Хвороба Уіппла
Введення
У 1907 р. George Hoit Whipple, патологоанатом госпіталю Дж. Гопкінса (США), докладно описав секційне спостереження
невідомого раніше захворювання. Клінічно воно характеризувалося важкою діареєю, cтeaтopeeй, різким схудненням і анемією. На розтині були виявлені
значне збільшення лімфатичних вузлів, полісерозит. При гістологічному дослідженні в кишечнику і лімфатичних вузлах знайдено дифузне накопичення
ліпідів і при забарвленні за Левадіті - безліч паличковидних мікроорганізмів. G. Whipple висловив дві версії про причини захворювання: перша - порушення
метаболізму ліпідів, у зв'язку з чим було запропоновано називати хвороба інтестинального ліподистрофія, друге - захворювання має інфекційне походження.
Цікаво, що G. Whipple прожив 98 років, опублікував 270 робіт, але більше до цього захворювання не повертався. У 1934 р. він став
лауреатом Нобелівської премії в галузі медицини (перша в США); премія була присуджена за розробку профілактики і лікування перніциозної анемії. Однак цей-час
це мало кому відомо, і ім'я Уіпла асоціюється тільки із захворюванням, відкритим ним на підставі одного секційного спостереження.
Наступне опис хвороби Уіпла з'явилося лише через 23 роки. До 1950 р. їх було всього 15. У Росії вперше захворювання
описано А. Апатенко (1958). У 1988 р. опубліковані повідомлення про 1000 хворих.
Етіологія і патогенез
Ще в 1907 р. Уіпл звернув увагу на схожість мікроорганізмів у формі паличок у власній платівці дванадцятипалої
кишки з блідої спірохети. З 1960 р. збудником хвороби оголошувалися багато бактерії, що виділялися в культурі з біоптату (корінобактеріі, бруцеллоподобние
організми, L-форма стрептокока та ін.) Тільки в 1991 р. R. Wilson і співавт. , А потім в 1992 р. D. Realman і співавт. за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР)
виділили грампозитивну бацилу з матеріалів інфікованих тканин хворого. Мікроорганізми здебільшого визначаються всередині макрофагів, але
виявляються і в позаклітинній просторі. Головна і відмінна риса бактерії - тришаровий клітинної стінки, добре видна при електронній мікроскопії.
За філогенетичний даними і морфології відкрита бактерія належить до актиноміцетів. На честь Уіпла передбачуваний збудник хвороби одержав
назва Tropheryma whipplii.
Незважаючи на нові дані про інфекційне агента, імовірно що викликає захворювання, як і раніше актуальні міркування про
можливої ролі імунологічних факторів, що дозволяють збудника розвиватися. Мабуть, у пацієнтів з даною хворобою немає значної гуморальної
імунної недостатності, хоча вважається, що продукція антитіл до її збудника низька або відсутня повністю. Очевидно, більш значну роль
грає клітинну імунну відповідь.
Є дані про кількісні і якісні порушення продукції лімфоцитів: зменшення кількості Т-лімфоцитів і зниження
активності лімфоцитарною реакції на мітогени. При хворобі Уіпла порушується функція макрофагів. Гістологічними дослідженнями встановлено, що Tropheryma
whipplii накопичуються в макрофагах, де вони продовжують розмножуватися. Це дозволяє припустити, що макрофаги зберігають здатність до фагоцитозу, але втрачають
здатність до лізису мікроорганізму.
При вивченні експресії цитокінів в культурі макрофагів, отриманих при дуоденальної біопсії у хворого хворобою Уіпла, було
показано зниження продукції інтерлейкіну-12 і g-інтерферону. Однак неясно, чи пов'язані ці зміни з дисфункцією макрофагів або вони є результатом
Т-клітинного дефекту.
І, нарешті, нові технологічні підходи дозволили домогтися виживання та зростання внутрішньоклітинних патогенів в людських
фагоцитах. З цією метою культурою бактерій, ідентифікованих як Tropheryma whipplii, інфікувалися людські фагоцити, деактивовані інтерлейкіном-4,
інтерлейкіном-10 і дексаметазоном. Найбільш ефективним деактивується фактором виявився інтерлейкін-4 (G. Schoedon і співавт., 1997).
Таким чином, за останні роки наші знання про хворобу Уіпла істотно розширилися: по-перше, виділено і вивчено мікроорганізм,
викликає захворювання, по-друге, Tropheryma whipplii культивувати в імунодефіцитний клітинної середовищі.
Клініка
Ще Уіпл підкреслював мультисистемный характер клінічних ознак хвороби. Зазвичай захворювання починається у віці 40 - 50
років. Серед хворих переважають чоловіки.
