Хвороба Уіппла

Российская Військово-Медична Академія

Кафедра гастроентерології (терапія удосконалення лікарів № 2)

Хвороба Уіппла

Введення

У 1907 р. George Hoit Whipple, патологоанатом госпіталю Дж. Гопкінса
(США), докладно описав секційне спостереження невідомого ранішезахворювання. Клінічно воно характеризувалося важкою діареєю, cтeaтopeeй,різким схудненням і анемією. На розтині була виявлена значназбільшення лімфатичних вузлів, полісерозит. При гістологічномудослідженні в кишечнику і лімфатичних вузлах знайдено дифузне накопиченняліпідів і при забарвленні за Левадіті - безліч паличковиднихмікроорганізмів. G. Whipple висловив дві версії про причини захворювання:перше - порушення метаболізму ліпідів, у зв'язку з чим було запропонованоназивати хвороба інтестинального ліподистрофія, другий - захворювання маєінфекційне походження.

Цікаво, що G. Whipple прожив 98 років, опублікував 270 робіт, алебільше до цього захворювання не повертався. У 1934 р. він став лауреатом
Нобелівської премії в галузі медицини (перша в США); премія булаприсуджено за розробку профілактики і лікування перніциозної анемії. Однакзараз це мало кому відомо, і ім'я Уіпла асоціюється тільки ззахворюванням, відкритим ним на підставі одного секційного спостереження.

Наступне опис хвороби Уіпла з'явилося лише через 23 роки. До 1950р. їх було всього 15. У Росії вперше захворювання описано А. Апатенко
(1958). У 1988 р. опубліковані повідомлення про 1000 хворих.

Етіологія і патогенез

Ще в 1907 р. Уіпл звернув увагу на схожість мікроорганізмів уформі паличок у власній платівці дванадцятипалої кишки з блідоюспірохет. З 1960 р. збудником хвороби оголошувалися багато бактерії,виділялися в культурі з біоптату (корінобактеріі, бруцеллоподобниеорганізми, L-форма стрептокока та ін.) Тільки в 1991 р. R. Wilson і співавт.
, А потім в 1992 р. D. Realman і співавт. за допомогою полімеразної ланцюговоїреакції (ПЛР) виділили грампозитивну бацилу з матеріалівінфікованих тканин хворого. Мікроорганізми здебільшого визначаютьсяусередині макрофагів, але виявляються і в позаклітинній просторі.
Головна і відмінна риса бактерії - тришаровий клітинної стінки,добре видна при електронній мікроскопії. За філогенетичний даними іморфології відкрита бактерія належить до актиноміцетів. На честь Уіплапередбачуваний збудник хвороби одержав назву Tropheryma whipplii.

Незважаючи на нові дані про інфекційне агента, імовірнощо викликає захворювання, як і раніше актуальні міркування про можливу рольімунологічних факторів, що дозволяють збудника розвиватися. За -Мабуть, у пацієнтів з даною хворобою немає значної гуморальноїімунної недостатності, хоча вважається, що продукція антитіл до їїзбудника низька або відсутня повністю. Очевидно, більш значнуроль грає клітинну імунну відповідь.

Є дані про кількісні і якісні порушення продукціїлімфоцитів: зменшення кількості Т-лімфоцитів і зниження активностілімфоцитарною реакції на мітогени. При хворобі Уіпла порушується функціямакрофагів. Гістологічними дослідженнями встановлено, що Tropherymawhipplii накопичуються в макрофагах, де вони продовжують розмножуватися. Цедозволяє припустити, що макрофаги зберігають здатність до фагоцитозу,але втрачають здатність до лізису мікроорганізму.

При вивченні експресії цитокінів в культурі макрофагів, отриманихпри дуоденальної біопсії у хворого хворобою Уіпла, було показано зниженняпродукції інтерлейкіну-12 і g-інтерферону. Однак неясно, чи пов'язані цізміни з дисфункцією макрофагів або вони є результатом Т -клітинного дефекту.

