Амілоїдоз

Амілоїдоз як різновид тканинного диспротеїнозу широкорозповсюджено серед представників тваринного світу. Вивчення амілоїдозунараховує більше 100 років. Однак патогенез амілоїдозу складний і, незважаючина ретельне вивчення в останні роки, не всі його ланки достатньовивчені на сьогоднішній день. Існує визначення амілоїдозу яктакого: амілоїдоз - це мезенхімальних диспротеїнози, що супроводжуєтьсяпорушенням білкового обміну, появою аномального фібрилярні білка іосвітою в проміжній тканині складної речовини - амілоїду.

амілоїд, його природа і властивості.

У 1853 році Вірхов показав, що речовини, що випадають в тканинах при
"сальної хвороби" Рокітанского, мають властивість забарвлюватися йодомподібно до крохмалю і назвав його амілоїд.

Хімічний склад і фізичні властивості амілоїду.

амілоїд є складним речовиною - глікопротеїдів, в якомуфібрилярні і глобулярні білки пов'язані з полісахариди.

Білки амілоїду.

За Кравкову (1894 рік) до складу амілоїду входять:вуглець (48,86 - 50,38%);водень (6,45 - 7,09%);азот (13,79 - 14,67%);сірка (2,65 - 2,8%);фосфор (сліди).

Гилес і Калкінс (1955 рік) виявили в амілоїд 82,8% води, до
14,2% азоту, до 4% вуглеводів, 0,9% фосфору і 0,86% сірки.

амілоїд дає характерні для білків біуретовую і ксантопротеіновуюреакції. Великий відсоток вмісту води в амілоїд говорить про високугідрофільності білків, а низький вміст фосфору припускає, що вінналежить до нуклеїнових кислот, наявних в амілоїд хоча достовірнихданих немає). Амілоїд піронінофілен.

Амінокислотний склад амілоїду відрізняється від сироваткових і тканиннихбілків (в моль-відсотках): n гліцин - 10-17,3; n аланін - 9,7-14,4; n лейцин - 7,7-13,7; n валін - 4,1 - 7,1; n метіонін - 1,1; n цистеїн - 1,5 - 2,9; n тирозин - 2,7-3,7; n триптофан; n гістидин.

У амілоїд переважають ліпофільні групи (гліцин, аланін, лейцин, валін).

Білковий компонент амілоїду схожий з глобулінами. Величини вмісту метіоніну і цистеїну виявилися близькими до тих, які були отримані при аналізі гамма-глобуліну сироватки, хоча вміст амінокислот у амілоїд і в сироваткової гамма-глобулін різний.

Наявність триптофану свідчить про його близькість до фібриногеном, який також містить цю амінокислоту у великій кількості. Амілоїд містить багато тирозину (гіалін і колаген). Якісно амінокислотний складу амілоїду однаковий при різних формах амілоїдозу, проте кількісна характеристика компонентів, що входять до його складу коливається в залежності не тільки від форми амілоїдозу, але і від органу, в якому амілоїд випадає.

На підставі аналізу амінокислотного складу Леттетер (1955 р.) визнав, що амілоїд - суміш двох білків: один з них близький до глобулінів сироватки, інший - до колагену. Білки амілоїду складаються з двох фракцій, що володіють різними властивостями. Фракція А (85-90%) нерозчинні у воді, осідає оцтової кислотою, після осадження в ацетатне або фосфатному буфері при рН 3,9 - 6,4, електрофоретичної близька до альфа-1-і гамма-глобулінів сироватки, має антигенними властивостями. Фракція В (10-15%) розчинна у воді, осідає спиртом, має електрофоретичної рухливістю, близькою до бета-глобулінів.

Білки плазми в складі амілоїду розглядаються як "добавки", поява яких пояснюється неспецифічної адсорбцією в амілоїд багатьох речовин у зв'язку з особливостями його тонкофібріллярной структури.

Вуглеводи амілоїду.

Полісахариди становлять 2-4% загальної маси амілоїду і представлені еквівалентним кількістю глюкози, галактози, дещо меншою кількістю галактозамін і гексозаміна , маннози, фруктозою. Вуглеводи складаються з двох фракцій: нейтральною і кислого.
1. Перша фракція, PAS - позитивна, не дає метахромазії, має електрофоретичної рухливістю подібно альфа-2-і гамма-глобулінів сироватки. Її відносять до сироватковим глюкопротеідам, що підтверджується високим вмістом в амілоїд та сироватці крові при амілоїдозі гексозаміна і нейрамінової кислоти, які входять до складу вуглеводних груп, пов'язаних з сироватковими глобулінами.
2. Друга фракція метахроматічна, основу кислих полісахаридів складають хондроітінсульфат (90%), гепарітінсульфат, гіалуронова кислота, хондроїтин та гепарин. Мукополісахариди мають не гематогенне, а місцеве сполучнотканинне походження, причому збільшення МПС відбувається без порушення співвідношення хондроітінсульфата і гепарітінсульфата, яка властива нормальної тканини. За даними Muir і Cohen (1968 р.) крім хондроітінсульфата (50%) і гепарітінсульфата (30%) входить кератінсульфат
(20 %).

Фракція А пов'язана з PAS-позитивними сироватковими полісахариди, фракція У пов'язана з кислими мукополісахаридом (з толуїдиновим синім дає метахромазії).

Крім білків і вуглеводів в амілоїд виявлені ліпіди і ліпопротеїди, солі кальцію (добавки амілоїду).

Фізичні властивості амілоїду.

З фізичних властивостей для амілоїду характерні позитивна анізотропія і Дихроїзм. При забарвленні червоним Конго посилюється подвійне променезаломлення. Анізотропія амілоїду свідчить про впорядкованої молекулярній структурі його речовини. Виходячи з Поляризаційно-оптичних властивостей амілоїду Romhanyi вважає, що він володіє тонкофібріллярной субмікроскопіческой паракрісталліческой структурою.

Міцність білково-полісахаридних зв'язків пояснює стійкість амілоїду до дії ферментів (наприклад: трипсин веде до ослаблення PAS-реакції амілоїда, але не змінює ортохроматічное фарбування та подвійне променезаломлення).

Фарбування амілоїду Конго-червоним визначається конформаційними особливостями білків і його фібрил.

ультраструктурні компоненти.

У амілоїд знайдено два ультраструктурних компоненти: фібрили і періодичні палички. Фібрили мають діаметр 7,5 нм і довжиною до 800 нм.
Кожна фібрила складається з двох субфібрілл діаметром 2,5 нм, які розташовані паралельно на відстані 2,5 нм. Фібрили мають смугастість, стрічкоподібними форму. Згідно Wolman (1971 р.) паралельні фібрили білка і нейтральних полісахаридів амілоїду переплетені фібрила з кислих мукополісахаридів. Для фібрилярні білка амілоїду (F-компонент) характерний високий вміст триптофану, дікарбоксільной кислоти, коротких ланцюгів амінокислот і малий вміст гідроксипроліну, гідроксилізин - це відрізняє амілоїд від колагену, Ретикулін, еластину.
Фібрили представляють гетерогенну групу білків з індивідуальними особливостями, кожному випадку амілоїдозу амінокислотний складу фібрилярні білка різний. З суміші білків фібрил амілоїду виділяють білок А (AS) і білок В. Білок А (AS), у порівнянні з білком У містить більше таких амінокислот, як аргінін, аспарагін, гліцин, аланін і фенілаланін; має специфічну антигенну структуру. Білок В, знайдений у амілоїд при первинному амілоїдозі, пухлинному амілоїдозі має велику відносну молекулярну масу, за амінокислотним складом нагадує легкі ланцюги імуноглобулінів. Для білків амілоїду характерна складчаста упаковка поліпептидних ланцюгів (крос-бета-конформація).

Періодичні палички становлять 5% по відношенню до фібрила. Діаметр їх 10 нм, довжина до 250 нм. Вони складаються з пептагональних утворень діаметром 9-10 нм і шириною 2 нм, розташованих один від одного на відстані 4 нм. Вони відрізняються від фібрил не тільки за кількісним складом амінокислот (переважають гліцин, лейцин, глютамін і аспарагін, відсутня триптофан), але і за складом вуглеводів (низький вміст гексозаміна і уроновой кислоти, високий вміст нейрамінової кислоти і гексоз). У порівнянні з білком фібрил періодичні палички є більш сильним антигеном. Періодичні палички (Р-компонент) відповідають альфа-глобуліну плазми.

Патогенез амілоїдозу.

Для пояснення патогенезу амілоїдозу було запропоновано багато теорій.
Так, наприклад, Gzerny (1893 ) і Шепілевскій (1899) розглядали амілоїд як продукт запалення.

Н. П. Кравков (1898 рік) вважав, що амілоїд утворюється внаслідок життєдіяльності мікроорганізмів; по А. А. Максимову (1896 рік) амілоїдні речовина з'являється в результаті тканинної дезорганізації. До теперішнього часу не втратили свого значення 3 теорії патогенезу амілоїдозу: теорія диспротеїнозу, імунологічна теорія та теорія клітинної та локальної секреції.

Теорія диспротеїнозу.