Симптоми, пов'язані з порушеннями травлення (діарея, порушення всмоктування, втрата маси),
є класичними ознаками захворювання і до моменту встановлення діагнозу спостерігаються у 85% пацієнтів. До типових симптомів відносять: поєднання діареї та
інших кишкових проявів (поліфекалія, стеаторея, креаторея, амілорея) з розладом усіх видів обміну речовин. Наростають виснаження хворого аж до
кахексії; загальна слабкість, зниження працездатності, іноді виникають психічні розлади, ацидоз. Частими ознаками є:
полігіповітамінозу, остеопороз і навіть остеомаляція, В12-фолієвої-і залізодефіцитна анемія, трофічні зміни шкіри, нігтів, гіпопротеінеміческіе
набряки, атрофія м'язів, полігландулярна недостатність.
Шкіра стає сухою, нерідко місцями гіперпігментірованной, виникають набряки внаслідок
порушення білкового та водно-електролітного обміну, підшкірна клітковина розвинена слабо, випадає волосся, підвищена ламкість нігтів.
Внаслідок дефіциту вітамінів з'являються: при недостатності тіаміну - парестезії шкіри рук і ніг, болі в ногах, безсоння; нікотинової кислоти --
глосит, пеллагроідние зміни шкіри; рибофлавіну хейліт, Ангулярний стоматит; аскорбінової кислоти - кровоточивість ясен, крововиливи на шкірі; вітаміну А
- Розлад сутінкового зору; вітаміну В12, фолієвої кислоти, заліза-анемія.
До клінічних ознаках, пов'язаних з порушенням обміну електролітів, відносяться тахікардія,
артеріальна гіпотонія, спрага, сухість шкіри та мови при дефіциті натрію; болю і слабкість в м'язах, ослаблення сухожильних рефлексів, порушення серцевого
ритму, частіше у вигляді екстрасистолії - при дефіциті калію - позитивний симптом м'язового валика внаслідок підвищення нервово-м'язової збудливості, відчуття
оніміння губ і пальців, остеопороз, іноді остеомаляція, переломи кісток, судоми м'язів - при нестачі кальцію.
Зміни ендокринних органів проявляються порушенням менструального циклу, виникненням
імпотенції, ознак гіпокортицизм.
травної симптоматиці протягом багатьох місяців і навіть років можуть передувати суглобові болі або
серцево-судинні, неврологічні і легеневі прояви. Суглобові симптоми передують гастроінтестинальних у 67% хворих. Для суглобової симптоматики
характерне ураження основних периферичних суглобів і попереку, короткочасні рецидивуючі артралгії, в подостром періоді - олігоартріти
або хронічні поліартрити, що нагадують ревматоїдний артрит. Однак артрит при хворобі Уіпла, за винятком рідкісних випадків, не призводить до деформації
суглобів або деструктивним змінам.
Частота ураження ЦНС коливається від 10 до 50%. Слабоумство, супрануклеарная офтальмоплегія, міоклонію і їх поєднання - найбільш
часті симптоми. Поява неврологічних симптомів раніше вважалося ознакою термінальної стадії хвороби. В даний час відомо, що неврологічні
симптоми можливі і під час відсутності шлунково-кишкової симптоматики, без ураження кишечнику, а також через роки після правильно проведеного лікування кишкової
форми за-больового-ня.
Серцево-судинна симптоматика відзначається у 20-25% хворих. Саме звичайне клінічний прояв хвороби Уіпла - інфекційний
ендокардит, який вражає мітральний клапан і дає негативні результати тестів на культурах клітин крові. Напади перикардиту зазвичай безсимптомно і
виявляються тільки при ехокардіографії.
Хронічний кашель, відзначений ще Уіплом, зустрічається у 30-50% хворих. Нерідко спостерігаються увеїти.
Хвороба тече хронічно, роками, зі зміною типових стадій. На I стадії з'являються позакишкові симптоми: лихоманка, поліартрит, на
II - ознаки важкого синдрому мальабсорбції. На III стадії до прогресуючого схудненню і важким метаболічним розладів приєднуються неврологічні
симптоми, кардіальні і системні прояви (панкардіт, полісерозит).
Діагностика
Діагностика значно ускладнена тим, що у більшості хворих кишкових симптомів передують або супроводжують
різноманітні позакишкові прояви. Так, за даними А. Логінова та співавт. (1998), які тривалий час спостерігали 7 пацієнтів з хворобою Уіпла, остаточний
діагноз був встановлений в середньому через 6 років після перших проявів захворювання.
У хворих значно підвищена ШОЕ, знижений рівень гемоглобіну, збільшена кількість лейкоцитів і тромбоцитів. Одночасно знижується
концентрація в сироватці крові білка, заліза, кальцію, холестерину. Гіпоальбумінемія пов'язана з втратою
великої кількості сироваткового альбуміну через судини травного тракту, а також з порушенням синтезу альбумінів. Позитивні результати функціональних
абсорбційних тестів з ксилозою, йод-калієвої проби, проби з навантаженням глюкозою та ін Характерна стеаторея: втрата жиру досягає 50 г на добу.
При ендоскопічному дослідженні слизова оболонка дванадцятипалої кишки набрякла, гіперемована, з потовщеними складками.
Рельєф слизової оболонки нерівний через численні злегка піднімаються утворень світло-жовтого кольору. При рентгенологічному дослідженні,
особливо при рентгенологічної комп'ютерної томографії, можуть виявлятися збільшені заочеревинні, медіастинальної лімфатичні вузли, асцит,
плевральний або перикардіальний випіт.
Клінічні, рутинні лабораторні та інструментальні дані дозволяють тільки запідозрити захворювання. Остаточна діагностика
базується на результатах гістопатологічного, електронно-мікроскопічного досліджень і використання ПЛР для ідентифікації Tropheryma whipplii.
При світлової мікроскопії біоптатів, отриманих з худою і дванадцятипалої кишки неліковані пацієнтів, виявляються булавоподібні
ворсинки, що містять велику кількість лімфи. Характерні внутрішньо-і позаклітинне накопичення жиру в слизовій оболонці тонкої кишки, розширення
лімфатичних судин. У власній пластинці слизової оболонки виявляється інвазія пінистими макрофагами, що містять гранули з сильною
PAS-позитивною реакцією. Іноді всередині макрофагів і внеклеточно бувають видно грампозитивні баціллоподобние тільця. Масивна інфільтрація слизової
дванадцятипалої кишки PAS-позитивними макрофагами є достатнім аргументом для постановки діагнозу навіть без застосування електронної мікроскопії.
Про системний характер хвороби Уіпла засвідчує наявність PAS-позитивних макрофагів у цілому ряді тканин і органів - в
лімфатичних вузлах, ЦНС, спинномозкової рідини, серце, шлунку, кишечнику, печінки, м'язах, легенів, синовіальної оболонці, кістковому мозку.
Електронно-мікроскопічне дослідження виявляє в уражених тканинах баціллоподобние тільця. Останні є клітини
у формі паличок з тришаровою оболонкою, їх багато у вільному стані в міжклітинній просторі і в той же час вони присутні всередині клітини.
Електронна мікроскопія дозволила спостерігати і процес руйнування бактерій всередині макрофагів. PAS-позитивні гранули представляють собою лізосомних
матеріал, що містить бактерії на різних стадіях руйнування. Негативні результати дослідження біоптатів з тонкої кишки можуть мати декілька
пояснень: матеріал взято з верхньої, а не з нижньої частини дванадцятипалої кишки або пацієнт вже отримував протимікробну лікування. У цих випадках
діагностиці може допомогти ПЛР, що дозволяє ідентифікувати Tropheryma whipplii.
Лікування
У першій половині XX століття хвороба Уіпла в 100% спостережень закінчувалась летально. Повідомлення про перше успішне застосування при
ній антибіотиків з'явилося в 1952 р. Цей факт отримав пояснення після 1960 р., коли дані електронної мікроскопії підтвердили припущення про
інфекційної етіології захворювання. Для лікування хвороби Уіпла використовувалися різні антибіотики, але найбільшого поширення набули препарати
тетрациклінового ряду.
Тетрациклін або його напівсинтетичний аналог Метациклин рекомендується застосовувати в
протягом 2-5 міс. Потім для підтримання ремісії слід перейти на інтермітуючої (до 9 міс) терапію з прийомом препарату через день або 3 дні в
тиждень з перервою на 4 дні.
В останні роки в практику лікування хвороби Уіпла введений триметоприм-сульфаметоксазол (бісептол, Ко-тримоксазол). Препарат
особливо показаний при церебральних ураженнях, оскільки він проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
При церебральних ураженнях рекомендується наступна схема терапії: 1,2 млн ОД пеніциліну (пеніцилін G) і 1 г
стрептоміцину парентерально щоденно протягом 2 тижнів з подальшим призначенням Ко-тримоксазол (триметоприм - 160 мг і сульфаметоксазол - 800 мг)
двічі на день протягом 1-2 років до негативного результату ПЛР і зникнення Tropheryma whipplii в біоптатів з дванадцятипалої кишки. Паралельне
призначення фолієвої кислоти запобігає її дефіцит - можливе ускладнення при такій терапії. При важко піддаються лікуванню церебральних формах слід
мати на увазі ще 2 ліки, добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр: рифампіцин і хлорамфенікол. Проте їх застосування при
тривалому лікуванні заважає можливість розвитку вторинної резистентності (рифампіцин) або серйозних негативних побічних ефектів (хлорамфенікол). У
випадках, рефрактерних до антибіотикотерапії, показано також призначення g-інтерферону.
