Молекулярні механізми секреції інсуліну і його дії на клітини

Вступ

Інсулін - поліпептидний гормон, утворений 51 амінокислотами. Він секретується в кров b-клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози. Головна функція інсуліну - регуляція метаболізму білків, жирів, вуглеводів. Це анаболічний гормон. Його ефекти на м'язи, печінка і адіпозную тканина: стимуляція захоплення клітинами глюкози, амінокислот, жирних кислот; посилення синтезу глікогену, білків, тригліцеридів; стимуляція гліколізу, а також гальмування глюконеогенезу і розпаду глікогену, білків і тригліцеридів. Секреція інсуліну мінімальна при голодуванні, м'язової і нервової навантаженні, а також інших формах стресу, коли зростає потреба у використанні вуглеводів і жирів, і максимальна після прийому їжі.

Секреція інсуліну

Секреція інсуліну контролюється змінами концентрацій циркулюючих в крові нутрієнтів (глюкози, амінокислот, жирних кислот), гормонами шлунково-кишкового тракту, секретується в нервово-гуморальну фазу сокоотделенія (наприклад, ГИП, гастрин, секретин) і різними нейромедіаторами (крім класичного ацетилхоліну можна назвати такі пептидні медіатори, як ВІП і холецистокінін). Перераховані гормони та медіатори обумовлюють так звані ентероінсулярние стимули секреції інсуліну. Слід зазначити, що їх значення другорядне; тобто головними стимулами служать "харчові" стимули. У міру того, як концентрація, наприклад, глюкози в крові збільшується [зазвичай досягаючи рівня 6-9 ммоль/л (норма: 5 ммоль/л)], стимулюється секреція інсуліну, і цей ефект посилюється гормонами шлунково-кишкового тракту.

Показано, що ефекти нутрієнтів на секреторну активність b-клітин підшлункової залози є результатом їх прямої взаємодії з клітинними мембранами залізистих клітин. Глюкоза і інші піддаються метаболізму поживні речовини (включаючи деякі амінокислоти і жирні кислоти) транспортуються в b-клітини острівців Лангерганса, де в процесі їх метаболізму утворюється АТФ. Вважається, що продукція АТФ забезпечує стимул для початку секреції інсуліну зміною мембранного потенціалу, в кінцевому підсумку забезпечує потік іонів Са2 + в цитоплазму.

У стані спокою мембранний потенціал (ПП) на внутрішній поверхні мембрани рівний-50-70мВ. Як відомо, зміни ПП більшою мірою контролюються зміною мембранної проникності для калію. У мембранах b-клітин існують 2 типи калієвих каналів (АТФ-чутливих і Са-чутливі), обидва з яких беруть участь у секреції інсуліну.

утворився АТФ викликає закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Це запобігає виходу К + з клітини, що є результатом накопичення в ній позитивних зарядів і, відповідно, деполяризації мембрани. Після досягнення порога (зниження потенціалу на 15 мВ) відкриваються потенціал-чутливих Са канали, забезпечуючи потік іонів Са2 + у клітини. Са-чутливі калієві канали відкриваються в міру того, як Са2 + надходить у клітину, завдяки чому К + виходить з неї, відновлюючи ПП.

Іони Са2 + забезпечують секрецію інсуліну з секреторних гранул кількома шляхами:

1) Позитивно заряджені іони Са2 + полегшують екзоцитоз (інсулін секретується з клітин саме таким шляхом), зменшуючи електростатичне відштовхування між негативно зарядженими поверхнями плазматичної мембрани та мембран секреторних гранул.

2) Са2 + полегшує пересування гранул усередині клітин, тому що впливає на функцію скорочувальних білків, що містять актин і Тубулін (мікротрубочок і мікрофіламентів).

3) Са2 + зв'язується з калмодуліном; це активує фермент аденілатциклазу, каталізують перетворення АТФ в цАМФ. Цей вторинний посередник також утворюється в результаті прямої активації АЦ гормонами шлунково-кишкового тракту. Циклічний АМФ підсилює секрецію інсуліну шляхом збільшення чутливості b-клітин до стимулюючого дії кальцію. Про клітинних процесах, що лежать в основі збільшення чутливості b-клітин до Са2 +, відомо мало. Передбачається, що активуються ферменти (такі як протеїнкінази), що впливають на функціонування мітротрубочек і мікрофіламентів.

4) Чутливість b-клітин до Са2 + збільшується та іншими вторинними мессенджерам (інозітолтріфосфатом і діацілгліцеролом) приблизно таким же шляхом. Ці вторинні посередники утворюються при взаємодії нейромедіаторів ентероінсулярной осі (асh, холецистокінін) з фосфоліпазою С, вбудованої в плазматичну мембрану.

