Амілоїдоз

Амілоїдоз - зазвичай системне захворювання, що характеризується позаклітинним відкладенням особливого еозинофільного білка, що розрізняються за походженням, - амілоїду, що викликає порушення функції різних органів. Амілоїд є складним глікопротеїдів, в якому фібрилярні і глобулярні білки тісно пов'язані з полісахариди. За допомогою електронної мікроскопії і рентгеноструктурних методів чітко показані впорядкованість будови амілоїду, наявність у ньому по-Локнистому структур. Розміри фібрил становлять 7,5 - 10 нм у поперечнику і до 800 їм у довжину. Фібрила складається з поліпептидних ланцюгів з крос-бета-конформацією, що визначає подвійне променезаломлення при фарбуванні конго червоним, властиве амілоїд. Крім фібрилярні білка, до складу амілоїду входить інший білок - так званий Р-компонент, який однаковий при всіх формах амілоїдозу. Роль Р-компонента в амілоідогенезе неясна. Можливо, це нормальний сироватковий білок, який зв'язується з амілоїдних фібрила.

Етіологія і патогенез. В залежності від етіології та особливостей патогенезу виділяють ідіопатичний (первинний), придбаний (вторинний), спадковий (генетичний), локальний амілоїдоз, амілоїдоз при мієломній хвороби і APUD-амілоїдоз. Найбільш часто зустрічається вторинний амілоїдоз, який за походженням наближається до неспецифічним (зокрема імунним) реакцій. Він розвивається при ревматоїдному артриті, виразкової хвороби шлунку, туберкульозі, хронічних нагноєннях - остеомієліті, бронхоектатичної хвороби, рідше при лімфогранулематозі, пухлинах нирки, легені та інших органів, сифілісі, неспецифічний виразковий коліт, хвороби Крона і Уіппла, підгострий інфекційний ендокардит, пеоріазе та ін Казуїстично рідко амілоїдоз спостерігається при дифузних хворобах сполучної тканини, саркоїдозі.

Спадковий амілоїдоз в Україні зазвичай пов'язаний з періодичною хворобою, яка передається по аутосомно-домінантним типом. При цьому захворюванні амілоїдоз може бути єдиним проявом. Рідше зустрічаються інші форми спадкового амілоїдозу. Зокрема, виділяють португальська нейропатичний амілоїдоз, що характеризується периферичної полінейропатією, порушенням функції кишечнику, іноді зміною провідності, імпотенцію, Відкладення амілоїду виявляють у багатьох органах, в основному в стінках дрібних судин і нервах. Аналогічний варіант сімейного амілоїдозу описаний в Японії. Інша форма спадкового нейропатичний амілоїдозу з ураженням верхніх кінцівок, в основному кистей, помутіеніем склоподібного тіла була простежено в родині швейцарського походження. Подібний варіант амілоїдозу з аутосомно-домінантним типом успадкування спостерігали в німецькій родині. Фінська варіант - амілоїдоз з атрофією рогівки і краніальної невропатій, Відомі також спадковий кардіопатіческій амілоїдоз (датська тип), нефропатіческій амілоїдоз з глухотою, лихоманкою і кропив'янкою.

На відміну від вторинного і спадкового амілоїдозу при первинному амілоїдозі встановити причину або спадковий характер захворювання не вдається. За структурою амілоїду і характеру ураження внутрішніх органів до первинного амілоїдоз близький амілоїдоз при мієломній хвороби, який виділяють в окрему групу. Останнім часом звертають увагу на розвиток амілоїдозу в старечому віці (особливо у осіб старше 70 - 80 років), коли вражаються головний мозок, аорта, серце, підшлункова залоза. Описують нові форми амілоїдозу, зокрема амілоїдоз у пацієнтів, що знаходяться на хронічному гемодіалізі, що характеризується деструктивної артрапатіей, синдромом наручного каналу і кістковими дефектами. Питання про взаємовідносини між амілоїдозом та атеросклероз залишається дотепер відкритим, хоча існують вказівки, що атероматозні зміни можуть сприяти відкладенню амілоїду.

APUD-амілоїдоз - особливий вид локальної ендокринної форми амілоїдозу, при якому освіта основного компонента амілоїдних фібрили відбувається з продуктів життєдіяльності клітин APUD-системи (апудоцітов), що характерно для пухлин - апудом. До APUD -амілоїдоз відносять амілоїдоз строми медулярної раку щитовидної залози, острівців підшлункової залози, аденоми паращитовидних залоз, гіпофізу, а також ізольований старечий амілоїдоз передсердь.

Останнім часом пропонується поділяти амілоїдоз за біохімічним складом амілоїдних фібрил.

АА-амілоїд - найбільш часто зустрічається ами-лоідний білок, аналогом якого в сироватці є білок SАА. Даний тип амилоидного білка виявляють при вторинному амілоїдозі і амілоїдозі при періодичної хвороби. Його сироватковий попередник (SАА) є білком, який з'являється в сироватці крові при гострому запаленні, пухлинах, вагітності, ревматичних захворюваннях і інших станах. Показано, що білок SАА синтезується гепатоцитами, ініціатором його синтезу є інтерлейкін 1.

АF-амілоїд виявляють при спадкових формах амілоїдних поліневропатії. Можна припустити, що сироватковим попередником АF є одна з поліморфних форм нормального преальбуміну. АL-амілоїд складається з Ig і фрагментів легких ланцюгів Ig.

У 80-х роках у хворих, які тривалий час перебувають на гемодіалізі, почали часто виявляти синдром наручного каналу, причиною якого було відкладення амілоїду в синовіальної оболонці (АН-амілоїд). Сироватковим попередником цього типу амилоидного білка є b2-микроглобулин.

АS-амілодд спостерігається у клінічно гетерогенної групи хворих похилого віку. Сироватковим попередником даного типу амилоидного білка є преальбуміну.

Клінічна картина. клінічні прояви ами-лоідоза різноманітні і залежать від локалізації амілоїдних відкладень, їх поширеності. Локалізовані форми амілоїдозу, наприклад амілоїдоз шкіри, довго протекавт безсимптомно, як і старечий амілоїдоз, при якому відкладення амілоїду в мозку, підшлунковій залозі, серце нерідко виявляють тільки на розтині.

Ураження нирок спостерігають звичайно при вторинному амілоїдозі, рідше при первинному і спадковому. Амілоїд спочатку відкладається в мезангіуме клубочків, потім уздовж базальних мембран. Поступове поширення амілоїдних відкладень і залучення до процес судинної стінки призводить до розвитку основних проявів амілоідаза нирок - наростаючою протеїнурії з виникненням нефротичного синдрому, ниркової недостатності, іноді артеріальної гіпертензії. Нефротичний синдром спостерігається у 50 - 60 % хворих. Зазвичай він розвивається поступово слідом за досить тривалою стадією помірної протеїнурії. У деяких хворих поява нефротичного синдрому, спровоковане інтеркурентних інфекцією, охолодженням, травмою, лікарськими речовинами, вакцинацією або загостренням основного захворювання, може здаватися раптовим.

Тривала втрата білка нирками, що досягає 20 - 40 г на добу, а також ряд інших факторів (посилення розпаду білка в організмі, зменшення всмоктування і, отже, посилене виведення білків через шлунково-кишковий тракт) призводять до розвитку гіпоальбумінемії і пов'язаного з нею набрякового синдрому. Поєднання масивної протеїнурії з великими набряками - характерний клінічний ознака амілоїдозу нирок. Як правило, набряки розвиваються рано і набувають поширений і завзятий характер, вони залишаються значними навіть у термінальному уремічний періоді і відрізняються резистентністю до мочегоннии засобів. Як прояв вираженою диспротеінемія у більшості хворих відзначають значне збільшення ШОЕ, змінені осадові проби (тимолова, сулемовая тощо), збільшення вмісту a2 і g-глобулінів.

Досить часто виявляють стійку мікрогематурії, іноді макрогематурія, яка змушує проводити додаткове обстеження для виключення пухлини.

лейкоцитурією зустрічається нерідко і без супутнього пієлонефриту. Поразка канальцевого апарату нирок вивчено мало.

Відкладення амілоїду в мозковій речовині нирок може призвести до нефрогенний нецукровий діабет, порушення реабсорбції води у збірних трубках, канальцевому ацидозу, не такий, що піддається корекції бікарбонатом. ХНН при амілоїдозі характеризується повільно розвивається азотемією, нерідко в поєднанні з вираженою протеинурией і частим відсутністю артеріальіой гіпертензії.

Серед інших проявів амілоїдозу слід відзначити ураження серця, що особливо характерно для первинного амілоїдозу. Основні прояви амілоїдозу серця - порушення ритму і провідності, прогресуюча серцева недостатність, кардіалгії, зумовлені, очевидно, ураженням дрібних коро-Нарнії артерій. На ЕКГ виявляють зниження вольтажу зубців, інфарктоподобние ізмеіенія. При ехокардіографії виявляють різке потовщення і ущільнення міокарда, зменшення розміру порожнини лівого шлуночка. У результаті ураження надниркових залоз при амілоїдозі розвивається артеріальна гіпотензія.

Поразка желудчно-кишкового тракту може проявитися в початковій стадії здуттям живота, зниженням апетиту. Значно погіршується стан хворих при розвитку синдрому мальабсорбції, що приводить до різкого схуднення, змінам водно-електролітного обміну. Іноді внаслідок тривалої діареї помітно зменшуються набряки.

Амілоїдоз печінки та селезінки зазвичай не супроводжується суттєві порушенням функції цих органів, крім часто виявляється підвищення рівня щелонной фосфатази крові при отпоженіі амнлоіда в печінці. У 2/3 випадків виявляють збільшення печінки, в 1/3 - селезінки. При амілоїдозі можуть дивуватися також периферичні лімфатичні вузли.

При ураженні підшлункової залози можливі розвиток латентного цукрового діабету та зміни активності панкреатичних ферментів.

Неврологічна симптоматика, властива окремих формах спадкового первинного амілоїдозу, при вторинному амілоїдозі може з'явитися в термінальній (уремічний) стадії хвороби.

При амілоїдозі спостерігаються також гіперфібріногенемія, тромбоцитоз, анемія (частіше при хронічній нирковій недостатності або як прояви захворювання, при якому розвинувся амілоїдоз), костномозговой плазмоцітоз, підвищення вмісту гексозамінов і зниження рівня кальцію крові.

Діагноз і диференціальний діагноз. Амілоїдоз слід підозрювати за наявності нефропатії, стійкою тяжкої серцевої недостатності, синдрому мальаб-сорбції, поліневропатії, які важко пояснити іншими причинами. У всякому випадку при наявності нефротичного синдрому у дорослих необхідно, крім гло-мерулонефріта, виключити і амілоїдоз, так само як при випадковому виявленні ХНН при звичайних (або навіть збільшених) розмірах нирок і вираженої протеїнурії. Імовірність амілоїдозу збільшується, якщо є гепато-і спленомегалія.

Вірогідним методом діагностики амілоїдозу є біопсія нирки. Досить часто амілоїд виявляють і при біопсії прямої кишки, печінки, ясна. При ізольованому ураженні серця діагноз може бути поставлений при ендоміокардіальной біопсії.

Лікування. При вторинному амілоїдозі направлено на лікування основного захворювання - застосування антибіотиків або оперативне лікування при хронічних нагноительных процесах, видалення пухлини і т. п. Крім того, існують засоби, що гальмують розвиток амілоїдозу. З певністю можна говорити про позитивний вплив на перебіг захворювання багаторічного прийому по 100 - 150 г сирої печінки щодня. На ранніх стадіях амілоїдозу нирок можливо використання препаратів 4-амінохінолінові ряду і унітіолу. Є відомості про гальмуючим вплив на розвиток амілоїдозу колхіцину, який особливо ефективний при періодичної хвороби. Використовують також диметилсульфоксид.

Питання про дію на перебіг амілоїдозу глюкокортикоїдів і цитостатиків не всіма авторами вирішується однозначно, однак наявність амілоїдозу і особливо обумовленого ним нефротичного синдрому слід вважати скоріше протипоказанням для такої терапії. Необхідно відзначити можливість використання препаратів (наприклад, мелфалану), що пригнічують функцію деяких клонів лімфоцитів, зокрема синтезують легкі ланцюги імуноглобулінів, що беруть участь у формуванні амілоїдних фібрили, що має відношення перш за все до первинного амілоїдоз і амілоїдоз при мієломній хвороби (АL-амілоїд).

За наявності хронічної ниркової недостатності, артеріальної гіпертензії, синдрому мальабсорбції, серцевої недостатності проводять також симптоматичну терапію. При амілоїдозі нирок на стадії ХНН можливе застосування гемо-діалізу і трансплантації нирки.

нефротичний синдром.

