МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І МЕДИЧНОЇ ПРОМИСЛОВОСТІ РФ.
АРХАНГЕЛЬСЬК ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
Кафедра біомедичної хімії.
ЗАТВЕРДЖУЮ
Зав.кафедри Є.І.
Кононов.
""
1999 р
ПОЯСНЮВАЛЬНА ЗАПИСКА
До курсової роботи з біологічної хімії на тему:
Гормони щитовидної залози
Автор роботи: 11.03.99. [email protected]
Спеціальність: лікар-педіатр
Позначення курсової роботи: Група 1
Руководитель роботи: Е.І.
Кононов
Робота захищена 14.05.99 оценка_______
Члени коміссіі_______________________________________
_______________________________________
_______________________________________
м. Архангельськ, 1999
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І МЕДИЧНОЇ ПРОМИСЛОВОСТІ РФ.
АРХАНГЕЛЬСЬК ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
Кафедра біомедичної хімії.
Завдання на курсову роботу
Студент: [email protected]. код ________ група 1
1. Тема: Гормони щитовидної залози.
2. Термін подання роботи до захисту "" 1999р.
3. Вихідні дані для наукового дослідження:
Зміст пояснювальної записки курсової роботи:
ЙДc - йододефіцитні стану 3
Біосинтез гормонів щитовидної залози. 4
Гормони щитовидної залози. 4
Концентрація йодиду. 4
Біосинтез тиреоглобуліну. 5
Окислення йодиду і Йодування тирозину. 6
Конденсація йодтірозінов. 6
Вивільнення гормонів щитовидної залози. 7
Транспорт, метаболізм гормонів щитовидної залози. 8
Білкова транспортна система плазми крові. 8
Метаболізм тиреоїдних гормонів. 10
Регуляція синтезу і вивільнення гормону щитовидної залози. 12
Механізм дії тиреоїдних гормонів. 13
Значення тиреоїдних гормонів. 13
Механізм дії. 13
Патології тиреоїдних гормонів. 15
Гіпертиреоз. 15
Гіпотиреоз. 15
Механізм аутоімунних захворювань. 16
Йододефіцитних станів в сформованому і розвивається організмі.
17
4. Перелік графічного матеріалу.
Таблиця 1. Показники гормональної регуляції гомеостазу у практичноздорових чоловіків м. Архангельська.
Таблиця 2. Показники в системі гіпофіз-щитовидна залоза у представниківрізних груп населення півночі.
Таблиця 3. Оцінка тяжкості зобної ендемії.
Керівник роботи: Завідувач кафедрою біомедичної хімії професор АГМА Є.І. Кононов
підпис, дата.
Завдання прийняв до виконання ([email protected] 11.03.99
Перелік умовних символів, одиниць, термінів.
АМАТО - антімікросомальние антитіла
В - дорослі
Д - діти
ДІТ - дійодтірозін
ДПВ - діти пубертатного віку
ЙДЗ - йододефіцитні стану
МВТ - монойодтірозінрТ3 - реверсивний (зворотний) трийодтиронін
Т3 - трийодтиронін
Т4 - тетерайодтіронін
ТБА - тіреоідблокірующіе антитіла
ТГ - тиреоїдні гормони
ТГФ - тиреотропін Релізінг-фактор (тиреоліберином)
ТСА - тіреоідстімулірующіе антитіла
ТСГ - тироксинзв'язуючого глобулін
ТСПА - тироксинзв'язуючого преальбуміну
ТТГ - тиреотропний гормон
LATS - long acting thyreoid stimulator
Біосинтез гормонів щитовидної залози.
Гормони щитовидної залози.
Структурною одиницею щитовидної залози є фолікул, групаяких оточена сполучнотканинними перегородками. Фолікул густообплетений кровоносними судинами і інтенсивно постачається кров'ю. Стінкуфолікула становить один шар тироцитов, звернених апікальним кінцямив порожнину фолікула, заповнену колоїдів. У стінках фолікула крімтироцитов зустрічаються C-клітини, або парафоллікулярние клітини,виробляють кальцитонин, гормон, який відповідає за обмін кальцію ворганізмі. Щитовидна залоза отримує іннервацію від симпатичної тапарасимпатичної системи.
Щитовидна залоза виробляє два гормони: 3,5,3 '-трийодтиронін (Т3)і 3,5,3 ', 5'-тетрайодтіронін (T4, тироксин). Гормони щитовидної залозиволодіють специфічною рисою. Для їх біологічної активності потрібномікроелемент йод, який в малих кількостях присутній в їжі іводі. Перетворення мінерального йоду у форму, здатну включатися всклад органічних речовин здійснюється за допомогою складного механізмуі може йти лише в одному органі людського організму - щитовидноїзалозі. Здатність концентрувати в тканинах йод не унікальна длящитовидної залози. Ряд інших тканин в організмі здатний накопичуватийод. Це слинні залози і деякі залози шлунка, де концентраціяйодиду може перевищувати його концентрацію в сироватці крові у 20 - 60разів, плацента, молочна залоза, де відношення вмісту йодиду в тканинідо його змісту в сироватці досягає 10.