І, нарешті, нові технологічні підходи дозволили домогтися виживанняі зростання внутрішньоклітинних патогенів в людських фагоцитах. З цією метоюкультурою бактерій, ідентифікованих як Tropheryma whipplii,інфікувалися людські фагоцити, деактивовані інтерлейкіном-4,інтерлейкіном-10 і дексаметазоном. Найбільш ефективним деактивуєтьсяфактором виявився інтерлейкін-4 (G. Schoedon і співавт., 1997).

Таким чином, за останні роки наші знання про хворобу Уіплаістотно розширилися: по-перше, виділений і вивчений мікроорганізм,викликає захворювання, по-друге, Tropheryma whipplii культивувати вімунодефіцитний клітинної середовищі.

Клініка

Ще Уіпл підкреслював мультисистемный характер клінічних ознакхвороби. Зазвичай захворювання починається у віці 40 - 50 років. Середхворих переважають чоловіки.

Симптоми, пов'язані з порушеннями травлення (діарея, порушеннявсмоктування, втрата маси), є класичними ознаками захворювання ідо моменту встановлення діагнозу спостерігаються у 85% пацієнтів. До типовихсимптомів відносять: поєднання діареї та інших кишкових проявів
(поліфекалія, стеаторея, креаторея, амілорея) з розладом усіх видівобміну речовин. Наростають виснаження хворого аж до кахексії; загальнаслабкість, зниження працездатності, іноді виникають психічнірозлади, ацидоз. Частими ознаками є: полігіповітамінозу,остеопороз і навіть остеомаляція, В12-фолієвої-і залізодефіцитна анемія,трофічні зміни шкіри, нігтів, гіпопротеінеміческіе набряки, атрофіям'язів, полігландулярна недостатність.

Шкіра стає сухою, нерідко місцями гіперпігментірованной,виникають набряки внаслідок порушення білкового та водно-електролітногообміну, підшкірна клітковина розвинена слабо, випадає волосся, підвищеналамкість нігтів.

Внаслідок дефіциту вітамінів з'являються: при недостатності тіаміну --парестезії шкіри рук і ніг, болі в ногах, безсоння; нікотинової кислоти --глосит, пеллагроідние зміни шкіри; рибофлавіну хейліт, Ангулярнийстоматит; аскорбінової кислоти - кровоточивість ясен, крововиливи нашкірі; вітаміну А - розлад сутінкового зору; вітаміну В12, фолієвоїкислоти, заліза-анемія.

До клінічних ознаках, пов'язаних з порушенням обміну електролітів,відносяться тахікардія, артеріальна гіпотонія, спрага, сухість шкіри та мовипри дефіциті натрію; болю і слабкість в м'язах, ослаблення сухожильнихрефлексів, порушення серцевого ритму, частіше у вигляді екстрасистолії - придефіциті калію - позитивний симптом м'язового валика внаслідокпідвищення нервово-м'язової збудливості, відчуття оніміння губ і пальців,остеопороз, іноді остеомаляція, переломи кісток, судоми м'язів - принедоліку кальцію.

Зміни ендокринних органів проявляються порушенням менструальногоциклу, виникненням імпотенції, ознак гіпокортицизм.

травної симптоматиці протягом багатьох місяців і навіть роківможуть передувати суглобові болі або серцево-судинні,неврологічні і легеневі прояви. Суглобові симптоми передуютьгастроінтестинальних у 67% хворих. Для суглобової симптоматики характернопоразку основних периферичних суглобів і попереку, короткочаснірецидивуючі артралгії, в подостром періоді - олігоартріти абохронічні поліартрити, що нагадують ревматоїдний артрит. Однак артритпри хворобі Уіпла, за винятком рідкісних випадків, не призводить до деформаціїсуглобів або деструктивним змінам.