Також виправдано включення до комплексу патогенетичної терапії глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди призначаються в початковій дозі 20-30
мг/добу, після досягнення позитивного ефекту доза поступово знижується. Поширена
схема призначення глюкокортикоїдів: Преднізолон 40-60 мг на добу, наступні тижні: 60, 40, 15, 10 мг, потім 10
мг через день (3 місяці)
При необхідності проводять симптоматичну терапію:
1. синдрому мальабсорбції і мальдигестии:
- лікувальне харчування передбачає достатнє введення харчових речовин, особливо тваринних білків
до 135 г, корекцію ліпідного і жирового обміну;
- корекція метаболічних порушень шляхом введення сумішей для ентерального харчування: полісубстратних поживних сумішей, за складом подібних химусом
(оволакт, казілат), парентеральне введення білків (альбуміни) та сумішей амінокислот, переливання крові і плазми, призначення анаболічних стероїдів
(неробол, ретаболил, сілаболін) для ліквідації білкової недостатності, нормалізації обмінних процесів, регенерації слизової оболонки кишечнику;
- корекція водно-електролітного обміну (ентеральне і парентеральне введення
глюкозосолевих розчинів), корекція метаболічного ацидозу і алкалозу, профілактика вторинного гіперальдостеронізму (верошпирон);
- корекція порожнинного травлення та компенсація панкреатичної недостатності
здійснюються застосуванням ферментних препаратів (фестал, панзинорм, панкреатин, панцитрат, креон та ін);
- корекція железодефіціта (Феррум-лек, тардіферон, ектофер та ін);
- корекція вітамінодефіціта (B1, В12, В6, фолієва, аскорбінова кислота);
- інші методи корекції: відновлення мембран кишкового епітелію (есенціальні фосфоліпіди, гепатопротектори - легалон, карсил). Є відомості
про позитивний вплив при синдромі мальдигестии адренергічної препарату ефедрину, про застосування нітратів, кофеїну, компламин з метою поліпшення
всмоктування в тонкій кишці.
2. синдром діареї:
- уповільнення кишкової перистальтики (реасек, но-шпа, папаверин, бускопан) і зменшення секреції води та електролітів у просвіт кишечника (імодіум,
лоперамід);
- корекція рН внутріпросветной середовища шляхом призначення адсорбуючих і нейтралізують органічні кислоти препаратів (нітрат вісмуту, дерматол,
танальбін, біла глина, де-нол, смекта, холестирамін та ін.)
Лікування повинно контролюватися повторними біопсії слизової тонкої кишки. Морфологічним
ознакою позитивного ефекту служить зникнення макрофагів.
При своєчасному та активному ліку?? ії результат захворювання сприятливий. Покращення клінічної картини та біологічних показників часто
буває досить вражаючим і відбувається протягом 7-14 днів. Однак регресія гістопатологічного відхилень повільна і не завжди повна.
Рецидиви навіть після правильного лікування зустрічаються в 8-35% спостережень. Особливо небезпечні неврологічні рецидиви, погано піддаються
терапії. Зазвичай вони зустрічаються при первинно нерозпізнаною локалізації інфекції і лікування препаратами тетрациклінового ряду, не проходять через гематоенцефалічний
бар'єр. При використанні триметоприм-сульфаметоксазолу рецидивів практично не буває. Терапія при рецидивах не відрізняється від описаної вище.
Клінічне спостереження
На закінчення хочеться навести один, дуже показовий клінічне спостереження:
У хворого М., 43 років, протягом останніх 5 років спостерігалися артралгії на тлі підвищення температури тіла до 37,2-37,5 ° С. З
Серпень 1995 з'явилися здуття і напади болю у верхній половині живота, послаблення стільця, хворий почав худнути (за 10 міс - на 20 кг). У листопаді 1996
м. обстежувався в районній лікарні, де при ендоскопічному дослідженні виявлено звуження бульбодуоденальной зони набряклими складками на протязі до
верхньої третини спадного відділу дванадцятипалої кишки.