Концентрація йодиду.
Йод надходить в організм з їжею і водою в кількості 150-300 мкг/добуі всмоктується у вигляді йодидів, однак є постійна і незалежних відвтрата концентрації йодиду в нирках. Щитовидна залоза захоплює іконцентрує йод зі швидкістю 2 мкг/год. Причому процес захопленняпочинається негайно. Мічений радіоактивний I125 вже через 30-40 секундпісля введення виявляється по периферії просвіту фолікула вбезпосередній близькості від апікальної частини клітини. Через 30-60 хвилинпісля внутрішньовенного введення концентрація йодиду в тканини щитовидноїзалози в нормі встановлюється відповідно до звичайного градієнтом
(40:1).
Накопичення йодидів проти високого електрохімічного градієнта --що вимагає витрат енергії процес, пов'язаний із залежним від АТФ-ази
Na +/K +-насосом. Деякі серцеві глікозиди, які пригнічують активність АТФ -ази щитовидної і підшлункової залози пригнічують і транспорт йодиду вщитовидну залозу. Перенесення йодиду, ймовірно, здійснюється ще неідентифікованим білком, доказом чого може служити той факт,що процес захоплення і транспорту йодидів знаходиться під генетичнимконтролем. Крім того, підвищення поглинання йоду під впливом ТТГвідбувається лише через кілька годин після введення цього гормону. Цязатримка, можливо, обумовлена відносно повільним процесом синтезубілка. Дуже невеликі кількості йодиду також можуть вступати дощитовидну залозу шляхом дифузії, а внутрішньоклітинний йод, не включений достабілізуючі з'єднання (близько 10%), може цим же шляхом покидатизалозу. Обов'язковою умовою нормального перебігу процесіввсмоктування йодидів є наявність інтактною клітинної мембрани.
Активність механізму концентрації йодиду в тканини щитовидної залозиможна характеризувати відношенням його кількості в щитовидній залозі дойодид сироватки. Ця величина в першу чергу регулюєтьсятиреотропіну і коливається в умовах досвіду від 500:1 у тварин,отримували ТТГ, до 5 і менше у гіпофізектомірованних тварин. У людей,отримують адекватну кількість йоду з їжею, цей показник у норміскладає приблизно 25:1 (від 20:1 та 60:1).
Транспортний механізм концентрації йоду відзначено зниження декількомакласами молекул. Перша група складається з аніонів з таким жеспецифічним парціальним обсягом, як і в I-, і включає перхлорат (ClO-
4), перренат (ReO-4) і пертехнетатом (TcO-4). Ці аніони конкурують зйодидом за білок-переносник і концентруються щитовидної залозою.
Молекули другої групи, наприклад тіоціанат (SCN-) конкурентно гальмуютьтранспорт I-, але не накопичується в щитовидній залозі. Радіоактивнийпертехнетатом використовується для оцінки транспорту йодиду при захворюванняхщитовидної залози. Інгібітори концентрації I-можуть використовуватися длядіагностичних цілей при порушеннях органіфікаціі йоду. Крім зазначенихречовин, надавати ингибирующий ефект на транспорт йоду в щитовиднузалозу можуть інгібітори аеробного дихання (ціанід, азид, арсеніт),з'єднання, що реагують з сульфгідрильних групами (іони міді, ртуті,бромацетат, 2,3-дімеркаптоімідазол) і разобщітелі окислювальногофосфорилювання (2,4-дінітрофенол, серцеві глікозиди (оубаін )).
Зустрічаються і аномалії першого етапу синтезу тиреоїдних гормонів (етапконцентрації йоду щитовидної залозою) внаслідок дефекту в системі,що здійснює захоплення йодиду з плазми крові і транспорт через мембранутироцитов. При цій патології також спостерігається низька Додатково гормонув слині, шлунковому соку, молоці годуючих матерів.
Біосинтез тиреоглобуліну.
Синтез Т3 і Т4 здійснюється у складі йодовмісних глікопротеїдівтиреоглобуліну, з молекулярною масою 660 000 Так. Вуглеводи складають 8 -
10% його маси, а йодид 0,2-1%, залежно від його змісту в їжі.
Коефіцієнт седиментації тиреоглобуліну становить 19S. Він складається здвох субодиниць (димарів) з коефіцієнтом седиментації 12S.
Синтез тиреоглобуліну відбувається на одній з найбільших в організміматричної РНК з молекулярною масою 2,8.106 Та й коефіцієнтомседиментації 33S. Протяжність гена тиреоглобуліну, картірованного вдовгому плечі 8 хромосоми в області смуги 24q, складає більше 300.103пар нуклеотидів і включає не менше 37 екзонів. Ген представлений всьогооднією копією на геном, що у поєднанні з його великою довжиноюобумовлює щодо часті порушення його структури. Вважається що
3-5% випадків вродженого гіпотиреозу обумовлені порушенням синтезумолекули тиреоглобуліну.
тиреоглобуліну містить 115 залишків тирозину, кожен з якихпредставляє собою потенційний сайт йодування. Близько 70% йодидуцього глікопротеїдів міститься у складі неактивних попередників --монойодтірозіна (МВТ) і дійодтірозіна (ДІТ), 30% в йодтіронільнихзалишках Т3 і Т4. Необхідність утворення молекули білка з 5000амінокислот для синтезу декількох молекул модифікованоїдіамінокіслоти заключається, можливо, в тому, що для конденсаціїтірозільних залишків або органіфікаціі йодиду необхідна саме такаконформація молекули. Синтез молекули тиреоглобуліну відбувається навеликих полірібосомах на мембранах гранулярних ЕРС. Включеннявуглеводного компонента починається в цистернах шорсткогоЕПР, де також починається формуваннявторинної та третинної структури тиреоглобуліну. Кожна молекула міститьбільше 20 вуглеводних ланцюгів, які можуть відрізнятися по довжині, бутипростими і розгалуженими. У комплексі Гольджі відбувається остаточнедозрівання молекул тиреоглобуліну, які потім шляхом екзоцитозувиділяються з апікальною кінця тироцитов в порожнину фолікула.
Вважається, що тканина щитовидної залози містить принаймні трийодпротеіна: тиреоглобуліну, тіреоальбумін і партикулярний білок.
Співвідношення цих елементів змінюється при патології. Так при вузловомузобі збільшується вміст партикулярного білка і тіреоальбуміна.
Окислення йодиду і Йодування тирозину.
Хоча щитовидна залоза не єдиний орган, здатнийконцентрувати йод, вона має унікальну здатність окисляти I-достану з більш високою валентністю, що необхідно для його включенняв органічні сполуки. Синтез ланцюга тиреоглобуліну і його Йодуваннявідбуваються окремо, причому останній процес відбувається на люмінальнойповерхні тироцитов. У процесі активації йоду бере участьмістить гем пероксидаза. Тіреопероксідаза являє собоютетрамерний білок з молекулярною масою 60000 - 64000 Так. Різнітіреопероксідази по-різному локалізовані і пов'язані з мембраною тироцитов.
Як окисляє агента використовується H2O2, яка утворюється
НАДФН-завісімімим ферментом, схожим з цитохром-c-редуктазою. У ходіреакції I-переводиться в I +, який потім заміщує атом водню в 3 і
5 положеннях в тирозин. У першу чергу відбувається заміщення в третьомуположенні ароматичного кільця (з утворенням монойодтірозіна МВТ),потім у п'ятому, з утворенням дійодтірозіна (ДІТ). Органіфікаціянеобхідна для зв'язування та утримання йоду, тому що він у такому випадку вжене може покинути залозу. Йодована також може і вільний тирозин,але він не включає в білок, тому що відсутня специфічна тРНК,розпізнає йодований тирозин.
Вважається, що в процесі органіфікаціі йоду беруть участь глутатіон,цистеїн, аскорбінова кислота. Як правило, ДИТ утворюється більше, ніж
МВТ, а невелика частина йоду (близько 10%) взагалі не зв'язується і легкозалишає залозу.
Ряд сполук здатний (через пригнічення пероксидази) інгібуватиокислення йоду і його подальше включення до МІТ і ДИТ. Серед нихнайбільш важливі з'єднання тіомочевіни (тіоураціл, метімазол,пропілтіоураціл), які застосовуються як антитиреоїднихпрепаратів, здатних придушувати синтез гормонів на цьому етапі іпризначаються, наприклад, при хворобі Грейвса.
Конденсація йодтірозінов.
Наступним етапом синтезу гормонів щитовидної залози єконденсація йодтірозінов. Конденсація двох молекул ДИТ з утвореннямтироксину або молекул МІТ і ДИТ з утворенням Т3 відбувається в складімолекули тиреоглобуліну, хоча потенційно можлива і конденсаціявільних МІТ і ДИТ з пов'язаними ДИТ. Вважають, що ферментом,каталізують цей процес, також є тіреопероксідаза,підтвердженням чому є те, що реакція конденсації відзначено зниження темиж речовинами, що пригнічують окислення I-. У той же час, описані рідкісніпорушення синтезу тиреоїдних гормонів, які проявляються лише націй стадії синтезу, що дає підставу припустити, що в реакціїбере участь інший тип пероксидази.
Можливим механізмом конденсації молекул може служити окисленнямолекули дійодтірозіна до вільного радикала та освіта тироксинучерез хіноновий ефір. При цьому взаємодіють дві молекулидійодтірозіна, що знаходяться у зв'язаному стані; що утворилися врезультаті реакції тирозин, і серин залишаються в молекулі тиреоглобуліну.
утворилися гормони залишаються у складі тиреоглобуліну до початкустадії його деградації. Гідроліз тиреоглобуліну стимулюєтьсятиреотропіну, але гальмується I-, що іноді використовують для лікуваннягіпертиреозу введенням KI.
Вивільнення гормонів щитовидної залози.
тиреоглобуліну, являючи собою форму зберігання гормонів щитовидноїзалози в колоїду, в нормі здатний забезпечити стійкий їх виділення впротягом декількох тижнів. При зниженні рівня гормонів у кровіспрацьовує механізм звільнення тиреотропіну, що зв'язується зрецепторами в щитовидній залозі. Вже через 10 хвилин після введення ТТГпомітно збільшується число мікроворсинок на апікальною поверхнітироцитов. У ході пов'язаного з мікротрубочками процесу на поверхніклітин утворюються псевдоподии, які здійснюють шляхом ендоцитозузахоплення краплі колоїду. Лізосоми мігрують до апікальною частини клітин,зливаються з фагосомамі, утворюючи фаголізосоми, в яких кислі протеазиі пептідази гідролізують тиреоглобуліну до амінокислот, включаючийодтіроніни, Т3 і Т4, які потім виділяються з клітини переважноза механізмом полегшеної дифузії.
вивільняються в ході процесу МІТ і ДІТ, на які в тиреоглобулінуприпадає до 70% що міститься там йоду, надалі втрачають йод врезультаті дії НАДФН-залежної дейодінази, яка такожвиявляється в печінці та нирках. Отщепленим йодид утворює вщитовидній залозі пул, підтримуваний вступникам до залозу і відщеплюєйодидом, який далі використовується для йодування тирозину. У нормікількість йодиду, що надходить в щитовидну залозу, відповідаєкількості її залишає. Щоденна секреція гормонального йодущитовидної залозою складає в нормі 50 мкг, що з урахуванням середньогозахоплення йодиду (25-30% від спожитого), дає цифру денний потребив цьому мікроелементі в межах 150 - 200 мкг на добу, що повністюпокривається надходженням його з їжею в районах з нормальним вмістомйоду в грунті.
Іноді зустрічається порушення процесу відщеплення йоду відйодотірозінов. У таких випадках спостерігається висока концентрація цихсполук в сечі, в нормі там не визначаються. Крім того, цяпатологія призводить до великої втрати йодидів, що може негативнопозначитися на виробленні адекватної кількості тиреоїдних гормонів.
Відношення рівня Т4 до Т3, що виділяються в кров нижче, ніж утиреоглобуліну, що підводить нас до важливої функції щитовидної залози --виборчому 'центральному' дейодування Т4, на противагу
'периферичного', яке має місце в різних тканинах організму, ібуде розглянуто нижче. Я.Х. Туракулов зі співавторами розглядаливнутрітіреоідное дейодування тироксину і вплив на ці процесиТТГ і діяльності вегетативної нервової системи. Їхдані, отримані в експериментах на тваринах, підтвердили, що частина
Т4 в процесі секреції з щитовидної залози дейодіруется дотрийодтироніну і реверсивного трийодтироніну, що представляє собоюнеактивний продукт метаболізму тироксину, ідійодтіроніна. Вони такожпідтвердили наявність специфічних дейодірующіх ферментів умікросомальних фракціях щитовидної залози, печінки і нирок, але показали,що на відміну від знаходяться в печінці та нирках активність дейодіназищитовидної залози значною мірою регулюється рівнем ТТГ. Крімтого, вони показали, що сумарний вплив симпатичної тапарасимпатичної системи пригнічує процес внутрітіреоідногодейодування тироксину, що узгоджується з даними про придушення ТТГ -стимульованої секреції тиреоїдних гормонів адреналіном інорадреналіном.
Транспорт, метаболізм гормонів щитовидної залози.
Білкова транспортна система плазми крові.
Від половини до двох третин містяться в організмі тиреоїднихгормонів постійно знаходяться поза щитовидної залози, причому більша частинациркулюючих у крові гормонів існує у зв'язаному з білками -переносниками стані. Тироксин і Т3 зв'язуються з трьома білками:тироксинзв'язуючого глобуліну (ТСГ), тироксинзв'язуючого преальбуміну
(ТСПА) і альбуміном. У кількісному відношенні більш важливий ТСГ, якийявляє собою глікопротеїн з молекулярною масою 50000 Так. На йогочастку припадає 75% тироксину і 85% Т3, які зв'язуються з них зспорідненістю в 100 разів перевищує таке для ТСПА. Період напіврозпаду вкрові для ТСГ дорівнює 5 днях, швидкість його руйнування дорівнює 15 мг надобу, а концентрація 1,6 мг/100 мл. Його місткість по гормонів щитовидноїзалози дорівнює 20 мкг на 100 мл плазми. Цей білок краще пов'язуєтироксин, а Т3 в 4-5 разів слабкіше. ТСПА має час напіврозпаду 2 дні,швидкість розпаду 650 мг на добу, тобто звертається швидше, а концентрація йогов плазмі становить 25мг/100 мл. Він пов'язує 15% Т4 і менше 5% Т3,причому обидва гормону зв'язуються з ним менш міцно, ніж з ТСГ. Приблизнопо 10% кожного тиреотропного гормону в зв'язаному стані припадає наальбумін крові. Час його напіврозпаду складає 15 днів, руйнування 7 гза добу і зміст 3,5 г/100 мл плазми.
Вільна фракція тиреоїдних гормонів украй мала і становить 0,03%для Т4 і 0,3% для Т3. Однак саме ця невелика кількість вільнихгормонів визначає їх біологічну активність. Незважаючи на великурізницю в концентрації загальних гормонів (пов'язаних і незв'язаних) всироватці крові (8 мкг/100 мл для Т4 і 0,15 мкг/100мл для Т3) різнеспорідненість білків-переносників до тиреоїдних гормонів забезпечує близькуїх концентрацію в незв'язаної, активній формі.
Роль білків-переносників у процесах транспорту тиреоїдних гормонівполягає у попередженні втрати гормонів через нирки та печінку ірегулювання швидкості їх доставки на периферію. Те, що сам ТСГ єоб'єктом регулювання необхідно враховувати при діагностичнихдослідженнях функції щитовидної залози, оскільки більшістьвикористовуваних в клініці методів дозволяє вимірювати загальний змісттиреоїдних гормонів, а не зміст їх вільної фракції. ТСГутворюється в печінці і його рівень може регулюватися багатьмачинниками. Він підвищується естрогенами (при вагітності і застосуванніпротизаплідних засобів), знижується при терапевтичному введенніандрогенів або глюкокортикоїдів і при деяких хворобах нирок. Крімтого, існує ряд генетично обумовлених порушень вироблення цьогобілка: збільшення синтезу або помітне його зниження. У всіх цихвипадках буде реєструватися зрушення загального вмісту Т3 і Т4, тодіяк зміст вільної його фракції порушено не буде. Саліцилати,конкуруючи з Т3 і Т4 за зв'язування з ТСГ, можуть знижувати загальневміст тиреоїдних гормонів в плазмі, тоді як зміст вільноїфракції залишається в нормі.
При визначенні рівня тироксинзв'язуючого білків застосовується радіоімунологічний метод, який дає нормальне значення рівня білка в плазміна рівні 1,2 - 2,2 мг на 100 мл. Крім того для визначення вмістутироксинзв'язуючого білків використовують спеціальні набори типу 'Тіопак-
3 ', засновані на здатності білків крові зв'язувати тироксин до повногонасичення.
Таблиця 1. Показники гормональної регуляції гомеостазу у практичноздорових чоловіків м. Архангельська.
| гормон | 18-20 | 21-30 | 31-40 | 41-50 |
| вік | | | | |
| ТТГ, мОД/л | 3,22 (0,20 | 3,69 (0,46 | 2,24 (0,22 | 2,28 (0,25 |
| Т3, нмоль/л | 2,63 (0,07 | 2,57 (0,08 | 2,32 (0,12 | 2,40 (0,10 |
| Т4, нмоль/л | 137,05 (3,94 | 138,61 (8,22 | 134,58 (6,66 | 131,64 (8,13 |
В крові здорової дорослої людини концентрація загального тироксинустановить 0,065-0,156 мкмоль/л. Концентрація ж вільного тироксинускладає 30 пмоль/л. Для Т3 ці цифри становлять 0,61 нмоль/л і 6пмоль/л, причому за деякими даними концентрація Т3 у сироватці крові учоловіків на 5-10% вище, ніж у жінок. Ці числа непостійні. На підставіданих досліджень (Б. Я. Бакрадзе) можна зробити висновок про залежністьстану гіпофізарно-тиреоїдної системи від сезонів року, стануздоров'я, віку і статі. Всі ці фактори визначають роль даноїсистеми в складних процесах росту, розвитку та адаптації організму домінливих умов середовища. Її роль в адаптації дитячого організмудемонструється результатами дослідження, отриманими в сезонномуаспекті. Особливо це виражено в зимовий перйод, коли у дітейреєструється високий рівень активності тиреотропний функції гіпофізу,при низькому рівні гормонів щитовидної залози. Це пояснюється тим, щозниження температури повітря компенсується підвищенням основногообміну, у регуляції рівня якого бере участь процеспериферичного перетворення Т4 в Т3. При цьому рівень Т3 починаєпідвищуватися, що зафіксовано дослідженнями у дорослих. У дітей до цьогомеханізму додається посилений витрата Т4, пов'язаний з продовженнямзростання. Такі зміни і призводять до зменшення його рівня, ззростанням за механізмом зворотного зв'язку рівня ТТГ.
Підтверджують ці спостереження та експерименти на лабораторних тварин. Ущурів, які тривалий час містилися при екстремально низьких (-10 (С)температурах в сироватці знизився рівень тироксину, збільшиласяставлення Т3/Т4, в тканині щитовидної залози підвищився змісттиреоїдних гормонів. Таким чином при дії екстремально низькихтемператур функціональна активність щитовидної залози підвищується,незважаючи на виснаження пристосувальних реакцій організму.
Взагалі зміна функціональної активності щитовидної залозивтягується в будь-яку реакцію стресу на ранніх стадіях, але реакція нарізний вплив може бути різною. Так при при впливі низькихтемператур функціональна актвность щитовидної залози підвищується, тодіяк в умовах довготривалого стресу очікування у щурів знижуєтьсягормоносінтетіческая активність щитовидної залози, проявляються ознакигіпофункції, які зникають лише через два тижні після закінченняневротізірующего впливу.
Участь системи гіпофіз-щитовидна залоза в адаптації організму донесприятливих умов середовища відзначається в дослідженнях Раменське Е.Б.
Вона відзначає в аборигенів Заполяр'я трохи більшу стабільністьвзаємообумовленості еволюційно склалися гормональних реакцій,служущюю адаптаціоннним механізмом. У представників аборигенів, що маютьбільший термін історичного проживання (ненців і ескімосів в порівнянні зчукчами і комі) виявлені особливості більш виражені. Зміниполягали в підвищенні рівня тироксину по порівняв з среднеширотнойабо рівнем, характерним для приїжджих жителів.
Таблиця 2. Показники в системі гіпофіз-щитовидна залоза упредставників різних груп населення півночі.
| группигормони | Пол | ТТГ, мОД/л | Т4, нмоль.л | Т3, нмоль/л |
| Среднеширотной | | 2,50 (0,30 | 97,0 (1,73 | 1,72 (0,06 |
| норма | | | | |
| Жителі м. | М | 2,56 (0,10 | 108,35 (1,51 | 1,68 (0,03 |
| Архангельська | | | | |
| | Ж | 2,74 (0,10 | 114,33 (1,62 | 1,75 (0,03 |
| Приїжджі жителі | М | 2,28 (0,06 | 103,94 (1,08 | 1,65 (0,02 |
| Заполяр'я | | | | |
| | Ж | 2,39 (0,08 | 106,97 (1,64 | 1,68 (0,03 |
| Місцеві жителі | М | 2,32 (0,11 | 106,79 (1,85 | 1,75 (0,03 |
| Заполяр'я | | | | |
| | Ж | 2,85 (0,11 | 112,18 (1,98 | 1,64 (0,02 |
| Аборигени | М | 2,28 (0,10 | 113,33 (1,76 | 1,76 (0,03 |
| | Ж | 2,69 (0,10 | 113,93 (1,39 | 1,67 (0,02 |
Метаболізм тиреоїдних гормонів.
Одним з основних напрямків метаболізму тиреоїдних гормонів єдейодування. Дейодування здійснюється специфічними ферментами --дейодіназамі. 5-дейодіназа відповідальна за видалення одного атома йоду зтироксину в 5-му положенні?-кільця (близького до бічного ланцюга молекули),що призводить до утворення рТ3, а дія 5'-дейодінази призводить доосвіти Т3.
Крім описаного раніше механізму дейодування тироксину в щитовиднійзалозі, втрата тироксином одного атома йоду може проходити і в іншихорганах. Дослідженнями встановлено наявність 5'-дейодінази в нирках,печінки, культурі фібробластів, а 5-дейодінази також в плаценті людини.
Показано, що 5'-дейодування тіронінов в печінці опосередковуєтьсямікросомальними ферментами ЕПР. Дейодування в печінці піддається до
75% метаболізуються тироксину.
дейодування тиреоїдних гормонів є найважливішим напрямком їхметаболізму, але не тільки. Передбачається, що основною діючоюгормоном є Т3, а тироксин є його попередником --прогормоном, що забезпечує постійний запас гормону в малоактивнийформі. Т4 зв'язується з рецепторами клітин-мішеней зі спорідненістю в 10 разівслабшим, ніж Т3, тобто переважаючою метаболічно активною формоюгормону дійсно є Т3. Таким чином, дейодування важливо нетільки для деактивації і виведення гормону з організму, а й длядосягнення нею оптимального біологічного ефекту.
Доказом того, що Т4 швидше служить прогормоном Т3 єдослідження із застосуванням радіологічного методу, які показали, що 80%циркулює в крові Т3 є продуктами дейодування Т4, а 20%безпосередньо утворюються в щитовидній залозі. З 42 нмольтрийодтироніну, що утворюється в організмі на добу, лише 5% утворюєтьсябезпосередньо в щитовидній залозі, 95% утворюється з тироксину.
Перетворення тироксину в Т3 відзначено зниження пропілтіоурацілом іпропранололом.