Частота ураження ЦНС коливається від 10 до 50%. Слабоумство,супрануклеарная офтальмоплегія, міоклонію і їх поєднання - найбільш частісимптоми. Поява неврологічних симптомів раніше вважалося ознакоютермінальної стадії хвороби. В даний час відомо, щоневрологічні симптоми можливі і під час відсутності шлунково-кишковоїсимптоматики, без ураження кишечнику, а також через роки після правильнопроведеного лікування кишкової форми захворювання.

Серцево-судинна симптоматика відзначається у 20-25% хворих. Самоезвичайне клінічний прояв хвороби Уіпла - інфекційний ендокардит,який вражає мітральний клапан і дає негативні результати тестів накультурах клітин крові. Напади перикардиту зазвичай безсимптомно івиявляються тільки при ехокардіографії.

Хронічний кашель, відзначений ще Уіплом, зустрічається у 30-50%хворих. Нерідко спостерігаються увеїти.

Хвороба тече хронічно, роками, зі зміною типових стадій. На Iстадії з'являються позакишкові симптоми: лихоманка, поліартрит, на II --ознаки важкого синдрому мальабсорбції. На III стадії до прогресуючогосхудненню і важким метаболічним розладів приєднуютьсяневрологічні симптоми, кардіальні і системні прояви (панкардіт,полісерозит).

Діагностика

Діагностика значно ускладнена тим, що у більшості хворихкишкових симптомів передують або супроводжують різноманітні позакишковіпрояви. Так, за даними А. Логінова та співавт. (1998), довгостроковоспостерігали 7 пацієнтів з хворобою Уіпла, остаточний діагноз буввстановлений в середньому через 6 років після перших проявів захворювання.

У хворих значно підвищена ШОЕ, знижений рівень гемоглобіну,збільшено кількість лейкоцитів і тромбоцитів. Одночасно знижуєтьсяконцентрація в сироватці крові білка, заліза, кальцію, холестерину.
Гіпоальбумінемія пов'язана з втратою великої кількості сироватковогоальбуміну через судини травного тракту, а також з порушеннямсинтезу альбумінів. Позитивні результати функціональних абсорбційнихтестів з ксилозою, йод-калієвої проби, проби з навантаженням глюкозою та ін
Характерна стеаторея: втрата жиру досягає 50 г на добу.

При ендоскопічному дослідженні слизова оболонка дванадцятипалоїкишки набрякла, гіперемована, з потовщеними складками. Рельєф слизовоїоболонки нерівний через численні злегка піднімаються утвореньсвітло-жовтого кольору. При рентгенологічному дослідженні, особливо прирентгенологічної комп'ютерної томографії, можуть виявлятисязбільшені заочеревинні, медіастинальної лімфатичні вузли, асцит,плевральний або перикардіальний випіт.

Клінічні, рутинні лабораторні та інструментальні дані дозволяютьтільки запідозрити захворювання. Остаточна діагностика базується нарезультати гістопатологічного, електронно-мікроскопічного дослідженьі використання ПЛР для ідентифікації Tropheryma whipplii.

При світлової мікроскопії біоптатів, отриманих з худою ідванадцятипалої кишки неліковані пацієнтів, виявляються булавоподібніворсинки, що містять велику кількість лімфи. Характерні внутрішньо-іпозаклітинне накопичення жиру в слизовій оболонці тонкої кишки, розширеннялімфатичних судин. У власній пластинці слизової оболонкивиявляється інвазія пінистими макрофагами, що містять гранули з сильною
PAS-позитивною реакцією. Іноді всередині макрофагів і внеклеточно буваютьвидно грампозитивні баціллоподобние тільця. Масивна інфільтраціяслизової дванадцятипалої кишки PAS-позитивними макрофагами єдостатнім аргументом для постановки діагнозу навіть без застосуванняелектронної мікроскопії.

Про системний характер хвороби Уіпла засвідчує наявність PAS -позитивних макрофагів у цілому ряді тканин і органів - в лімфатичнихвузлах, ЦНС, спинномозкової рідини, серце, шлунку, кишечнику, печінки,м'язах, легенів, синовіальної оболонці, кістковому мозку.

Електронно-мікроскопічне дослідження виявляє в ураженихтканинах баціллоподобние тільця. Останні є клітини у форміпаличок з тришаровою оболонкою, їх багато у вільному стані вміжклітинній просторі і в той же час вони присутні всередині клітини.
Електронна мікроскопія дозволила спостерігати і процес руйнування бактерійусередині макрофагів. PAS-позитивні гранули представляють собою лізосомнихматеріал, що містить бактерії на різних стадіях руйнування. Негативнірезультати дослідження біоптатів з тонкої кишки можуть мати декількапояснень: матеріал взято з верхньої, а не з нижньої частинидванадцятипалої кишки або пацієнт вже отримував протимікробну лікування.
У цих випадках діагностики може допомогти ПЛР, що дозволяє ідентифікувати
Tropheryma whipplii.

Лікування

У першій половині XX століття хвороба Уіпла в 100% спостереженьзакінчувалась летально. Повідомлення про перше успішне застосування при нійантибіотиків з'явилося в 1952 р. Цей факт отримав пояснення після 1960р., коли дані електронної мікроскопії підтвердили припущення проінфекційної етіології захворювання. Для лікування хвороби Уіплавикористовувалися різні антибіотики, але найбільшого поширення набулипрепарати тетрациклінового ряду.

Тетрациклін або його напівсинтетичний аналог Метациклин рекомендуєтьсязастосовувати протягом 2-5 міс. Потім для підтримання ремісії слід перейтина інтермітуючої (до 9 міс) терапію з прийомом препарату через день або 3дні на тиждень з перервою на 4 дні.

В останні роки в практику лікування хвороби Уіпла введений триметоприм -сульфаметоксазол (бісептол, Ко-тримоксазол). Препарат особливо показаний прицеребральних ураженнях, оскільки він проникає через гематоенцефалічнийбар'єр.

При церебральних ураженнях рекомендується наступна схема терапії: 1,2млн ОД пеніциліну (пеніцилін G) і 1 г стрептоміцину парентеральнощодня протягом 2 тижнів з подальшим призначенням Ко-тримоксазол
(триметоприм - 160 мг і сульфаметоксазол - 800 мг) двічі на день протягом
1-2 років до негативного результату ПЛР і зникнення Tropheryma whippliiв біоптатів з дванадцятипалої кишки. Паралельне призначення фолієвоїкислоти запобігає її дефіцит - можливе ускладнення при такій терапії.
При важко піддаються лікуванню церебральних формах слід мати на увазі ще
2 ліки, добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр:рифампіцин і хлорамфенікол. Проте їх застосування при триваломулікуванні заважає можливість розвитку вторинної резистентності (рифампіцин)або серйозних негативних побічних ефектів (хлорамфенікол). У випадках,рефрактерних до антибіотикотерапії, показано також призначення g-інтерферону
.

Також виправдано включення до комплексу патогенетичної терапіїглюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди призначаються в початковій дозі 20-30мг/добу, після досягнення позитивного ефекту доза поступово знижується.
Поширена схема призначення глюкокортикоїдів: Преднізолон 40-60мг на добу, наступні тижні: 60, 40, 15, 10 мг, потім 10 мг через день (3місяця)

При необхідності проводять симптоматичну терапію:
1. синдрому мальабсорбції і мальдигестии:
- Лікувальне харчування передбачає достатнє введення харчових речовин,особливо тваринних білків до 135 г, корекцію ліпідного і жирового обміну;
- Корекція метаболічних порушень шляхом введення сумішей для ентеральногохарчування: полісубстратних поживних сумішей, за складом подібних химусом
(оволакт, казілат), парентеральне введення білків (альбуміни) і сумішейамінокислот, переливання крові і плазми, призначення анаболічних стероїдів
(неробол, ретаболил, сілаболін) для ліквідації білкової недостатності,нормалізації обмінних процесів, регенерації слизової оболонки кишечнику;
- Корекція водно-електролітного обміну (ентеральне і парентеральневведення глюкозосолевих розчинів), корекція метаболічного ацидозу іалкалозу, профілактика вторинного гіперальдостеронізму (верошпирон);
- Корекція порожнинного травлення та компенсація панкреатичноїнедостатності здійснюються застосуванням ферментних препаратів (фестал,панзинорм, панкреатин, панцитрат, креон та ін);
- Корекція железодефіціта (Феррум-лек, тардіферон, ектофер та ін);
- Корекція вітамінодефіціта (B1, В12, В6, фолієва, аскорбінова кислота);

- інші методи корекції: відновлення мембран кишкового епітелію (есенціальні фосфоліпіди, гепатопротектори - легалон, карсил). Євідомості про позитивний вплив при синдромі мальдигестии адренергічноїпрепарату ефедрину, про застосування нітратів, кофеїну, компламин з метоюполіпшення всмоктування в тонкій кишці.
2. синдром діареї:
- Уповільнення кишкової перистальтики (реасек, но-шпа, папаверин, бускопан) ізменшення секреції води та електролітів у просвіт кишечника (імодіум,лоперамід);
- Корекція рН внутріпросветной середовища шляхом призначення адсорбуючих інейтралізуючих органічні кислоти препаратів (нітрат вісмуту, дерматол,танальбін, біла глина, де-нол, смекта, холестирамін та ін.)

Лікування повинно контролюватися повторними біопсії слизової тонкоїкишки. Морфологічним ознакою позитивного ефекту служить зникненнямакрофагів.

При своєчасному та активному лікуванні результат захворювання сприятливий.
Поліпшення клінічної картіни і біологічних показників часто буваєдуже вражаюча і відбувається протягом 7-14 днів. Однак регресіягістопатологічного відхилень повільна і не завжди повна.

Рецидиви навіть після правильного лікування зустрічаються в 8-35%спостережень. Особливо небезпечні неврологічні рецидиви, погано піддаютьсятерапії. Зазвичай вони зустрічаються при первинно нерозпізнаною локалізаціїінфекції і лікування препаратами тетрациклінового ряду, не проходять черезгематоенцефалічний бар'єр. При використанні триметоприм -сульфаметоксазолу рецидивів практично не буває. Терапія при рецидивів невідрізняється від описаної вище.

Клінічне спостереження

На закінчення хочеться навести один, дуже показовий клінічнеспостереження:

У хворого М., 43 років, протягом останніх 5 років спостерігалися артралгіїна тлі підвищення температури тіла до 37,2-37,5 ° С. З серпня 1995з'явилися здуття і напади болю у верхній половині живота, послабленнястільця, хворий почав худнути (за 10 міс - на 20 кг). У листопаді 1996 р.обстежувався в районній лікарні, де при ендоскопічному дослідженнівиявлено звуження бульбодуоденальной зони набряклими складками протягомдо верхньої третини спадного відділу дванадцятипалої кишки.

Своєрідність клінічної картини викликало значні діагностичнітруднощі. Припускали пухлина тонкої кишки, пухлина підшлункової залози,виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, ускладнену стенозом. Дляподальшого обстеження і лікування хворий переведений у Головний військовийклінічний госпіталь ім. Н.Н. Бурденко.

При надходженні скаржився на спазмові болю у верхніх відділахживота, нудоту і блювоту на висоті больового синдрому, на послаблення стільця,схуднення, слабкість, артралгії. При огляді: хворий зниженого харчування
(маса тіла - 63 кг при зрості 185 см), живіт злегка роздутий, вперіумбілікальной зоні прощупуються пухлиноподібне освіта тестовіднойщільності, нечітко відокремлених, помірно болісне. Прирентгенологічному дослідженні відзначено, що складки слизової оболонкитонкої кишки розширені, еластичність їх знижена. Верхня третина спадноговідділу дванадцятипалої кишки протягом 3 см практично повністюзвужена. Однак при ендоскопії вся кишка прохідна для апарата, але їїстінка виглядає застиглої, малорухомої при роздуванні повітрям, забульбодуоденальной зоною просвіт кишки звужений набряклими складками.