Своєрідність клінічної картини викликало значні діагностичні труднощі. Припускали пухлина тонкої кишки, пухлина
підшлункової залози, виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, ускладнену стенозом. Для подальшого обстеження та лікування хворий переведений до Головного
військовий клінічний госпіталь ім. Н.Н. Бурденко.
При надходженні скаржився на спазмові болю у верхніх відділах живота, нудоту і блювоту на висоті больового синдрому, на
послаблення стільця, схуднення, слабкість, артралгії. При огляді: хворий зниженого харчування (маса тіла - 63 кг при зрості 185 см), живіт злегка роздутий,
в періумбілікальной зоні прощупуються пухлиноподібне освіта тестовідной щільності, нечітко відокремлених, помірно болісне. При
рентгенологічному дослідженні відзначено, що складки слизової оболонки тонкої кишки розширені, еластичність їх знижена. Верхня третина спадного відділу
дванадцятипалої кишки протягом 3 см практично повністю звужена. Однак при ендоскопії вся кишка прохідна для апарата, але її стінка виглядає
застиглої, малорухомої при роздуванні повітрям, за бульбодуоденальной зоною просвіт кишки звужений набряклими складками.
За даними комп'ютерної томографії дванадцятипала кишка представляється розширеної, з різко потовщеними стінками, на
задненаружной стінці спадного відділу - крайові дефекти наповнення внаслідок вираженого набряку слизової оболонки. Зливаючись, вони утворюють м'якотканні
патологічне утворення; виявлено також збільшення лімфатичних вузлів у корені брижі.
У коло диференціальної діагностики увійшли такі захворювання тонкої кишки, як хвороба Крона, лімфома, доброякісна
вузликова лімфоїдна гіперплазія при загальному варіабельний імунодефіцит, хвороба Уіпла.
При гістологічному дослідженні відзначені інфільтрація власного шару слизової оболонки тонкої кишки великими РАS-позитивними
макрофагами, розширення лімфатичних судин. При електронно-мікроскопічному дослідженні у власному шарі інтестинального слизової оболонки виявлені
баціллоподобние тільця. Виявлення цих специфічних морфологічних ознак дало можливість діагностувати хворобу Уіпла з ураженням тонкої кишки і
лімфатичних вузлів черевної порожнини.
У госпіталі проводилося лікування антибіотиками (рондоміцін по 0,3 г 2 рази на добу). На цьому тлі стан хворого
значно покращилося: повністю пройшли болі в животі, артралгії, нормалізувалася температура тіла. Пацієнт виписаний з рекомендацією продовжити постійний прийом
анти-біотіков. Однак через 3 міс він самостійно припинив лікування, що призвело до рецидиву. З підозрою на тонкокишковій непрохідність
госпіталізований до лікарні за місцем проживання, де оперований. При ревізії черевної порожнини виявлено, що спадний відділ дванадцятипалої кишки і
проксимальні відділи тонкої кишки звужені грубими, набряклими складками. Виконано часткова резекція тонкої кишки. Післяопераційний період ускладнився розвитком
перитоніту і пневмонії, що призвело до смерті хворого. Результати аутопсії підтвердили діагноз хвороби Уіпла.
Даний випадок ілюструє погану поінформованість лікарів про це захворювання, а звідси - невірний вибір лікувальної тактики, що й
з'явилося в даному спостереженні причиною летального результату.
Список
використаної літератури
1. Гребенів А.Л., Мягкова Л. П. Болезни кишечника. - М.: Медицина, 1994.
2. Григор'єв П.Я., Яковенко Е. П. Діагностика та лікування хвороб органів травлення. - М.: РГМУ, 1996.
3. Григор'єв П.Я., Яковенко А. В. Клінічна гастроентерологія. - М.: Мед. інформ.
агенство, 1998.
4. Захворювання органів травлення. - Частина I/під ред. Е. С. Рисса. - СПб.: Мед. інформ. агенство, 1995.
5. Златкін А. Р. Лікування хронічних хвороб органів травлення. - М.: Медицина, 1994.
6. Керівництво з гастроентерології в 3 томах/под ред. Ф. И. Комарова, А. И. Гребенева,
А. А. Шептуліна - М.: Медицина, 1995.
7. Сенфорд Дж. та ін Антимікробна терапія. - М.: Практика, 1996.
8. Фролькіс А. В. Захворювання шлунково-кишкового тракту і спадковість. - СПб.: Спец. література, 1995.
9. Циммерман Е. С. Нариси клінічної гастроентерології. - Пермь: Видавництво Пермського університету,
1992
10. Ельштейн Н.В. Помилки в гастроентерологічної практиці. - М.: Мед. інформ. агенство, 1999.