Трийодтиронін не єдиний продукт дейодування тироксину. Крімнього утворюється реверсивний (зворотний) трийодтиронін, який єпрактично неактивним агентом і утворюється у відносно великихкількостях при деяких хронічних хворобах, при вуглеводному голодуванніу плодів. У нормі 34% Т4 дейодіруется до Т3, 42% до рТ3, а що залишилися
24% безпосередньо беруть участь у регуляції обмінних процесів,руйнується і екскретується. Таким чином, у добу виробляється 83 -
93 мкг Т4, 22,6-44,8 мкг Т3 і 17-52 мкг рТ3. Концентрація зворотноготрийодтироніну в плазмі становить від 14 до 40 нг/100 мл (22,2 ± 2нг/100мл), а час його розпаду 5-6 годин. Вважають, що рТ3 єодним з регуляторів конверсії Т4 в Т3 в клітинах тканин-мішеней
(інгібує реакцію часткового дейодування Т4 і перетворення його в Т3).
Зміст рТ3 різко підвищується при станах, коли необхідно зберегтиенергію або захистити організм від перегрівання (при голодуванні,підвищення температури тіла, захворюваннях печінки і нирок, а також упохилому віці). Визначення сироваткового рівня рТ3допомагає при діагностиці гіпер-та гіпотиреозу, пов'язаних з порушеннямидейодування тироксину. Він підвищений при хвороби Грейвса і знижений пригіпотиреозі.
За даними радіоімунологічна методу діагностики можна визначитидинаміку рівня загального тироксину в онтогенезі. У плоду під час першогополовини вагітності тироксин невизначений або знаходиться на нижнійкордоні чутливості методу. У другій половині внутрішньоутробногорозвитку відзначається його різке підвищення; його рівень знаходиться нанижньої межі рівня для здорової дорослої людини. У перші годинипісля народження рівень тироксину починає підвищуватися і практичнодосягає рівня, характерного для дорослого в нормі протягом перших 2 -
3 днів, а до шести років остаточно встановлюється 'дорослий' рівеньгормону. Після 60-65 років рівень тироксину у крові незначнознижується. Рівень загального трийодтироніну в крові новонародженогостановить від чверті до третини рівня, що спостерігається у дорослих, а до 1-2діб досягає рівня, що реєструється у дорослих. У ранньому дитячомувіці концентрація Т3 трохи зменшується, відновлюючись впідлітковому, а після 65 спостерігається її зниження, більш значне попорівняно з рівнем тироксину. Зміст зворотного Т3 у новонародженихрізко підвищено, але протягом перших тижнів рівень трийодтироніндосягає пропорції, характерної для дорослих.
Знижений вміст гормонів щитовидної залози у плоду іновонародженого призводить до розвитку кретинізму - захворювання, якехарактеризується численними порушеннями і важкої незворотноюзатримкою розумового розвитку. При виникненні гіпотиреозу у дітейстаршого віку спостерігається відставання в рості без затримкирозумового розвитку.
Із загальної кількості трийодтиронін метаболізується 80%, рештачастина виділяється в незмінному вигляді. Перетворення трийодтиронін приводятьдо утворення 3,5-дійодтіронона, 3,3 '-дійодтіроніна, 3'5'-дійодтіроніна,
3'-монойодтіроніна, нейодованої тіроніна, а також, альтернативно,розрив зв'язку між кільцями з утворенням йодтірозінов (МВТ і ДІТ).
Інші шляхи метаболізму тиреоїдних гормонів включають інактиваціюдезамінування і декарбоксилювання залишку аланіну бічного ланцюга.
Освіта кон'югатів в печінці (с?-Глюкуроновою і сірчаною кислотою)призводить до формування більш гідрофільних молекул, які виділяються вжовч, знову всмоктуються, дейодіруются в нирках і виділяються із сечею.
Регуляція синтезу і вивільнення гормону щитовидної залози.
Головними компонентами системи регуляції рівня тиреоїдних гормонівє тиреоліберином - ТТ-Релізінг-фактор (ТРФ) гіпоталамуса,тиреотропін, Т3 і Т4. Т3 і Т4 гальмують свій власний синтез помеханізму зворотного зв'язку. Очевидно, медіатором цього процесу є
Т3, тому що Т4 в гіпофізі дейодіруется. При цьому блокує вивільненнятиреотропіну. Т3 також може пригнічувати вивільнення або секрецію ТРФ.
Стимулом для підвищення секреції ТРФ і ТТГ, таким чином, стаєзниження концентрації тиреоїдних гормонів у крові.
ТРФ (тиреоліберином) секретується в гіпоталамусі нерібосомальним шляхомз амінокислотних попередників за участю ТРФ-синтетази. Отриманийсинтетичним шляхом ТРФ, являє собою поліпептид що складається з 3амінокислот: піроглутаміновая кислота-гістидин - глутамінова кислота -
NH2. ТРФ, подібно до інших гіпоталамічним нейрогормонів може впливати нетільки на секрецію ТТГ, але і на його синтез. ТРФ може вибіркововпливати на мембранні рецептори гіпофізарних клітин, опосередковуючисвій ефект через інозитол-фосфатидного механізм, причому продукти розпадуінозитол-фосфатиди вивільняючи іони Ca + +, активують ряд важливих дляметаболічного відповіді ферментів. Крім того, фосфорилювання деякихструктур біологічних мембран клітини призводить до негайногозвільнення накопичених у гранулах гормонів.
виділяється у відповідь на стимуляцію тиреоліберином тиреотропінявляє собою глікопротеїдів з молекулярною масою близько 28000 Так.
Вуглеводна частина молекули становить 15% її маси. Молекула складається здвох субодиниць -? - і?-ланцюгів.
Дія ТТГ на щитовидну залозу визначається мембранно-цитозольнихмеханізмом і супроводжується стимуляцією захоплення йоду, прискореннямйодування тиреоглобуліну, стимуляцією резорбції колоїду і викидутиреотропний гормонів в кров протягом перших 30 хвилин. Надалі вщитовидній залозі спостерігається інтенсифікація синтезу фосфоліпідів,білка, РНК і ДНК.
Гіпофіз в нормі виробляє від 30 до 200 мОД гормону на добу, а йогоактивність підпорядкована біоритмів організму. Так, максимальний пікконцентрації гормону (до 200% основного) спостерігається в перші години сну.
Концентрація ТТГ у крові дорослої здорової людини, певнарадіоімунологічним методом, становить 2-8 мОД/л.
Треба зауважити, що навіть повна блокада синтезу тиреоїдних гормонів
(наприклад, при лікуванні антитиреоїдну засобами) не буде обов'язковоозначати негайне зниження їх концентрації в крові людини.
Щитовидна залоза містить достатню кількість гормонів, щобзабезпечити підтримку достатнього їх рівня в крові протягомдекількох тижнів. Є також внетіреоідние запаси гормонів в печінціі пов'язаної з білками-переносниками формі. Додаткову рольвідіграє саморегуляція функції щитовидної залози при нестачі йоду.
Деяку додаткову регуляцію вироблення гормонів може надатипов'язаний з соматостатин механізм. Т3 і Т4 підсилюють вивільненнясомато?? тина, а він у свою чергу інгібує секрецію тиреотропінугіпофіз.
Механізм дії тиреоїдних гормонів.
Значення тиреоїдних гормонів.
Тиреоїдні гормони необхідні для нормального росту і розвитку організму.
Вони підвищують споживання кисню тканинами, збільшують частоту серцевихскорочень, інтенсифікують синтез і деградацію білків і ліпідів. Зниженнябіосинтезу і секреції цих гормонів призводить до затримки психічного іфізичного розвитку, до порушення диференціювання тканин і затримкифункціонального дозрівання центральної нервової системи. При цьому відзначається зниження поглинання O2організмом, брадикардія, накопичення мукополісахаридів в шкірі, підвищенняконцентрації ліпідів і холестерину в крові, гіпотермія, порушенняперетворень багатьох ендогенних метаболітів і лікарських засобів.
Механізм дії.
Гормони щитовидної залози впливають на обмінні процеси в клітині зарахунок активації механізмів генної транскрипції. Першим етапом у механізмідії є зв'язування тиреоїдних гормонів з ядерними рецепторами.
Цей процес у печінці та нирках піддослідних щурів відзначається вже через 30хвилин після введення Т3, причому середній час дисоціації із зв'язку зрецептором складає для Т3 15 хвилин. Очевидно, біологічна рольналежить більшою мірою цього гормону, тому що для нього ступінь спорідненостідо ядерних рецепторів клітин-мішеней в 10 разів перевищує таку для Т4.
Визначено і природа ядерних рецепторів, що зв'язують Т3, це білок, що нещо відноситься до гістонами, з молекулярною масою 50500 Так. Тиреоїдні гормонизв'язуються і з певними низькомолекулярними структурами в цитоплазмі,роль яких можливо полягає в утриманні гормонів поблизу від справжніхрецепторів.
Зв'язуючись з ядерними рецепторами, тиреоїдні гормони підвищують активність
РНК-полімерази і матричну активність хроматину, що призводить до стимуляціїсинтезу нових популяцій гетерогенної РНК.
Відповідно до гіпотези Халберт, тиреоїдні гормони змінюють склад жирнихкислот мембран, що призводить до посилення потоків субстратів синтезу білка вцитоплазму клітин і більш швидкому включенню в клітини метаболічно важливихсолей (Na +, K +, Ca + +), цукрів, нуклеотидів.
Під дією тиреоїдних гормонів відзначають збільшення плинності ліпідногошару біологічних мембран ЕПР, а ще більш глибокі зміни виявляютьпри гормональному впливі в ліпідному складі хроматину ядер. Порушення вядрах співвідношення насичених і поліненасичених ЖК призводить до змінив'язкості мембран, їх транспортних властивостей, що також призводить до активаціїбіосинтетичних процесів в клітині.
Посилення під дією тиреотропний гормонів синтезу білків іфосфоліпідів призводить до збільшення кількості мембран ЕПР, що єнеобхідною умовою подальшої інтенсифікації синтезу білків, процесівросту і диференціювання.
Дія тиреоїдних гормонів на клітинному рівні проявляється підвищеннямметаболізму і збільшенням поглинання O2, тобто проявами калоріческогоефекту. Раніше дію