За даними комп'ютерної томографії дванадцятипала кишкапредставляється розширеної, з різко потовщеними стінками, на задненаружнойстінці спадного відділу - крайові дефекти наповнення внаслідоквираженого набряку слизової оболонки. Зливаючись, вони утворюють м'якотканніпатологічне утворення; виявлено також збільшення лімфатичних вузлівдокорінно брижі.

У коло диференціальної діагностики увійшли такі захворювання тонкоїкишки, як хвороба Крона, лімфома, доброякісна вузликова лімфоїднагіперплазія при загальному варіабельний імунодефіцит, хвороба Уіпла.

При гістологічному дослідженні відзначені інфільтрація власногошару слизової оболонки тонкої кишки великими РАS-позитивними макрофагами,розширення лімфатичних судин. При електронно-мікроскопічномудослідженні у власному шарі інтестинального слизової оболонкивиявлені баціллоподобние тільця. Виявлення цих специфічнихморфологічних ознак дало можливість діагностувати хворобу Уіпла зураженням тонкої кишки і лімфатичних вузлів черевної порожнини.

У госпіталі проводилося лікування антибіотиками (рондоміцін по 0,3 г 2рази на добу). На цьому тлі стан хворого значно покращився:повністю пройшли болі в животі, артралгії, нормалізувалася температуратіла. Пацієнт виписаний з рекомендацією продовжити постійний прийомантибіотиків. Однак через 3 міс він самостійно припинив лікування, щопризвело до рецидиву. З підозрою на тонкокишковій непрохідністьгоспіталізований до лікарні за місцем проживання, де оперований. Приревізії черевної порожнини виявлено, що спадний відділ дванадцятипалоїкишки і проксимальні відділи тонкої кишки звужені грубими, набряклимискладками. Виконано часткова резекція тонкої кишки. Післяопераційнийперіод ускладнився розвитком перитоніту і пневмонії, що призвело до смертіхворого. Результати аутопсії підтвердили діагноз хвороби Уіпла.

Даний випадок ілюструє погану поінформованість лікарів про цезахворювання, а звідси - невірний вибір лікувальної тактики, що і стало вданому спостереженні причиною летального результату.

Список використаної літератури

1. Гребенів А.Л., Мягкова Л.П. Хвороби кишечника. - М.: Медицина, 1994.
2. Григор'єв П.Я., Яковенко Е.П. Діагностика та лікування хвороб органів травлення. - М.: РГМУ, 1996.
3. Григор'єв П.Я., Яковенко А.В. Клінічна гастроентерологія. - М.: Мед. інформ. агенство, 1998.
4. Захворювання органів травлення. - Частина I/під ред. Е. С. Рисса. - СПб.:

Мед. інформ. агенство, 1995.
5. Златкін А.Р. Лікування хронічних хвороб органів травлення. - М.:

Медицина, 1994.
6. Керівництво з гастроентерології в 3 томах/под ред. П. І. Комарова,

А. И. Гребенева, А. А. Шептуліна - М.: Медицина, 1995.
7. Сенфорд Дж. та ін Антимікробна терапія. - М.: Практика, 1996.
8. Фролькіс А.В. Захворювання шлунково-кишкового тракту і спадковість. - СПб.: Спец. література, 1995.
9. Циммерман Е.С. Нариси клінічної гастроентерології. - Пермь:

Видавництво Пермського університету, 1992
10. Ельштейн Н.В. Помилки в гастроентерологічної практиці. - М.: Мед. інформ. агенство, 1999.