), що представляють собою фрагменти ядер і клітинних органел, що утворилися в результаті природної генетично детермінованою загибелі клітин (апоптозу).
Їх локалізація в базальної відділі епітелію і прилеглій стромі та наявність отворів у базальної мембрани епітелію послужили основою для припущення, чтпро видалення апоптотіческіх тілець відбувається не в напрямі просвіту маткових залоз, оскільки цьому перешкоджають десмосоми і щілинні контакти між епітеліальними клітинами, а в напрямку строми з подальшим їх фагоцитозу. Не виключається, що завдяки апоптозу в поєднанні з дегідратацією строми ендометрію відбувається трансформація СОТМ, що зберігається під час менструації, в ендометрій стадії поліфераціі.
Проведене нами вивчення функціональної морфології СОТМ під час менструального циклу показало, що маткову залозу, що оточує її строму і прилеглі кровоносні судини слід розглядати як структурної одиниці ендометрію, що представляє собою багатоклітинних систему, життєдіяльність якої забезпечується міжклітинним взаємодією в умовах впливу стероїдних гормонів і паракрінних факторів. Функціональна гетерогенність численних клітинних елементів, що складають цю одиницю, є основою для підтримки гомеостазу і гомеокінеза протягом менструального циклу.
В умовах ановуляції при порушення в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники в результаті триваючого впливу Е2 на складові компоненти ендометрію в останньому розвиваються гіперпластичні зміни вогнищевого або дифузного типу. Згідно з нашими даними, вогнищева гіперплазія функціонального шару в незміненій СОТМ спостерігається рідко, вогнищева аденоматозний гіперплазія - ще рідше. Найчастіше розвиток вогнищевого аденоматозу відзначається на тлі залізистої і залізисто-кістозної гіперплазії. Виникнення гіперпластичних уражень ендометрію обумовлено змінами епітеліальної-мезенхімальних взаємин, втратою координації між епітеліальний і стромальних компонентами у зв'язку з порушенням дії стероїдів на субклітинному рівні. У розвитку аденоматозної гіперплазії важливе значення має і неадекватна реакція епітеліального компоненту на медіатори в умовах гормонального дисбалансу.
Для залізистої (залізисто-кістозної) гіперплазії характерні наявність залоз різної форми і величини, включаючи кістозно-розширені, залозистого епітелію з ознаками проліферації, цітогенной строми (багатою клітинними елементами) з інфільтрацією лімфоцитами і поліморфно-ядерними лейкоцитами, порушення місцевого кровообігу з появою в судинах тромбів, що викликає некротичні зміни ендометрію і його відторгнення. Залозиста (залізисто-кістозна) гіперплазія ендометрія характеризується порушенням органотіпіческой диференціювання. У порівнянні з нормальною СОТМ в стадії проліферації в гіперпластичних зміненому ендометрії збільшений залізистий компонент.
вогнищевий аденоматоз і аденоматозний гіперплазія ендометрію відрізняються структурною перебудовою залоз і прліфераціей залозистого епітелію. Дрібні і великі залози, розділені відносно вузькими прошарками строми, стають неправильно звитими, з виростамі в напрямку просвіту залози. У залозистому епітелії цитоплазматичні органели більш численні і розвинені, ніж при залізистої гіперплазії, збільшується і зміст мікрофіламентів. Невелика кількість глікогену в гіперплазованих ендометрії може бути обумовлено місцевими порушеннями вуглеводного обміну; можливо, цей глікоген необхідний як джерело енергії для проліферації клітин.
У структурно-функціональному відношенні епітелій маткових залоз при нерізко аденоматозної гіперплазії мало відрізняється від такого при залізистої гіперплазії ендометрію; це ж стосується ризику виникнення високодиференційований аденокарциноми. Виражена аденоматозний гіперплазія характеризується посиленою проліферацією залозистого епітелію, дезорганізацією останнього, зміною тинкторіальних властивостей цитоплазми клітин. Епітеліальні клітини при вираженій аденоматозної гіперплазії характеризуються тенденцією до порушення цітотіпіческой диференціювання. Згідно з даними літератури, майже у половини жінок з вираженою аденоматозної гіперплазією спостерігається розвиток аденокарциноми.
Механізмом виникнення кровотечі при гіперпластичних зміненому ендометрії є відторгнення некротизованого ділянки у зв'язку з тромбоз судин, який, можливо, обумовлений місцевим дисемінованого внутрішньосудинного згортанням, хоча не виключено, що кровотеча може бути зумовлено різкою зміною (зниженням) вмісту Е2 в крові.
Слід зазначити, що пряма залежність між абсолютними показниками запасів Е2 в крові та морфологічної картиною гіперплазованого ендометрію відсутній. Структурно-функціональні особливості гіперплазованого ендометрію переважно пов'язані з тривалістю впливу Е2 на складові компоненти СОТМ і місцевими особливостями реакції останніх на гормональний вплив і вплив паракрінних факторів.
Незважаючи на те що канцерогенез ендометрію є мультифакторна, не викликає сумніву, що Е2 може діяти як коканцероген, що сприяє зменшенню тривалості клітинного циклу і підсилює проліферацію епітеліальних клітин.
Як відомо, Е2 і естрон роблять більш виражене проліферативне вплив на ендометрій, ніж естріол. Естрогенні вплив на складові компоненти СОТМ може бути блоковано ПГ. Введення ПГ при гіперплазованих ендометрії викликає неповноцінну секреторну трансформацію СОТМ, при цьому при тривалому застосуванні ПГ ендометрій стає тонким і його залозистий компонент не виявляє ознак функціональної активності. Слід зазначити, що підбір дозування препаратів з естрогенною і прогестагенной активністю при лікуванні порушень менструального циклу і діагностуванні патологічних змін менструального циклу і діагностуванні патологічних змін в ендометрії після дослідження тотального зіскрібка СОТМ доцільно проводити під контролем гістологічним (взяття цуга ендометрію).
В даний час використовується великий арсенал гормональних препаратів як з лікувальною метою, так і для запобігання вагітності. Для контрацепції найбільш часто призначаються пероральні комбіновані препарати, в яких як естрогенів використовуються етинілестрадіол і местранола. Застосовувані в цих препаратах гестагени відносяться до похідних 17a-ацетоксіпрогестерона і 19-нортестостерону. Гормональні препарати розрізняються вираженістю гестагенного ефекту і додатковим наявністю естрогенного, антиестрогенну, андрогенного і антиандрогенної дії . Морфологічні особливості ендометрію при використанні пероральних контрацептивів пов'язані з режимом їх призначення, дозуванням і тривалістю прийому препарату, вихідним станом СОТМ, а також з тимчасовим параметром у циклі взяття біопсії ендометрію.
В основному, особливо в початковий період застосування пероральних контрацептивів, в ендометрії спостерігається мозаїчна картина: ділянки з різною функціональною активністю (типу стадії проліферації і неповноцінною секреції), переважанням строми над залозистим компонентом, вогнищева децідуаподобная трансформація строми, пригнічення розвитку спіральних артерій і проліферація капілярів в поверхневих відділах ендометрію, набряк. З Згодом, через 1-1,5 року і пізніше, специфічність реакції ендометрію на гормональний препарат втрачається, СОТМ стає тонкою, набуваючи деяку схожість із атрофічним ендометрієм.
При внутрішньом'язовому застосуванні прогестино, а саме депо-провера по 150 мг через кожні 90 днів, згідно з дослідженнями, проведеними спільно з В.Н. Прилепський і Т.Т. Тагієва, незалежно від вихідного стану СОТМ (незмінна або гіперплазована) у жінок старше 35 років вже через 3 міс товщина ендометрію стає незначною, зазначається вогнищева децідуаподобная трансформація і набряк строми з наявністю в останній лімфоцитів, щодо численних капілярів за ознаками порушення судинної проникності. Залози нечисленні, вузькі, залозистого епітелію без ознак функціональної активності. У подальшому ендометрій ставав тонким, з одиничними залозами, які іноді важко відрізнити від капілярів, та вогнищевою децідуаподобной реакцією. Подібні зміни ендометрію відзначаються при застосуванні внутрішньоматкового контрацептиву з прогестероном або левоноргестрелу.
У літературі є повідомлення про зміни ендометрію при застосуванні кломіфену, діназола, RU 486, Норплант та інших стероїдних препаратів. Однак для оцінки їх впливу на стан ендометрію необхідно подальше накопичення фактичного матеріалу Стаття Проф. д.м.н. заслужений діяч науки Н.І. Кондрікова Керівник відділення патоморфології Науковий центр акушерства гінекології та перинатології РАМН " Структурно-функціональні зміни ендометрія під впливом стероїдних гормонів "