Ще раз слід підкреслити, що перераховані вище вторинні месенджери служать для збільшення секреції інсуліну, тоді як головним стимулом служить збільшення концентрації глюкози.

Дія інсуліну на клітини

Після секреції інсуліну в міжклітинний простір він проходить через ендотеліальний бар'єр і потрапляє в кров. Нещодавно став відомий механізм захоплення глюкози клітинами. У цих клітинах є невеликі везикули, що містять специфічні білкові макромолекули, які називаються транспортерами глюкози. Інсулін стимулює сплавом мембран везикул з плазматичною мембраною і активує транспортери глюкози, які переносять глюкозу в клітину. Інсулін відповідає за синтез ферменту гексокінази, який фосфорилювання глюкозу, як тільки вона проникає в клітину. Ефекти гормону на клітинному рівні досягаються шляхом активації або, навпаки, гальмування активності ферментів або ж зміною швидкості синтезу ферментів на рівні транскрипції і трансляції.

Шлях трансмембранного проведення гормонального сигналу - тірозінкіназний. Ініціація дії інсуліну обумовлюється взаємодією гормон-рецептор. Рецептори інсуліну відносяться до сімейства гетеротетрамерних рецепторів тірозінкінази. Вони утворені двома парами a і b субодиниць, скріпленими дисульфідними містками. Дві a субодиниці формують один що зв'язує центр для ліганда. Освіта Г-Р комплексу обумовлює аутофосфорілірованіе ферментів, "вмонтованих" в b субодиниці, за залишками тирозину, у результаті чого підвищується ферментативна (тірозінкіназная) активність рецептора. Сигнал передається далі за допомогою каскадних реакцій:

1) Каскад ферментів (кіназ і фосфатаз) призводить до посилення або гальмування активності ферментів, що обумовлюють ефекти інсуліну, шляхом фосфорилювання або дефосфорілірованія. Наприклад, інсулін надає стимулюючий ефект на глікогенобразованіе, підвищуючи активність глікогенсинтетазу (дефосфорілірованіем) і пригнічуючи глікогенфосфорілазу.

2) Ефекти інсуліну, як уже згадувалося, можуть також модулюватися зміною швидкості синтезу ферментів на рівні транскрипції і трансляції. Цей шлях включає в себе: фосфорилювання каскаду МАР-кіназ ® фосфорилювання с-myc (або c-fos) ® взаємодія з-myc (або з-fos) з с-myc (с-fos)-залежними елементами ДНК ® зміна швидкості синтезу ферментів.

Патологічні процеси, пов'язані з порушенням молекулярних механізмів секреції інсуліну і його дії на клітини

З глибокими порушеннями вуглеводного і жирового обміну у людини пов'язана важка ендокринна хвороба - цукровий діабет. В даний час вважають, що в основі патогенезу діабету лежить поєднане порушення регулюючого дії інсуліну і, можливо, ряду інших гормонів на тканини, у результаті чого в організмі виникає абсолютна або відносна недостатність інсуліну, що поєднується з абсолютним або відносним надлишком глюкагону або інших "діабетогенних" гормонів.

Дисбаланс дії гормонів приводить відповідно до розвитку стійкої гіперглікемії (концентрація цукру в крові вище 130 мг%), глюкозурії і поліурії. Останні два симптоми і дали назву захворюванню - цукрове мочеізнуреніе, або цукровий діабет. Поряд з порушенням утилізації та депонування вуглеводів при діабеті виникають різні розлади жирового обміну, що призводять до гіперліпацідеміі і, відповідно, підвищеному утворенню кетонових тел (це зумовлює зниження рН-ацидоз).

Виділяють наступні форми діабету:

При недостатній секреції інсуліну розвивається інсулін-залежна (інсулін-чутлива) форма діабету.

При різко зниженої чутливості тканин-мішеней до інсуліну розвивається неінсулін-залежна (инсулинрезистентности) форма.

Для лікування цукрового діабету застосовують різні препарати інсуліну (лише за перші формі захворювання); малоуглеводную дієту; цукрознижувальні синтетичні препарати-сульфанілсечовини і бігуанідние (ці ліки стимулюють секрецію інсуліну та/або підвищують чутливість клітин-мішеней до гормону).

Таким чином, знання молекулярних механізмів секреції інсуліну і його дії на клітини необхідно для з'ясування, на якому рівні виник патологічний процес і який шлях лікування діабету буде ефективним.

Використана література: