Вроджені вади розвитку статевої системи

Розвиток статевої системи - тривалий процес, який не завершується в ембріональному періоді, а триває після народження, аж до досягнення організмом статевої зрілості.

Формування статевого тракту в ембріогенезі визначається взаємодією трьох груп факторів: генетичного механізму, внутрішніх епігенетичні факторів (ферментні системи, гормони) і зовнішніх епігенетичні факторів, отражаюшіх вплив зовнішнього середовища.

Генетичний стать майбутньої дитини визначається в момент злиття яйцеклітини і сперматозоїда і обумовлений набором статевих хромосом, і набором особливих генів, що визначають перш за все тип гонад, рівень активності ферментних систем, реактивність тканин до статевих гормонів, синтез статевих гормонів.

Чоловічі та жіночі статеві залози розвиваються з одного недиференційованого зачатка. До 6 тижнів. ембріональної життя він морфологічно однаковий як для жіночої, так і для чоловічої статі і складається з коркового і мозкового шарів. У подальшому з коркового шару утворюється яєчник, а з мозкової - яєчко.

В даний час доведено, що ген, що детермінують диференціювання зачатка гонади за чоловічим типом, визначає біосинтез специфічного мембранного білка, H - Y - антигену. Захоплення H - Y - антигену рецепторами, які покривають поверхню прімордіальной гонади, індукує розвиток первинної гонади в яєчко.

Диференціація первинної гонади в яєчник - не пасивний процес, вона активується специфічними молекулами, відповідними H - Y - антигену у чоловічої особи. У диференціювання яєчників певну роль відіграють локуси X - хромосоми.

Розвиток чоловічої та жіночої гонади починається однотипно, з освіти на медіальній стороні первинної нирки статевих валиків майбутніх гонад. Елементами, що розвиваються гонад є гоноціти, що дають початок овогоніям і сперматогонії. Диференціація яєчка починається дещо раніше, ніж яєчника, тому що висока гормональна активність фетального яєчка необхідна для подальшого формування статевого тракту чоловічого плоду. Яєчники в період внутрішньоутробного життя в гормональному відносно малоактивні.

Наступним етапом статевого формування стає диференціювання внутрішніх і зовнішніх геніталій. На ранніх стадіях ембріогенезу статева система має бісексуальні закладку внутрішніх і зовнішніх статевих органів. Внутрішні статеві органи диференціюються на 10 - 12 тижня внутрішньоутробного періоду. Основою їх розвитку є індиферентні мезонефральние (вольфови) і парамезонефральние (Мюллерова) протоки.

При розвитку плода жіночої статі мезонефральние протоки регресують, а парамезонефральние диференціюються в матку, яйцепровід, склепіння піхви. Цьому сприяє автономна тенденція будь-якої статі до розвитку з жіночого, "нейтрального" типу. Маткові труби формуються у вигляді парних утворень з не злилися у верхній третині Мюллерова тяжів, в той час як матка і піхва утворюються в результаті зрощення Мюллерова проток. Злиття Мюллерова ходів починається з каудального кінця до 9-му тижні ембріогенезу. Завершення формування матки як органу відбувається до 11-му тижні. Матка розділяється на тіло і шийку до кінця 4-го місяця внутрішньоутробного розвитку.

При розвитку плоду чоловічої статі парамезонефральние протоки регресують, а мезонефральние диференціюються в придатки яєчка, насінні пухирці, семяпровод. Формування статевих шляхів за чоловічим типом можливе лише за умови повноцінного, активного ембріонального яєчка. Парамезонефральние (Мюллерова) протоки у ембріонів чоловічої статі регресують під впливом фактора синтезованого фетальний яєчками і названого "антіміллеровим фактором". Активність його зберігається в яєчках протягом усього внутрішньоутробного життя і навіть після народження. Однак парамезонефральние протоки дуже недовго чутливі до фактору регресії і вже в постнатальному періоді ця чутливість зникає. Мезонефральние протоки персистує і діференціруют тільки при достатній кількості андрогенів, що продукуються фетальний яєчками. Диференціювання парамезонефральних проток тестостерон не перешкоджає.

Зовнішні статеві органи формуються з 12-ої по 20-й тиждень внутрішньоутробного періоду. Основою розвитку зовнішніх статевих органів плодів обох статей є статевий горбок, лабіоскротальние валики і урогенітальний синус. У плода жіночої статі диференціювання зовнішніх геніталій відбувається не залежно від стану гонад. Формування зовнішніх геніталій плоду чоловічої статі відбувається тільки при досить високої функціональної активності ембріональних яєчок. Нисхождение яєчок з черевної порожнини починається з 3-го місяця ембріонального життя, а до 8 -- 9 місяця яєчка опускаються в калитку. Їх опускання обумовлено як механічними так і гормональними чинниками.

Аномалія одного або декількох детермінант статі, поломка комплексного механізму "запускає" статевий розвиток, можуть призвести до анатомічних і функціональних відхилень від норми, до різних клінічних форм порушень статевого диференціювання, які не настільки рідкісні, як прийнято вважати. Різні хромосомні аберації, генні мутації, сприяючи порушення гормонального балансу або зміни рецепції гормонів у ембріональному періоді можуть бути причинами вроджених аномалій статевого розвитку. Поряд з хромосомними абераціями (структурними та кількісними), генними мутаціями вроджені порушення статевої диференціації можуть бути обумовлені і різними ембріотоксичним факторами (інтоксикація, інфекція, травма, лікарські засоби), порушенням гормонального балансу у вагітної у відповідальні за формування статевого тракту періоди ембріонального розвитку.

Тип порушення статевої диференціювання залежить від причини і часу її виникнення в онтогенезі. На більш ранніх етапах ембріогенезу (6-10 тиж.) виникає агенезія гонад. Якщо з якихось причин порушується процес диференціювання, тобто формування гонад, то може розвинутися організм без статевих залоз, з повною відсутністю функціональних елементів (агенезія гонад). Найбільш часто агенезія гонад стає наслідком патології статевих хромосом. Іноді причиною агенезії гонад бувають інші пошкоджують фактори (інтоксикація, інфекція, радіація), перешкоджають диференціювання гонад. У таких випадках знаходять стандартний для жінок і чоловіків набір статевих хромосом. Незалежно від причини, що викликає агенезії гонад, клінічна картина буде багато в чому схожа. Замість гонад у хворих знаходять смужки сполучної тканини не містять функціональних елементів. Надалі розвивається жіночий фенотип з вираженим гіпогонадизмом як наслідок відсутності фетальних гонад і автономної тенденцією будь-якого плоду до розвитку з жіночого, "нейтрального" типу. Таким чином агенезія гонад являє собою найбільш рано виникає патологію статевого формування. До неї відносять синдром Шерешевського - Тернера, "чистий" агенезії гонад.

У більш пізні періоди ембріогенезу виникає патологія статевого формування, звана дисгенезією гонад. Дисгенезії гонад - збірне поняття, яке включає в себе ряд синдромів зумовлених порушенням ембріонального розвитку гонад в результаті хромосомних аберацій, генних мутацій або ембріотоксичним факторів. Сюди відносять синдром дисгенезії яєчників і синдром дисгенезії яєчок. У багатьох випадках синдрому дисгенезії яєчників визначають мозаїчний каріотип 45, ХO/46, ХХ, що перешкоджає нормальній диференціювання яєчника. При нормальному жіночому каріотипі не виключається генна мутація, можливо дію інших пошкоджуючих факторів, що сприяють формуванню неповноцінного, дісгенетічного яєчника. Фенотип у хворих з синдромом дисгенезії яєчників завжди жіночий, а неповноцінність яєчника виявляється лише в пубертатному періоді більш-менш вираженим гіпогонадизмом. Порушення формування статевого тракту може бути свзано з недорозвиненням, дисгенезією яєчок. Причини ті ж. Дісгенетічние яєчка не забезпечують регрес парамезонефральних проток і нормальну маскулінізації зовнішніх геніталій, що сприяє розвитку дериватів парамезонефральних проток.

Генетично зумовлені порушення статевої диференціювання при синдромі тестикулярною фемінізації відбуваються в період ембріогенезу. В результаті порушення специфічної реакції органів-мішеней на андрогени розвивається жіночий фенотип у плода чоловічої генетично і гонадного статі. Внутрішні статеві органи у таких хворих чоловічі, а зовнішні - жіночі. При неповної формі синдрому відзначається незначна маскулінізація зовнішніх геніталій.

Одним з хромосомних синдромів, що протікають з порушеннями статевого розвитку, є синдром Шерешевського - Тернера. Типова клінічна картина якого проявляється при каріотипі 45, ХО, існують наступні варіанти мозаїцизм: 45, ХО/46, ХХ; 45, ХО/46, ХУ; 45, ХО/47, ХХХ, рідко 45, ХО/47, ХХУ. Маса тіла дітей з синдромом Шерешевського - Тернера при народженні менше норми. У новонароджених виявляється лімфатичний набряк стоп, гомілок, кистей рук, складки шкіри на шиї. Затримка зростання виявляється в будь-якому віці, в окремих випадках з народження. Відставання у зростанні особливо помітно в пубертатному періоді. Зростання рідко досягає 150 см. При огляді звертає на себе увагу загальна диспластичного, діти кремезні (низько посаджена голова, коротка шия, бочкоподібна грудна клітка з широко раставленнимі сосками і втиснутий в області грудини/щитовидна груди /) Для хворих з синдромом Шерешевського - Тернера характерно: коротка шия з широкою основою, низька межа росту волосся на шиї ззаду, криловід-ні шкірні складки від потилиці до надплечьям, так звана "шия сфінкса". Виділяють наступні особливості лицьового черепа: мікрогнатія, ретрогнатія, птоз, епікантус, деформовані і низько розташовані вуха. Мозковий череп відносно більше особового. У деяких випадках спостерігається вальгусная девіація ліктьових і колінних суглобів, вкорочення метакарпальних і метатарзальних кісток, деформації нігтів глибоко тих, хто сидить у нігтьовому ложі. На шкірі багато пігментних плям, вітіліго. Легка припухання кінчиків пальців (подушечки). Вроджені вади розвитку внутрішніх органів такі як коарктація аорти, незарощення міжшлуночкової перегородки і артеріального протока, стеноз аорти, легеневої артерії, підковоподібна нирка, подвійні миски та сечоводи, ротація, гіпоплазія нирки. Інтелект знижений. Статевий інфантилізм виявляється в пубертатному періоді: немає вторинних статевих ознак, молочні залози не розвиваються, вторинне оволосіння відсутній або убоге, недорозвинені статеві губи, піхва і матка. Слизова оболонка вульви і піхви суха, її епітеліальний покрив тонкий. Хворі із синдромом Шерешевського - Тернера звертаються за медичною допомогою в основному у зв'язку з низькорослих. При УЗД матка інфантильна, гіпоплазірована, придатки у вигляді тяжів. Рентгенологічне дослідження кистей і променезап'ясткових суглобів виявляє відставання диференціювання кісток (кістковий вік відстає на 2 - 4 роки), гіпертрофічний остеопороз. На краніограмме гіперпневматізація пазух основний кістки. Пневмопельвіограмма - різко гіпоплазірованная матка і тяжі в місцях розташування яєчників. Підвищення гонадотропної активності, особливо ФСГ в пубертатному періоді (9 - 13 років), максимальний обсяг функціональної активності до 16 - 17 років. Секреція ЛГ має такий же характер, але його рівень звичайно становить 1/2 - 1/6 рівня ФСГ. Різке збільшення ЛГ і ФСГ з частими хаотичними десинхронизированное коливаннями, зберігається зворотний зв'язок в системі гіпофіз - гонади, неоходимо естрогенотерапія. Екскреція естрогенів низька, вагінальні мазки атрофічного типу. Невелике підвищення СТГ, можлива нечутливість тканин до тиреоїдних гормонів. Знижена толерантність до глюкози, глікемічний крива сумнівна або деабетоідна. Цитогенетичні дослідження виявляє каріотип 45хо або 45хо/46хх, статевий хроматин відсутній або різко знижений. Потрібно гормональне лікування.

Класичний варіант синдрому Клайнфельтера являє собою тріаду симптомів у вигляді гіпогонадизму, гінекомастії і дисгенезії насіння-них канальців яєчок. Причина даного стану один чи більше зайва Х-хромосома в каріотипі, тобто хромосомний набір 47, ХХУ або 48, ХХХУ. Іноді виявляється хромосомний мозаїцизм типу ХХУ/ХУ або ХХУ/ХХ або ХХХУ/ХУ або ХХХ/ХХУ. кожна зайва Х-хромосома підсилює інтелектуальною недостатністю, а при мозаїцизм зовнішні прояви синдрому можуть бути неяскраво вираженими, стертими. Основним проявом аномального набору статевих хромосом є дефект функції інтерстиціальних клітин і як наслідок - асперматогенез. Недостатність функції інтерстиціальних клітин проявляється ється в клініці захворювання ознаками загальної андрогенної недостатності, з одного боку, і місцевої гіалінізаціей семявиносящих канальців - з іншого. Клінічна діагностика синдрому Клайнфельтера в період новонародженості неможлива, тому що ніяких характерних особливостей при обстеженні новонароджених хлопчиків з аномальним набором статевих хромосом XXY не виявляється. При дослідженні мазків слизової щік визначаються хроматінположітельние інтерфазних ядра. Обов'язкова ознака захворювання - гіпоплазія гонад - в допубертатном періоді визначається рідко. У частині випадків у допубертатном періоді проявляються ознаки затримки розумового розвитку, що може служити підставою для дослідження статевого хроматину. Попередній діагноз захворювання на підставі клінічних даних можлива лише у препубертатний або пубертатному періоді. Незважаючи на малу чисельність ознак, клініка синдрому відрізняється досить вираженим поліморфізмом. В залежності від соматичного розвитку виділяють такі типи синдрому Клайнфельтера: диспластичний - худорлявий тип, псевдомускулістий з так званим евнухоідним відкладенням жиру на стегнах, грудях і нижньої частини живота. При евнухоідном складання хроматин позитивні хворі звичайно вище середнього зросту. Високе зростання хворих обумовлений довгими ногами. Відзначається схильність до більш вузьким плечах і більш широкому тазу. Визначається плоска і вузька грудна клітка, слабкий розвиток мускулатури, сутулуватість. У підлітків і хворих молодого віку спостерігається синюшність кистей і стоп, їхня підвищена пітливість. Гінекомастія розвивається в препубертатний і пубертатному віці з 12 до 16 років, звичайно з двох сторін. Тканина залози хворого складається з проток, навколо яких переважає розвиток щільної фіброзної тканини, звичайно залози не секретують. Розвиток гінекомастії пояснюється підвищеним утворенням естрогенів інтерстиціальними клітинами тестікули. Зовнішні статеві органи чоловічого типу. Яєчка опущені в калитку, щільні, дуже маленькі 1,5 см. (при нормі 5см.). Внутрішні статеві органи значно менших розмірів у порівнянні з нормою. Оволосіння на обличчі убоге, разом з тим, характерна низька межа росту волосся на лобі, пахвові рідкісне, на лобку звичайно жіночого типу (по всій видимості обумовлене загальною кількісною і якісною недостатністю андрогенів, а також зниженою чутливістю до андрогенів з боку тканин). Для хворих характерний високий рівень гонадотропінів.

Ще один синдром протікає з порушенням статевого розвитку і має виражений сімейний характер називається синдром тестикулярною фемінізації. Передається жінкам - носій патологічного гена, у них відзначається слабкий статевий оволосіння, пізніше початок менструації. Синдром тестикулярною фемінізації пояснюють недостатньою активністю або нестабільністю ферменту 5 - &-редуктази, відповідальної за освіту важливого метаболіту тестостерону 5 - &-дигідротестостерону, що забезпечує раз-вітіе зовнішніх геніталій за чоловічим типом. Показано, що при даному синдромі знижені, або повністю відсутні рецептори до андрогенів у клітинах деяких тканин. За відсутності реакції тканин на статевий гормон тонічна секреція гонадотропінів підвищується. При тестикулярною фемінізації різко підвищений вміст ЛГ в крові. Гонадотропіни, взаємодіючи зі специфічними рецепторами, розташованими всередині клітинних мембран не тільки реагують з рецепторними білками, а й впливають на їхню освіту. Великі кількості ЛГ гальмують собст?? енние рецептори. Незважаючи на ареактівность тканин до андрогенів, відбувається нормальна маскулінізація центрів регулюють секрецію гонадотропінів. Більшість дослідників вважають, що в основі патогенезу лежить генетично обумовлена ареактівность тканин до андрогенів при збереженої чутливості до естрогенів. Фетальні яєчка володіють антімюллеровимі властивостями що призводить до атрофії парамезонефральних проток. В наслідок цього у хворих відсутня матка, маткові труби і верхня третина піхви. Внутрішні чоловічі геніталії, передміхурової залози немає, є сліпий піхвовий відросток урогенітального синуса. При повному ареактівності тканин до андрогенів або порушенні біосинтезу тестостерону маскулінізації зовнішніх геніталій не відбувається і вони зберігають жіноча, нейтральне будову. Явища фемінізації в пубертатному періоді пояснюються підвищеною продукцією естрогенів яєчками внаслідок посиленої стимуляції гонадотропінами. Виділяють дві форми в Залежно від вираженості естрогенів і андрогенів воздествія. Для повної форми характерно повна відсутність чутливості до андрогенів в результаті чого хворі мають жіночий фенотип і правильне будова зовнішніх геніталій. У пубертатному періоді формується жіноча будова тіла, розвиваються молочні залози. Статеве оволосіння частіше відсутня або дуже мізерний, тоді як волосся на голові чудові, приваблива зовнішність, миловидна, жіночна. Неповна форма характеризується частково збереженою чутливістю органів-мішеней до андрогенів, що виражається в незавершеної маскулінізації зовнішніх геніталій що виявляється вже при народженні. У пубертатному періоді маскулінні риси, Гермафродитизм статура. Основними ознаками синдрому тестикулярною фемінізації є генетичний і гонадний чоловіча стать, відсутність матки, маткових труб, верхньої третини піхви, незавершена маскулінізація зовнішніх геніталій, розвиток фемінізації в пубертатний період. Ні статевого оволосіння, менструацій. Цитогенетичні: статевий хроматин негативний, каріотип -- чоловічий 46 XY. Рівень базального тестостерону знаходиться в межах вікової норми для хлопчиків. Рівень базального естрадіолу перевищує вікову норму для хлопчиків, а в деяких випадках наближається до вікової норми дівчаток. Функціональна проба з хоріонічним гонадотропіном неоднозначна. Підвищений рівень ЛГ. Підвищення гонадотропної активності спостерігається в 12 - 13 років. У 13 - 14 років збільшується рівень тестостерону та естрадіолу. До 16 - 17 років тестостерон наближається до вікової норми хлопчиків, а рівень естрадіолу підвищується.

Порушення статевого диференціювання можуть бути обумовлені не тільки хромосомними абераціями, а й генними мутаціями і різними ембріотоксичним факторами. В наслідок цього в практиці зустрічається безліч синдромів що протікають з тими чи іншими ознаками порушень статевого розвитку. Нижче наведено ряд синдромів у ядерні ознаки (тобто зустрічається в 80% спостережень цього синдрому) яких входять деякі провленія порушень статевого розвитку.

Перрольта синдром: глухота, приглухуватість будь-якого типу; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; гіпогонадизм; а-, гіпоплазія, однорога матка; нанізм пропорційний; атаксія; затримка інтелектуального розвитку; коротка шия; сколіоз та ін. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Вудхауза олігофренії - глухоти - гіпогонадизму синдром: затримка інтелектуального розвитку; глухота, приглухуватість; гіпогонадизм; цукровий діабет; гіпотріхоз скальпа; а-, гіпоплазія брів; а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; гіпоплазія грудних залоз і ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Де Груші олігофренії - нанізму - інверсії статі синдром: затримка інтеллектального розвитку; мікроцефалія; а-, гіпоплазія, однорога матка; інверсія статі, ХУ дисгенез; нанізм пропорційний; гірсутизм, густі брови, великий ніс, а-, гіпоплазія, дисгенезії яєчників; гіпоплазія статевих губ і ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Майнека полідактилії - сечостатевих аномалій синдром: а-, гіпоплазія нирок; а-, гіпоплазія, однорога матка, а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; пухлини статевих залоз; пренатальна гіпоплазія та ін. неуточненими тип успадкування.

Тібі олігофренії - ожиріння - гіпогонадизму синдром: затримка інтелектуального розвитку; гінекомастія; гіпогонадизм; ожиріння; арахнодактілія кисті; а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; сутулість; Х-подібне викривлення ніг і ін. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Ульнаро - маммарний синдром: гіпоплазія сосків; гіпогонадизм; а-, гіпо-плаза 4-5 пальців кисті або стопи; мікроцефалія; а-, гіпоплазія однорога матка; нанізм пропорційний; ожиріння; евнухоідное додавання та ін.

Хеймета глухоти - нефропатії - гіпогонадизму синдром: глухота, приглухуватість; нефропатія, протеїнурія; гіпогонадизм; початок захворювання після 5 років; а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; аменоррея і ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Аль - Евейді гіпотріхоза - гіпогонадизму синдром: а-, гіпоплазія, однорога матка; а-, гіпоплазія яєчок; гіпогонадизм; вогнищева алопеція; гіпотріхоз тіла; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; аменоррея та ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Бернара - Уейл неврологічних аномалій - гіпогонадизму синдром: атаксія; дизартрія, діслалія; гіпогонадизм; високий звід стопи; початок захворювання після 10 років; аменоррея та ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Фразі гонадального дисгенезу - нефропатії синдром: нефропатія; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; інверсія статі, ХУ дисгенез; аменоррея та ін. неуточненими тип успадкування.

Бенгстеда олігофренії - нанізму - гіпогонадизму синдром: атаксія; затримка інтелектуального розвитку; мікроцефалія; гіпогонадизм; нанізм пропорційний; цукровий діабет і ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Броснека олігофренії - нанізму - інверсії статі синдром: затримка інтелектуального розвитку; трігонцефалія; атрезія, стеноз слухових проходів; інверсія статі, ХУ дисгенез; нанізм пропорційний; а-, гіпоплазія, однорога матка і ін. Спадкування за аутосомно-рецесивним типом.

Малоуфа кардіопатії - гіпогонадизму синдром: птоз століття; широка, висока спинка носа, перенісся; кардіопатія; а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників; гіпогонадизм та ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Неум множинної гіпоплазії ендокринних залоз синдром: а-, гіпоплазія гіпофіза, щитовидної залози, наднирників, а-, гіпоплазія, дисгенезу яєчників, яєчок. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Вейнштейна глухоти - катаракти - нанізму - гіпогонадизму синдром: катаракта; глухота, приглухуватість; гіпогонадизм; нанізм; ожиріння.

Фріска аномалій особи - гіпогонадизму синдром: затримка інтелектуального розвитку; енофтальм; широка спинка носа, перенісся; прогенії; гіпогонадизм; евнухоідное додавання та ін. успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Фітч нанізму - аномалій кистей - гіпогонадизму синдром: гіпогонадизм; нанізм; ізодактілія; а-, гіпоплазія фаланг кистей та ін. успадковується за аутосомно-домінантним типом.

Фамізіми акромегалії - чорного акантоз синдром: широка спинка носа, товсті губи, макрогенія; гіпогонадизм; нанізм; брахідактілія; чорний акантоз; нечутливість до інсуліну. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Слід зазначити, що поширеність в популяціях перерахованих вище синдромів невелика: для переважної більшості даних нозологій становить 1:200000-500000.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ:

1 "Порушення статевого розвитку" під редакцією професора М.А. Жуковського М. Мед. 1989

2 Бенікова Е.А., Бужієвська Т.І., Сильванського Е.М. "Генетика ендокринних захворювань" Київ Наукова Думка 1993р.

3 Сімпсон Дж.Л., Голбус М.С., Мартін Е.О., Сарто Г.Є. "Генетика в акушерстві та гінекології" М. Мед. 1985р.

4 Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Іванов В.І. "Медична генетика"

М. Мед. 1984р.

5 Козлова С.І., Демікова Н.С., Семанова Є., Блинникова О.Е.,

"Спадкові синдроми та медико-генетичне консультування" М. Практика 1996р.

6 Ільїна Є.Г., Колосов С.В. "СінДіаг" Програма синдромально

Діагностики Версія - 1.1 Мінськ - 1993р.

7 "Спадкова патологія людини" керівництво у 2 - х томах. п/р

Вельтіщева Ю. Е. Бочкова Н.П. М. 1992