гранулематоз (синдром) Вегенера

гранулематоз (синдром) Вегенера.

(гранульома злоякісна, гранулематоз неінфекційний некротичний)

гігантоклітинним гранульоматозне-некротичний системний васкуліт з виборчим на початку хвороби ураженням верхніх і нижніх дихальних шляхів і легенів, а в наступним і нирок (В. А. Насонова, 1988).

Перший опис ГВ відноситься до 1931 року. H. Klinger і F. Wegener (1936, 1939) виділили захворювання як самостійний синдром з характерною тріадою ознак: 1) некротизуючий гранулематозний васкуліт ВДШ; 2) гломерулонефрит; 3) системний некротизуючий васкуліт з ураженням артерій малого калібру і венозного русла.

Етіологія і патогенез.

Ідіопатичний синдром. Передбачається імунна патологія.

1. Прямий вплив гіпотетичного етіологічного фактора без участі імунопатологічних реакцій.

2. Клітинний або гуморальний імунна відповідь на аутоантигену або чужорідний антиген.

3. Освіта ЦВК з фіксацією їх у стінці судини. Відбувається активація комплементу, який шляхом хемотаксису діє на ПМЯЛ. Останні проникають у просвіт судини, порушують проникність судинної стінки, виділяють лізосомальні ферменти, що призводить до некрозу стінки судини, оклюзії просвіту.
Велике значення має реакція ГСТ з формуванням гранульом у стінках судин внаслідок взаємодії CD4 +-Т-клітин і макрофагів у відповідь на невідомий АГ. Вікові зміни стінок судин можуть сприяти "поданням" якого-небудь тканинного АГ, за яким в нормі не здійснюється імунний нагляд.
У результаті взаємодії з АГ сенсибілізовані лімфоцити виділяють лімфокіни, які пригнічують міграцію макрофагів і концентрують їх у місцях скупчення АГ. Останні вивільняють лізосомальні ферменти, пошкоджують судинну стінку, утворюють гранульоми і гігантські клітини.

4. Імунне поразка стінки судини аж до некрозу супроводжується порушенням мікроциркуляції, підвищенням агрегації тромбоцитів, гіперкоагуляції з розвитком тромбозів і синдрому ДВС.

Патологоанатомічні зміни.

При біопсії запалених тканин носа і носоглотки - гранульоматозне зміни з наявністю епітеліоїдних клітин, клітин Лангханса, гігантських клітин сторонніх тіл, значних пошкоджень судин, змінених еритроцитів, а також лейкоцитів різній стадії деструкції. При біопсії легенів Біопсія нирки - ознаки вогнищевого і сегментарного гломерулонефриту різного ступеня виразності, іноді в поєднанні з некротизуючу васкулітом. При імунохімічної дослідженні біоптатів нирок - великі відкладення фібрину в кровоносних судинах і клубочках; це вказує на часткову активацію одного з ФСК - фактора Хагемана. Виявляються також ІК, обложені компонентом C1q комплементу. Електронна мікроскопія виявляє наявність на БМ щільних субепітеліальний розташованих відкладень, що теж вказує на участь ІК-механізму в патогенезі захворювання.

Клініка.

Середній вік хворих близько 40 років (за даними Р. Беркоу - будь-який вік), співвідношення жінок до чоловіків 1:1 (за даними Р. Беркоу, 1997 - 1:2).

1. Загальні прояви: лихоманка, загальна слабкість, схуднення, артралгії та (або) міалгії, рідше артрити.

2. Поразка ВДШ: спостерігається у 90% хворих і характеризується ринітом з виразково-некротичними змінами слизової оболонки придаткових пазух, гортані, трахеї (завзятий нежить з серозно-сукровичні виділеннями, болі в області додаткових пазух, носові кровотечі, можлива перфорація носової перегородки, деформація носа за типом сідловидна, серозно-гнійний середній отит).

3. Поразка легень спостерігається у більш ніж 80% хворих (кашель з гнійно-сукровичні мокротою, кровохаркання, пневмонії з схильністю до розпаду і утворення порожнин в легенях). У 1/3 хворих рентгенологічні ознаки можуть не супроводжуватися клінічними проявами легеневої патології.

4. Ураження нирок - швидко прогресуючий гломерулонефрит у 2/3 хворих зі значною протеинурией, гематурією, порушенням функції нирок, що супроводжуються уремією і гіпертензією.

5. Виразково-некротичне ураження шкіри (понад 40% хворих), кістково-хрящового скелета, поліморфна шкірні висипання.

6. Поліартралгіі, рідше артрити.

7. Ураження інших органів і систем. Очі уражаються в 15% випадків - епісклерит, періорбітальний гранульома з екзофтальм і втратою зору внаслідок ішемії зорового нерва. ПНС - у 15% асиметрична полінейропатія. Серце - у 5% хворих перикардит. Ураження міокарда або коронарних артерій, а також шлунково-кишкового тракту не характерно. Порівняно рідко уражується ЛА, ЛУ, статеві органи.

Виділяють дві форми - локалізовану і генералізовану. При локалізованої формі уражаються переважно ВДШ (або очі): утруднене носове дихання, завзятий нежить з неприємним запахом, скупчення кров'яних корок в носі, носові кровотечі, осиплість голосу; перераховані симптоми то згасають, то загострюються. При генералізованої формі мають місце лихоманка різної вираженості, озноби і поти, поліморфні висипу і геморагії, надсадний нападоподібний кашель з гнійно-кров'янистої мокротою, картина пневмонії з нахилом до абсцедуванням і появи випоту, наростання легенево-серцевої недостатності, симптоми ураження нирок (протеїнурія, гематурія, ниркова недостатність), можливі артрити, артралгії та міалгії, анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, прискорення ШОЕ. Може бути Хондрит вушних раковин, ІМ внаслідок васкуліту, асептичний менінгіт і ознаки гранулематозного ураження ЦНС

У ряду хворих поразку ВДШ, легенів, ПНС, нирок розвивається за відсутності гломерулонефриту. Такі випадки відносять до обмеженого варіанту ГВ. Слід підкреслити, що виділення клінічних варіантів ГВ умовно, так як переважно ураження того чи іншого органу може бути лише стадією прогресування хвороби.

У перебіг хвороби виділяють 4 стадії:

I. Риногенних гранулематоз (гнійно-некротичний, виразково-некротичний ріносінуіт, назофарингіт і ларингіт з деструкцією кісткової і хрящової перегородки, очниці).

II. Легенева стадія - поширення процесу на легеневу тканину.

III.Генералізованное поразка - зміна ДП, легень, нирок, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту (афтозний стоматит, глосит, диспептичні розлади).

IV.Термінальная стадія - ниркова та серцево-легенева недостатність, що призводить до загибелі протягом року від початку хвороби.

Діагностика.

Приблизно 25% хворих у початковій стадії не мають ознак ураження нирок та легень і лише у 50% хворих ГВ діагностується в перші 3-6 місяців від початку хвороби, а у 7% це захворювання не діагностується навіть протягом 5-16 років від появи перших клінічних симптомів.

нормохромная анемія, тромбоцитоз, нейтрофільний лейкоцитоз

прискорення ШОЕ, підвищення рівня С-рп, що корелюють з активність захворювання. Може бути виявлений РФ в 50% випадків (неспецифічний маркер активності ГВ)

рівень сироваткових Ig в межах норми, підвищення вмісту ЦВК, гіпокомплементемія; поява АТ до мембрани клубочків не характерно

антінейтрофільние цитоплазматичні антитіла - у 40-99% хворих. Специфічність антитіл до протеїназ (КАНЦ) для діагностики ГВ досягає 98%, однак чутливість коливається 33-99%. АНЦА виявляються у 30-40% хворих з обмеженими або генералізованими формами ГВ в період ремісії, у 70-80% хворих під час активності і у 80-99% з активним генералізованим ГВ (Т. В. Бекетова, 1995). Є дані, що підвищення титрів АНЦА може передувати появі клінічних ознак загострення

біопсія легень (біопсія придаткових пазух малоінформативна) - відкрита біопсія інфільтративних або порожнинних утворень

біопсія нирок дозволяє визначити ступінь їх ураження, що вкрай важливо для раннього виявлення ниркової патології

Класифікаційні критерії діагнозу ГВ (Leavitt RY et al, 1990) Критерій Визначення 1. Запалення носа і порожнини рота Виразки у порожнині рота, гнійні або кров'янисті виділення з носа 2. Зміни при рентгенологічному дослідженні легень Вузлики, інфільтрати або порожнини 3. Зміни сечі Мікрогематурія (> 5 Ер в п/з) або скупчення Ер в осаді сечі 4. Біопсія Гранульоматозне запалення в стінці артерії або периваскулярній або екстравазальний просторі

2 критерію і більше володіють специфічністю 92% і чутливістю 88%. Вирішальне значення має біопсія. При відсутності останньої або за наявності складності виконання, неінформативно отриманих даних - вводиться додатковий критерій - кровохаркання (чутливість 87%, специфічність 93 %).

Диференціальна діагностика.

Генералізований варіант.

захворювання з легенево-нирковим синдромом: УП (виключається за даними біопсії шкірних висипань, локалізації уражень судин, еозинофілія не типова для ГВ, а для поліартриту не характерно гранульоматозне запалення тканин носа і легенів), мікроскопічний поліартеріїт, синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморагічний васкуліт, ВКВ (АНАТ, LE-кл, зниження рівня комплементу), стрептококова пневмонія з гломерулонефритом, підгострий БЕ у фазі судинного ураження нирок (полож. посіви крові, мінливі кардіальні шуми)

ангіоцентрічние іммунопроліфератівние захворювання: лімфоматоідний гранулематоз, ангіоцентріческая злоякісна лімфома

захворювання з гранулематоз: гранульома серединної лінії голови, саркоїдоз, берріліоз, туберкульоз, системні мікози, сифіліс, проказа

СНІД

підгострий екстракапіллярний гломерулонефрит (при переважному ураженні нирок)

Локальний і обмежений варіант.

інфекції ВДШ (мікобактеріози, мікози, гельмінтози, актиномікоз, сифіліс), пухлини (Сквамозна карцинома, екстранодальная лімфома), інгаляційне вплив ЛВ (кокаїн)

гранульоматозне інфекції легенів (мікобактеріози, мікози) можуть поєднуватися з васкулітом і некрозом, біопсія легень повинна проводитися тільки після отримання негативних результатів культурального дослідження.

Лікування.

1. Застосування циклофосфаміду.

В/венно в дозі 5-10 мг/кг протягом 2-3 днів, а при необхідності 7 днів з наступним переходом на прийом всередину по 1-2 мг/кг протягом 2-3 тижнів, потім у підтримуючої дозі 50-25 мг на добу протягом до 1 року і більше (В. А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендує швидкі в/ються інфузії одноразових доз через кожні 2-3 тижні. Необхідний контроль ОАМ, для профілактики геморагічного циститу - велику кількість рідини 2,5-3 л рідини в добу.

Протипоказання: агранулоцитоз, непереносимість препарату, сепсис.

Е.Н. Семенкова (1988) рекомендує поєднане застосування циклофосфаміду та преднізолону. Спосіб введення циклофосфаміду залежить від гостроти захворювання, у гострій фазі препарат вводиться в/венно. При досягненні клінічного ефекту - нормалізації температури, зменшення або зникнення інфільтратів легенів, нормалізації функції нирок і зниження протеїнурії, гематурії, нормалізації гемоглобіну, сповільнення ШОЕ - хворі переводяться на інтермітуючої прийом препарату (по 200 мг кожні 1-3 дні) з поступовим зниженням дози преднізолону до підтримуючої. Препарат, тривалість, місяці мг/добу 1 2 3 4 5 6 7-12 13-18 19-24 Преднізолон 60 40 30 20 20 20 15 10 10 Азатіоприн 150 150 Циклофосфамід 200 150 100 100 100-75 100-75 100-75

За даними G. Hoffman (1992), у зв'язку з можливістю рецидиву лікування циклофосфамідом слід продовжувати не менше 2-3 років, а глюкокортикоїди можна скасувати через 12-24 місяці. При швидкопрогресуючих формах показана пульс-терапія циклофосфамідом.

В незалежних дослідженнях було показано, що пульс-терапію не слід застосовувати у хворих з важким швидкопрогресуючим варіанті ГВ.

При непереносимості циклофосфаміду, а також за відсутності тяжкого ураження нирок і легень можна проводити сочетанную терапію метотрексатом (20 мг на тиждень) і преднізолоном.

Показано ефективність лікування циклоспорином (W. Gross, 1994).

Є повідомлення про позитивний ефект лікування людським донорським полівалентний імуноглобуліном (Е. Н. Семенкова, О. Г. Кривошеєв, 1995).

Для профілактики інфекційних ускладнень з боку ВДШ - триметоприм (160-480 мг на добу)/сульфометаксозон (800-2400 мг/добу)

2. Плазмаферез і гемосорбція.

Рекомендуються при гострих формах гранулематоз Вегенера, погано піддаються лікуванню імунодепресантами, особливо при швидкопрогресуючим перебігу з ураженням нирок і непереносимістю цитостатиків.

Прогноз.

При відсутності лікування - середня тривалість життя 5 міс. Причини смерті: ДН, ниркова недостатність, інтеркурентних інфекції. Поєднана терапія ціклофосфаном і ГЛК призводить до ремісії в 4 роки у 93% хворих, а деяких до 10 років (Семенкова Е.Н., 1989).