Характеризується наявністю високої протеїнурії (більше 3,5 г на добу), гіпоальбу-минем (нижче 30 г/л), гіпопротеїнемії і набряків. Поняття «нефротичний синдром», запропоноване Е. М. Тареева в монографії «Анемія брайтіков» (1929), змінило колишній термін «Нефроз», який використовується в даний час лише для позначення набряково-протеїнурія-тичного синдрому у дітей (дитячий «ліпоїдному нефроз») і амілоїдозу нирок (у практиці патологоанатомів).

Виділення нефротичного синдрому тверезі »Айно важливо, тому що він супроводжується значними змінами гомеостазу, часто дуже важко переноситься хворим через поширених набряків, може ускладнитися інфекцією, судинними тромбозами, а також погіршує прогноз, Зазвичай навіть при виражених ознаках нефротичного синдрому у хворого довгий час зберігається висока клубочкова фільтрація та відсутня артеріальна гіпертензія, однак спонтанно-ні ремісії у дорослих рідкісні і хвороба прогресує з розвитком ХНН, що завжди змушує вирішувати питання про активному лікуванні.

Уточнення нозологічної суті, а значить, і етіології нефротичного синдрому, ознаки якого носять неспецифічний характер, є першочерговим завданням. У переважній більшості випадків нефротичний синдром виникає при гострому та хронічному гломерулонефриті, але може іаблюдаться при ураженні нирок на фоні системних - ВКВ, геморрагічесіій васкуліт, ревматоїдний артрит, рідше вузликовий периартеріїт, системна склеродермія, гранулематоз), інфекційних (нагноєння, туберкульоз, актиномікоз, підгострий інфекційний ендокардит), паразитарних захворювань, при хворобах печінки (особливо вірусної етіології), крові, цукровому діабеті, судинному тромбозі, алергічні реакції. Слід пам'ятати про можливості розвитку нефротичного синдрому лікарського генезу (антибіотики, препарати золота, D-пеніциламін та ін), у рамках паранеопластіческіх (бронхогенний рак, рак нирки, лімфоми та ін,) і паратуберкулезних реакцій (параспеціфіческій нефрит). Зустрічаються рідкісні генетичні форми нефротичний синдром.

морфологічною основою нефротичного синдрому є в переважній більшості випадків два варіанти ураження нирок - змінити тип гломеруло-нефриту (різні морфологічні типи) і амілоїдоз.

В основі сучасного розуміння патогенезу нефро-тичного синдрому лежить уявлення про іммуновоспалітельной природі хвороб нирок. Осадження імунних комплексів иа базальної мембрани клубочків викликає ряд клітинних реакцій імунного запалення, що веде до порушення клубочкового фільтру і масивної протеїнурії. Білок сечі може бути представлений тільки альбуміном (при мінімальних змін клубочка) або великомолекулярних глобулінами (при більш тяжких ураженнях клубочка) .. Слідом за протеинурией розвиваються гіпопротеїнемія (45 -- 55 г/л і нижче) і гіпоальбумінемія (до 15 г/л, іноді до 10 г/л). Зміст a2 і b-глобулінів звичайно підвищений, вміст g-глобулінів частіше знижений, але може бути нормальним або навіть підвищеним (при системних захворюваннях, амілоїдозі). Дуже часто виявляють гіперліпідемію (підвищений вміст холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів в крові). Вміст загальних ліпідів у плазмі може досягати 20 г/л. З гіперліпідемією тісно пов'язана ліпідурія. Гіперліпідемія зазвичай корелює з величиною гіпоальбумінемії і є, як припускають, наслідком мобілізації жирів із депо для енергетичних цілей в умовах гіпоальбумінемії. Вона може сприяти розвитку у хворого з нефротичним синдромом атеросклерозу, а також прогресування захворювання. Гіперліпідемія не є обов'язковою ознакою іефротіческого синдрому,може бути відсутнім при гострому гломерулонефриті з нефротичним синдромом, у ряді випадків при вовчаковий гломерулонефриті. Паралельно з цими порушеннями часто розвиваються зміни гемостазу, гіперкоагуляції обумовлює можливість судинних тромбозів, наростання змін до клубочках.

У нефротичний набряків беруть участь два механізми: 1) гіпоальбумінемія, що супроводжується зниженням онкотичного тиску плазми, гіповолемією і гіперальдостеронізмом, що призводить до затримки натрію і через підвищення синтезу АДГ до затримки води (гіповолемічний варіант); 2) внутрішньо-ниркове порушення виділення натрію - зниження величини клубочкової фільтрації натрію і збільшення його канальцевої реабсорбції (гіперволемічно варіант). Стан хворих погіршують різні ускладнення - інфекції (пневмонії, пневмококової перитоніт, сепсис), у тому числі і при імунодепресивної терапії (пієлонефрит, туберкульоз), судинні тромбози, нефротичний кризи у вигляді епізодів рожеподобних еритему різної локалізації та перитонеальних явищ, гіпонолеміческій колапс. Менш відомі наслідки нефротической протеїнурії, які пов'язані з втратою з сечею церулоплазміну (дефіцит міді), трансферину (мікроцітарная анемія), імуноглобулінів (бактеріальні інфекції), антитромбіну III та інших білків.

Найбільш частою причиною нефротичного синдрому залишається гломерулонефрит, тому основне місце в лікуванні належить глюкокортикоїдів і цитостатиків. При нефротичному синдромі, обумовленому амілоїдозом, діабетичним гломерулосклероз, тромбозом ниркових вен, паранеопластіческім і паратуберкулезним процесами, імунодепресанти протипоказані, тому зазначені стану слід виключити перед початком такого лікування.

Лікування набрякового синдрому залежить в першу чергу від успіху лікування основного захворювання. Так, при «стероідочувствітельних» формах нефротичного синдрому вже на 5 - 7-й день лікування адекватними дозами глюкокортикоїдів діурез різко зростає ( «Стероїдний діурез»). Однак велике значення мають і інші методи - дієта, зменшення гіповолемії і застосування сечогінних засобів. Слід зазначити, що діуретичний терапія показана насамперед при значних набряках; при помірних набряках, не прічінящщіх хворому незручностей, у ряді випадків можна рекомендувати постільний режим, що викликає збільшення діурезу, використання еластичних панчіх, настої і відвари лікарських рослин, які мають сечогінними властивостями (петрушка, мучниця, брусниця, ялівець). Слід обов'язково значно обмежити споживання солі - до 3 г (23 чайної ложки) на добу. При виражених набряках кількість виводиться нирками натрію різко обмежено, іноді до 25 мекв на добу. У таких хворих введення натрію не повинно перевищувати його виведений-ня (1 г натрію відповідає 23 мекв), слід максимально виключити харчові продукти, що містять сіль, іноді замінити звичайну воду для пиття дистильованої. При розвитку ниркової недостатності прийом солі слід збільшити.

високобілкова дієта (100 - 120 г білка на добу) при збереженні функції нирок може сприяти певного підвищення рівня білків крові, але може і посилювати протеинурию. Крім того, зменшення кількості споживаного білка уповільнює прогресування гломерулонефриту. Тому хворим з нефротичним синдромом слід рекомендувати фізіологічну квоту тваринного білка в їжі або навіть його деяке обмеження.

сечогінні засоби відіграють велику роль в лікуванні захворювання нирок, однак при безконтрольному і тривалому їх застосуванні можуть наступити різка втрата натрію і зниження обсягу циркулюючої крові, гіпокаліємія та метаболічний ацидоз. Форсований діурез за допомогою великих доз діуретиків, як і ультрафільтрація, в умовах різкої гіпоальбумінемії або вираженої ниркової недостатності може ускладнитися трудноуправляемим гіповолемічного шоком або подальшим зниженням клубочкової фільтрації. Тому лікування діуретиками рекомендується проводити максимально короткочасно і відновлювати тільки у випадках помітного зниження діурезу і наростання набряків.

Для лікування нефротичний набряків зазвичай застосовують фуросемід - 20 - 400 мг всередину, 20 - 1200 мг внутрішньовенно), який надає досить потужний і швидке, хоча і короткочасне, дія. Подібно до фуросеміду діє і етакринова кислота (50 - 200 мг на добу). Слабше діє гипотиазид, діуретичний ефект якого спостерігається через 1 - 2 години після прийому 25 - 100 мг препарату. Важливу роль у боротьбі з набряками грають калійзберігаючі діуретики - триамтерен, амілорид, особливо спіронолактону (альдактон, верошпирон). Верошпирон застосовують у дозі від 25 до 200 - 300 мг на добу, Він найбільш еффектііен в поєднанні з тіазидового діуретиками, фуросемідом. Набряки - при нефротичному синдромі, обумовленому амілоїдозом, відрізняються великою. резистентністю до сечогінних засобів.