Створення цієї теорії пов'язують з ім'ям Вірхова, який розглядав амілоїд як "продукт крові". Ця теорія розглядає амілоїд як продукт порушеного білкового обміну. Основною ланкою в патогенезі є диспротеінемія з накопиченням у плазмі грубодисперсних білкових фракцій і аномальних білків (парапротеїнів), які, вийшовши за межі судинного русла, утворюють амілоїдних субстанцію.

Добре відомо, що розвитку амілоїдозу передує стан диспротеінемія (гіперглобулінемія , гіперфібріногенемія, гіпоальбумінемія, парапротеінемія та ін.) Воно спостерігається при захворюваннях, що ведуть до вторинного амілоїдоз (туберкульоз, ревматоїдний артрит, хронічний остеомієліт, лімфогранулематоз, плазмоцитома), при періодичної хвороби і при ідіопатичному амілоїдозі.

амілоїд при плазмоцитома будується з легких ланцюгів імуноглобуліну.
Встановлено подібність складу і послідовності амінокислот білка фібрил амілоїду (білка В) при плазмоцитома з N-кінцевими фрагментами легких ланцюгів імуноглобуліну.

диспротеінемія характеризує предамілоідную стадію. Це відбувається при введенні мікроорганізмів, токсинів, білків і протеолітичних ферментів. У цій стадії в крові прогресує наростання гамма-глобулінів, чому передує збільшення альфа-і бета-глобулінів та відповідних глюкопротеідов. Відбувається утворення аномальних білків, яких не було в крові контрольних тварин.

Джегер (1960 р.) відзначив падіння рівня аномальних гамма-глобулінів сироватки при появі амілоїдних субстанції в тканинах, зв'язавши цей факт з витратою аномальних білків на побудову амілоїду.

Припинення ін'єкцій амілоідогена вело до нормалізації рівня сироваткових бета-глобулінів та збільшення гама-глобулінів, що супроводжувалося резорбцією амілоїду в селезінці і нирці.

Істотною ланкою в патогенезі амілоїдозу, що пояснюється теорією диспротеїнозу , є виділення циркулюють у плазмі білків
(парапротеїнів) в тканини. Амілоїд утворюється під ендотелієм і аргірофільних мембраною судини, що свідчить про проникності судинної стінки для парапротеїнів.

Процеси полімеризації і деполімеризації кислих МПС основної речовини легше реалізуються і легше руйнуються поблизу ендотеліального бар'єру, де вони здійснюються під впливом плазматичних і тканинних гіалуронідази.
Субендотеліальное відкладення амілоїду відображають зміна в ферментної системі (гіалуронідаза), що призводять до порушення фізіологічних ритмів полімеризації і деполімеризації: це визначає можливість з'єднання плазмових парапротеїнів і глюкопротеідов з фібрилярні білком і МПС основної субстанції, що веде до утворення амілоїду.

Субендотеліальная локалізація амілоїду свідчить на користь теорії, що підкреслює первинне значення порушень синтезу білків організму, вона пояснює виборчу органну локалізацію амілоїду.
що виділяються з крові продукти порушеного синтезу білків накопичуються за ендотеліальних бар'єром (в органах виділення і депонування), з чим пов'язане часте положення при амілоїдозі нирок, печінки, кишечника і селезінки. Однак у своїх положеннях ця теорія занадто прямолінійна і тому потребує поправок.

диспротеінемія неспецифічна для амілоїдозу і є вираженням порушеного білкового обміну, властивого хронічний гнійно-деструктивних процесів, гіперіммунізаціі, аутоімунізації, метаболічним спадковим захворюванням. Теорія диспротеїнозу не враховує роль клітинних трансформацій РЕЗ і не розкриває механізм розвитку самої диспротеінемія. Вона пояснює механізм утворення специфічного білка амілоїду при плазмоцитома і не в змозі відповісти, де і як утворюються білки і глюкопротеіди, які є "будівельним матеріалом" амілоїдних субстанції.

Імунологічна теорія.

Основоположником цієї теорії, що розглядає освіта амілоїду як результат реакції антиген-антитіло, вважається Loeschke (1927) та Letteter
(1934). Вони виходили з того, що при захворюваннях, які ускладнюються амілоїдозом, утворюються продукти розпаду тканин, лейкоцитів і токсини бактерій, які можуть володіти антигенними властивостями і вести до продукції антитіл. Освіта амілоїду є результатом реакції преципітації білкового комплексу в місцях продукції антитіл (РЕС).
Letteter знайшов у крові тварин при амілоїдозі специфічні для тканинних білків преціпітіни, довівши тим самим їх аутоімунних природу, і встановив, що амілоїдоз виникає за умови поганої вироблення антитіл , при їх недостатньому вмісті в крові і тканинах і надмірна кількість антигенів. Так частота амілоїдозу при нагноительных процесах побічно вказує на значення в амілоідогенезе тканинного розпаду і розпаду лейкоцитів і розвиток аутоімунних реакцій.

Дослідження Janigan і Druet (1966) показали, що амілоідогенная здатність різних розчинних білкових речовин підвищується паралельно посиленню їх антигенних властивостей. Придбання антигенних властивостей супроводжується появою здатності викликати амілоїдоз, при втраті антигенної речовина позбавляється цієї здатності.

Mellors і Ortega (1956) показали, що амілоїд може зв'язатися з гомологічною антігамма-глобуліновой сироваткою за типом антиген-антитіло, він містить специфічні антитіла до антигену - амілоідогену, при цьому локалізація специфічних антитіл збігається з фіксацією гомологічних гамма-глобулінів.

У гістосерологіческіх дослідженнях Letteter, Lachmann (1969) знайшли в амілоїд комплемент і, тим самим, показали участь реакції антиген - антитіло в освіті амілоїду. Пізніше в масах амілоїду були знайдені фіксують комплемент комплекси антиген-антитіло.

У 1957 р. Парнес В.А. знайшла в амілоїдних селезінці хворих, померлих від різних захворювань, специфічні антігеннние комплекси (аутоантигену).
Вона вважає, що аутоантігенная природа амілоїдозу обумовлює розвиток процесів аутоімунізації. Павліхіна Л.В. і Сєров В.В. користуючись реакцією зв'язування комплементу, показали поступове накопичення протівоорганних антитіл при амілоїдозі. У пізні стадії амілоїдозу відбувалося наростання титру антитіл протівоорганних. Амілоїд має певну специфіку як аутоантигену.

Зубжицький Ю.М. (1967) виявив, що при експериментальному амілоїдозі мишей комплекс чужорідний антиген-антитіло гомологічною виявляється в органах раніше, ніж виявляються відкладення амілоїду. При цьому руйнування тканин, що супроводжується утворенням амілоїда, индуцируется дією комплексу антиген-антитіло в умовах надлишку чужорідного антигену.
Поява протівоорганних антитіл, виявлених в сироватці мишей, що настає після початку руйнування тканин в ході утворення амілоїда, що дозволяє визнати аутоантигену цих тканин аутоіммунізірованнимі антигенами.

Фаза освіти аутоімунного комплексу, який включає антиген казеїн
(7S-антитіло), змінюється фазою освіти амілоїдних субстанції, до складу якої входить антітелоподобное речовина. Ця речовина проявляє властивості
19S - антитіл і з'являється після "виснаження" здібності плазматичних клітин продукувати нормальні імуноглобуліни.

Головну роль у розвитку амілоїду грає зрив гіперіммунізаціі: зниження функції імунокомпетентних системи, стимуляція клітинних трансформацій, що ведуть до появи клітин (амілоїдобластами), секретирующих специфічний фібрилярний білок амілоїду.

Рокосуев В.С. (1975 р.) вважає, що будь-яка тривала антигенна стимуляція організму супроводжується виробленням якихось неспецифічних факторів ( "неспецифічний фактор стимулюючий амілоідогенез", "фактор переносу"), що реалізують розвиток амілоїдозу. Встановлено, що "фактор переносу", що знаходиться как-будто в клітинах лімфоїдної тканини, стимулює вироблення амілоїду у мишей з недостатнім кількість ін'єкцій іммуногена при перенесенні його від мишей та людей, хворих на амілоїдозом. "Фактор переносу" має нуклеопротеїдні природу. При цьому показано, що груба ядерна фракція, витягнута з гомогенат селезінки амілоїдних мишей, викликала індукцію амілоїдозу. Тобто є перенесення інформації клітинами лімфоїдної системи приамілоїдозі, вона переноситься специфічним РНК-імунним носієм.

Припускають, що амілоїд є результат взаємодії амілоідостімулірующего фактора і специфічного антигену. При цьому виняткову роль стає клітин (амілоїдобластами), які продукують амілоїд під впливом амілоідопродуцірующего фактора у присутності специфічних антигенів.

При амілоїдозі відбувається пригнічення клітинного імунітету в міру прогресування процесу.

Таким чином, імунологічна теорія амілоїдозу уточнила і доповнила уявлення про роль гуморальних імунних реакцій в освіті амилоидного речовини. Думка, що "амілоїд є комплексом антиген-антитіло" не може бути прийнято, але це не означає, що імунні комплекси не можуть входити до складу амілоїду як гематогенні "добавки". Присутність імунних комплексів з амілоїд свідчить про роль реакції гуморального імунітету в освіті амілоїду.

У 1973 р. Hardt навів такі факти: до амілоїдоз призводить сильна антигенна стимуляція; клітини, "зайняті" в предамілоідной і амілоїдних фазі, відомі як "медіатори імунних реакцій"; в амілоїдних фазі спостерігається порушення функції імунокомпетентних клітин, і ці порушення корелюють зі змінами в лімфоїдних органах; амілоїдні фібрили складаються з компонентів імуноглобулінів. Тривала антигенна стимуляція призводить до розпаду Т-лімфоцитів з вивільненням речовин нуклеопротеїдні природи, які разом зі специфічними антигенами викликають продукцію фібрил амілоїду мезенхімальних клітинами, тобто порушується гуморальний і клітинний імунітет. Ці порушення визначають виснаження лімфоїдної тканини і поява пулу клітин (амілоїдобластами), здатних секретувати аномальний фібрилярний білок, який при з'єднанні в тканинах з іншими білками та полісахаридами утворює складний глікопротеїдів - амілоїд.

Імунологічна теорія розкриває важлива ланка в патогенезі амілоїдозу
- зміна імунного гомеостазу. Вона дозволяє пояснити експериментальний амілоїдоз і вторинний амілоїдоз у людини (виключаючи параамілоідоз), але непріложіма до ідіопатичному і генетичному амілоїдоз.

мутаційна теорія.

Ця теорія утворення клону клітин-амілоїдобластами може стати універсальною у поясненні патогенезу всіх відомих форм амілоїдозу, якщо уявити можливе різноманітність мутагенних факторів.

При вторинному амілоїдозі (виключаючи амілоїдоз при плазмоцитома) мутації і появу клону амілоїдобластами пов'язані з тривалою антигенної стимуляцією.

При генетичному (сімейний) амілоїдозі мова йде про мутації гена, що відбувається в різних локусах, чим і визначається відмінність у складі амилоидного білка в різних людей і тварин. При старечому амілоїдозі мають місце такі механізми, так як старечий амілоїдоз розглядають як фенокопію генетичного. Клітинні мутації при параамілоідозе і, можливо, при пухлиноподібне локальному амілоїдозі обумовлені пухлинними мутагенами. Оскільки попередники амілоїду - амілоїдні фібрили (їх білки) є слабкими імуногенний, мутируется клітини не розпізнаються імунокомпетентних системою і не елімінуються.
Виникає імунологічна толерантність по відношенню до білків амілоїду.

мутаційна теорія амілоідогенеза дозволила зрозуміти близькість амілоїдозу до пухлинного процесу.

Говорячи про конкретні взаєминах амілоїдозу і пухлини виділяють три варіанти сполучень:
1. Амілоїдоз "ускладнює" пухлина, звичайно рак тієї чи іншої локалізації.
Розвивається вторинний амілоїдоз, причому механізм амілоідогенеза ідентична такому при туберкульозі і хронічних нагноєннях.

Основні ланки: а) деградація комплексів антиген-антитіло макрофагами, активація продуктами деградації піронінофільних і PAS - позитивних клітин та синтез амілоїду амілоїдобластами за допомогою "фактора переносу", що звільняється з піронінофільних клітин.
2. Амілоїдоз при ретікулезах (плазмоцитома, ретікулосаркоме, лімфогранулематозі, хвороба Вальденштрема).

Розвивається генералізований амілоїдоз, однак його розвиток у цих випадках пов'язується з пухлинної проліферацією клітин типу ретикулярних, плазмоцитів і лімфоцитів. При цьому є факти, що амілоїд при гемобластозах (парапротеінеміческіх) прямо або опосередковано є продуктом пухлинних клітин. в нормі елементи лінії "ретикулярна клітина - плазмоціт" синтезують імуноглобуліни, а в процесі пухлинної трансформації - мієломні білки, частіше L - ланцюги імуноглобулінів, з яких будується амілоїд. припускають, що легкі ланцюги імуноглобулінів захоплюються макрофагами, які переробляють L - ланцюги і будують з цих фрагментів амілоїд. L - ланцюги є филогенетично більш примітивними варіантами "попередників імуноглобулінів".
3. Амілоїдоз строми доброякісних або злоякісних пухлин. Частіше це пухлини ендокринних органів або представники паракрінной системи: медулярний рак щитовидної залози, інсулома, карціноіди, шкірні та одонтогенні пухлини - пухлина Тередберга. У цьому випадку в освіті амілоїду беруть участь клітини епітеліальні пухлинні клітини. У медулярної раку щитовидної залози амілоїд продукується парафоллікулярнимі С-клітинами, які в нормі виробляють кальцитонин. У інсуломах В-клітини виробляють амілоїд або інсулін, для білкової молекули якого, так само як для амілоїду і кератину, характерна велика кількість дисульфідних зв'язків. Мабуть, з цієї "помилковою" продукцією В-клітинами амілоїду замість інсуліну пов'язаний старечий амілоїдоз острівців Лангерганса (компонент тріади Шварца), а з продукцією клітинами епідермісу замість кератину амілоїда - локальний шкірний амілоїдоз.

Зв'язок між ракової клітиною і амілоїд при ендокринних поліпептидних пухлинах ( "апудомах"), які в нормі продукують поліпептиди, а в результаті пухлинної трансформації поряд з іншими проявляються ознаками пухлинного прогресії починають синтезувати аномальний білок-
"апуд-амілоїд". < p> Таким чином, амілоїд є продуктом клітини, зазнала пухлинну еволюцію.

Тим амілоідогенезом і онкогенезу можна знайти багато спільного. Так, ознака прогресії у амілоїдозі представлений нестримним розмноженням недиференційованих клітин РЕС. Безконтрольно прогресуючу продукцію аномального білка амілоїду проліферуючими клітинами особливого типу можна розглянути як вторинний ознака прогресії (анаплазія), яка розвивається автономно. Припускають, що клітинами, здатними до пухлинної еволюції, є "пул" дрімаючих примітивно влаштованих клітин, підданих соматичних мутацій (клітини, які синтезують амілоїдні фібрили): це амілоїдобластами, які є похідними камбіальні клітинних елементів мезенхімального походження.

Взаємовідносини амілоїдозу і пухлини з позицій порушення ферментативного балансу клітини (ферментопатія). В основі дії онкогенного фактора (вірус, соматична мутація), мабуть, лежить ферментопатія, головним чином РНК). Якщо розуміти процес
"дісдіфференціровкі" і пухлинну еволюцію клітин як ферментопатія, обумовлену порушенням роботи ферментів, пов'язаних з обміном нуклеїнових кислот, то "дісдіфференціровка" клітин з утворенням амілоїдобластами і синтезом амилоидного фібрилярні білка слід пов'язати з порушенням роботи ферментів, що контролюють синтез фібрилярних білків. Вважають, що первинний дефект при амілоїдозі полягає в порушенні синтезу нуклеопротеїдів, що свідчить про близькість тонких механізмів онко-та амілоідогенеза. В основі збочень функції клітини, що ведуть до синтезу аномального фібрилярні білка, лежить мутація гена, що відповідає за вироблення білка.

Генетичний амілоїдоз, що розвивається у зв'язку з мутацією гена, цей амілоїдоз відносять до полігенні захворювань, розвиток яких залежить від порушення не одного ферменту, а їх комплексу.

амілоїд утворюється в тих пухлинах, які відносяться до генетично залежним: медулярний рак щитовидної залози, множинний ендогенний аденоматоз, пухлини при імунодефіцитних захворюваннях.

Гуморальні порушення (диспротеінемія, перекручення імуногенезу), як і клітинні (синтезують білок амілоїду) можуть виникнути після того чи іншого захворювання або бути його вираженням (пухлина), можуть з'явитися проявом возрастаюшіх змін обміну тканинної структури або бути спадковими, відображаючи індивідуальну структуру білкового обміну.

Таким чином, мутаційний механізм веде до появи амілоїдобластами, секретирующих специфічний білок амілоїду.

Морфогенез амілоїдозу.

Морфогенез амілоїдозу складається з наступних ланок:
1. Клітинні трансформації РЕЗ з появою клону клітин, здатних до синтезу білка фібрилярні амілоїду.
2. Синтез амілоїдобластами основного компонента амілоїду - фібрилярні білка (фібрили).
3. Агрегація фібрил з утворенням "каркасу" амілоїдних субстанції.
4. З'єднання агрегованих фібрил з білками і глюкопротеідамі плазми, а також з кислими МПС та освіта складного глюкопротеіда - амілоїду.

Клітинні трансформації РЕЗ становлять сутність стадії предамілоідной, яка вивчена при вторинному амілоїдозі.

Предамілоідная стадія - піронінофільная стадія, що характеризується плазматизація органів РЕЗ (селезінки, кісткового мозку, лімфатичних вузлів і печінки) та в інших органах (клубочки нирок, перибронхіальних сполучна тканина, строма міокарда). Багаті РНК піронінофільние клітини відрізняються високою активністю окислювально-відновних ферментів
(глюкозо-6-фосфатдегідрогенази). У міру зниження піронінофіліі в клітинах збільшується кількість гідролітичних ферментів (PAS - позитивні клітини).

Клітинні трансформації РЕЗ у предамілоідной стадії зобов'язані двох класів клітин - плазмоцитами і лімфоцітоподобним.

У селезінці поряд з плазматичними клітинами, які в цій стадії переважають, збільшується кількість ретикулярних клітин з гіперплазованих гранулярних ЕРС і безліччю полісом.

У печінці плазматичні клітини і лімфоцітоподобние клітини постійно виявляються в синусоїда.

У нирках плазматичні і лімфоцітоподобние клітини видно в межканальцевой стромі.

Таким чином, клітинні трансформації в предамілоідной стадії зобов'язані гіперплазії плазматичним і лімфоцітоподобним клітинам.

Синтез фібрилярні білка амілоїду клітинами мезенхімального походження. < p> Більшість авторів вважає причетним до амілоідогенезу 2 класу фібробластів:

1. фібробласти, близькі до ретикулярної клітці, відповідальні за продукцію білка Ретикулін;

2. фібробласти, які продукують білок сполучної тканини - тропоколагену.

Крім фібробластів, синтез фібрил амілоїду пов'язують з ендотеліальними клітинами.

Джерелами амілоїдобластами є:

1. У селезінці - ретикулярні і плазматичні клітини.
2. У печінці - купферови клітини, здатні за певних умов синтезувати та іншої фібрилярний білок - тропоколагену.
3. В нирках (їх клубочках) відкладення фібрил амілоїду частіше виявляється в мезангіуме; амілоїдобластами стають мезангіальної клітини, які в нормі виконують роль модифікованих фібробластів, секретирующих тропоколагену базальної мембрани капілярів клубочка, а також і роль макрофаги.

Агрегація фібрил амілоїду з утворенням "каркасу" амілоїдних субстанції залежить від гуморальних і тканинних (клітинних факторів).

Серед гуморальних факторів мають значення дисульфідні зв'язку та сульфгідрильні групи амілоїду, що беруть участь в агрегації білків в стабільні макроструктури.

При утворенні фібрил амілоїда, який є аномальним білком, закономірні клітинні реакції резорбції - фібріллоклазіі.

Виникає як би єдиноборство синтезу білка фібрилярні амілоїду і його розробці, єдиноборство амілоїдобластами і амілоідокластов. Воно закінчується на користь синтезу білка фібрилярні амілоїда, що пояснюється розвитком толерантності до амилоидного білку. Толерантність до білка фібрил амілоїду, виразом якого є недостатня й неспроможна амілоідоклазія, може розглядатися як одна з головних причин накопичення амилоидного речовини в тканинах.

Амілоідокласти ультраструктурному відрізняються від амілоїдобластами. В їх цитоплазмі відсутній гранулярна ЕРС, рибосоми, мітохондрії, рідко з'являється гладка ЕРС. Цитоплазма заповнена включеннями з одноконтурною мембраною, що містять амілоїдні фібрили. Включення відображають етапи
"перетравлення" фібрилярні білка амілоїду (фібрили характеризуються різним розташуванням, фаголізосоми, ліпідні краплі).

У селезінці роль амілоідокластов виконують вільні та фіксовані макрофаги гематогенного походження.

У печінці - купферови клітини.

Таким чином, агрегація фібрил амілоїду пов'язана з двома сполученими різноспрямованими процесами - синтезом фібрил та їх резорбцією.

Переважання синтетичних процесів над резорбтивного
(амілоїдобластами над амілоідокластамі) в силу відновлення імунологічної толерантності до білка амілоїду визначає можливість утворення фібрилярні каркаса амілоїдних субстанції.

З'єднання фібрил амілоїду з білками і глікопротеїдів плазми і кислими МПС тканини представляє заключний етап формування амилоидного речовини.

Освіта амілоїду відбувається поза клітинами, у тісному зв'язку з волокнами сполучної тканини - ретикулярних, або колагеновими.
Відношення амілоїдних субстанції до різних волокнах пов'язане з участю різних клітин (плазматичні, ретикулярні клітини або фібробласти) в побудові фібрилярні білка амілоїду.

Існує два види амілоїду в залежності від ставлення його до фібрилярні структурам сполучної тканини - періретікулярний і періколлагеновий.

Для періретікулярного амілоїда, який випадає по ходу містять Ретикулін мембран судин та залоз, а також по ходу ретікулярой строми паренхіматозних органів, типово поразка селезінки, печінки, нирок, надниркових залоз, кишечнику, інтими судин дрібного та середнього калібру.

Для періколлагенового амілоїда, який утворюється по ходу колагенових волокон, характерно переважно ураження адвентіціі судин великого і середнього калібру, строми міокарда, поперечно-смугастої і гладкої мускулатури, нервів, шкіри (мезенхімальних амілоїдоз).

На заключному етапі амілоідогенеза збільшується судинна проникність, вона полегшує підключення фібрилярні білка амілоїду і МПС тканини з білками і глюкопротеідамі плазми крові і визначають присутність в амілоїд гематогенних "добавок".

Прогресуючий амілоїдоз веде до функціональної недостатності органа, веде до атрофії його паренхіматозних елементів і склерозу. Орган збільшується в об'ємі, стає щільним і ламким, має воскоподібним або сальний вид на розрізі; у фіналі розвивається амілоїдні зморщування.

Амілоїдоз може бути генералізованим (загальний, поширений амілоїдоз) або місцевим (локальний).

Класифікація амілоїдозу.

У 1935 р. Reimann зі співавторами запропонували класифікацію амілоїдозу, засновану на клініко-морфологічних особливостей його видів.

У 1929 р. Lubarsh писав, що первинний амілоїдоз відрізняється від вторинного відсутністю попереднього або супутнього "причинного" захворювання, більш частим ураженням мезодермальні тканин, у порівнянні з паренхімні (серцево-судинна система, травний тракт, поперечно-смугасті та гладкі м'язи шкіри). Причини первинного амілоїдозу невідомі, хоча враховується подобу типів спадкового і первинного амілоїдозу.

Таблиця 1.

Причинами вторинного амілоїдозу може бути туберкульоз, що конкурує з гнійно-деструктивними процесами в легенях, а також велика роль у виникненні амілоїдозу ревматоїдного артриту і остеомієліту.
Амілоїдоз при мієломній хвороби (плазмоцитома) виділена в самостійну форму, оскільки він займає проміжне положення між вторинним і первинним: тому що при вторинному є "причинне" захворювання - мієлома, однак характер розподілу (посудина, локалізація) і хіміко-тинкторіальних властивості амилоидного речовини ближче до первинної формі амілоїдозу. < p> Деякі дослідники вважають, що механізм утворення амілоїду при мієломній хвороби на відміну від типового амілоїдозу більш простою і зводиться до дифузії в тканини мікромолекулярного сироваткового білка Бенс-
Джонса, який вступає в реакцію "білок-білок" або "білок-полісахариди ", що веде до преципітації нерастворімового параамілоіда.

Проте в реальний час є докази на користь того, що при плазмоцитома фібрилярний білок амілоїду будується з легких ланцюгів імуноглобуліну, секретованої мієломної клеткой.Таков же механізм утворення при парапротеінеміческіх гемобластозах.

У 1961 році Бріггс заповнив класифікацію амілоїдозу:

1) Первинний амілоїдоз (відсутність предраспологающего захворювання) а) генералізований б) сімейний в) респіраторного тракту (пухлиноподібні, вузлуватий і дифузний)

2) Вторинний амілоїдоз (наявність предраспологающего захворювання)

3) Старечий амілоїдоз (серця)

4) Амілоїдоз при мієломній хвороби

5) пухлиноподібні локалізований амілоїдоз (крім амілоїдозу респіраторного тракту).

Гафній в 1964 році звів клініко-морфологічні особливості спадкового амілоїдозу до трьох типів:

1) нефропатіческій, що виявляється нефротичним синдромом з уремією у фіналі захворювання

2) нейропатичний, що характеризується поліневритів з м'язовою атрофією, імпотенцію, кишковими розладами і кахексією

3) кардіопатіческій, що характеризується серцевою недостатністю.

Виходячи з матеріалів останніх років з вивчення амілоїдозу,

Сєров В.В. пропонує класифікаційну схему амілоїдозу, яка враховує:

1) Форму амілоїдозу в залежності від причинного фактора;

2) Можливий патогенетичний механізм;

3) Клінічний тип амілоїдозу в залежності від переваги поразок того чи іншого органу або системи;

4) морфогенетичні вигляд у зв'язку з особливостями періретікулярного або періколлагенового розташування амілоїдних субстанції;

5) Клініко-морфологічний варіант амілоїдозу-паренхіматозний або мезенхімальних.

Існують ряд спільних ознак, які об'єднують амілоїдоз в цілому.
Це, по-перше, диспротеінемія, яка є виразом порушеного обміну, а можливо, і особливостей процесу оновлення білків тіла, по - другий, єдина роль трансформації клітин РЕС у виникненні фібрилярний структури амілоїда, незалежно від того, чи є ця т