захворювань наднирників
ГОМОН Наднирники І МЕХАНІЗМ ЇХ ДІЇ
Наднирники - парна ендокринна залоза, що складається з коркового і мозкового речовини.
Коркова речовина (кора наднирника) формується на 5-му тижнівнутрішньоутробного періоду з мезодермальні клітин, розташованих поблизузачатка статевих залоз і нирок. Мозкова речовина є похіднимектодермальних клітин нервового гребінця.
На II місяці внутрішньоутробного періоду наднирники представляють собоюосвіту, яка за розмірами перевищує нирки. Основна частинанаднирника є ембріональної (фетальної) корою, яка піддаєтьсяатрофії і зворотному розвитку протягом року після народження.
У постнатальному періоді починає розвиватися постійна кора наднирника,у якій до третього року життя чітко визначаються 3 зони: клубочкова,прилегла до капсулі наднирника, пучкова і сітчаста, що граничить змозковим шаром. На частку кори припадає близько 80% маси наднирника.
У дорослої людини наднирник має форму трикутника розміром 4х2х0, 3см і масою близько 5-7 р.
Клубочковая зона - самий тонкий шар кори наднирника, який представленийдрібними епітеліоїдних клітинами, які містять невелику кількістьслабоокрашіваемой цитоплазми. Тут же зустрічаються великі, багатіліпідами, а також вакуолізірованние клітини і сінтіцій, що утворюють скупченнятипу клубочків. При електронномікроскопіческом дослідженні в клітинах цієїзони виявляються довгасті мітохондрії, в яких є пластинчастіКрісті, що є характерною ознакою мітохондрій клубочкової зони.
Клітини цієї зони відповідальні за освіту мінералокортикоїди і, вЗокрема, альдостерону. Вважається, що клітини цього шару можуть бутистовбуровими для утворення наступних двох зон.
Більша частина кори наднирника представлена клітинами пучковій зони,які характеризуються радіальним розташуванням і знаходяться під прямимкутом по відношенню до капсулі наднирника. Це великі кубічні іполігональні клітини; деякі з них мають по два ядра. Цитоплазма клітинвакуолізірована і містить велику кількість ліпідів. При електронніймікроскопії в клітинах цієї зони виявляється гладкий ендоплазматичнийретикулум або гладкий ендоплазматичний мережу. Мітохондрії, хоча ірізні за розмірами, але більше в порівнянні з мітохондріями клубочкової ісітчастої зон. Вони характеризуються тубулярні і везикулярним кристами,які є випинання власної мембрани, або наявністю вільнихбульбашок в мітохондріальному матриксі.
Холестерин, яким багаті наднирники, міститься в основному в клітинахцієї зони в більшій кількості, ніж у будь-який інший тканини організму. Унеактивній фазі цей шар представлений в основному світлими, "губчастими"клітинами, тобто багатими ліпідами. При стимуляції АКТГ, коли холестерин,що міститься в клітинах, витрачається на освіту кортикостероїдів, клітинипучковій зони стають компактними. У клітинах пучковій зони в основномупродукуються глюкокортикоїди.
І, нарешті, внутрішній шар кори, прилеглий до мозкового шару, називаєтьсясітчастої, або ретикулярної, зоною, яка складається з переплітаються міжсобою неправильної форми тяжів клітин невеликого розміру, що містятьпігмент, невелике колічесвто крапель ліпідів і добре фарбуєтьсяцитоплазму. Мітохондрії клітин цієї зони близькі до мітохондрій пучковійзони, хоча і відрізняються більш подовженою формою і містять сплощеніКрісті. Ця зона відповідальна за утворення статевих гормонів - андрогенів,естрогенів і невеликої кількості прогестерону.
Мозковий шар наднирника містить великі секреторні клітини,що групуються в утворення овальної форми або тяжі, які з'єднуютьсяодна з одною. Ці клітини включають ніжні гранули, що містять адреналін танорадреналін, стають бурими при обробці реагентами, окислюючимихроматин, і називаються Хромафінні клітини.
Кровопостачання кори наднирника здійснюється трьома великими і безліччюдрібних артеріальних судин. Верхня надниркова артерія єгілкою нижньої діафрагмальної артерії, середня надниркова артеріявідходить безпосередньо від аорти, нижня - від ниркової артерії.
Відтік венозної крові здійснюється через центральну вену. Центральнавідень правого наднирника (завдовжки близько 1 см) впадає в нижню порожню вену,а відень лівого наднирника, яка дещо довше правою (2-4 см),впадає в ниркову вену. Лімфатичні судини, поширюючись по тканинінаднирника, утворюють сплетення під капсулою і в мозковій шарі.
Наднирники секретують кортикостероїди, які складаються з 21 вуглецевогоатома і є похідними прегнана і аллопрегнана. До теперішнього часувідомо близько 100 таких з'єднань, однак лише деякі з них єбіологічно активними сполуками, які можна розділити на чотиригрупи: глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, андрогени і естрогени.
Основні шляхи біосинтезу кортикостероїдів представлені на схемі 33.
Схема 33.Основние шляху біосинтезу кортикостероїдів.
1 - дефект Р450scc (20, 22 десмолаза): 2 - дефект 3b-гідроксістероіднойдегідрогенази; 3 - дефект Р450с17 (17a-гідроксилази); 4 - дефект Р450с21 (21 - гідроксилази); 5 - дефект Р450с11 (11b-гідроксилази); 6 - дефект 18-гід-роксілази (кортикостерон метілоксідази I) і 18-оксидази ( кортикостерон метілоксідази).
Попередником стероїдних гормонів є холестерин, запаси якого внаднирниках людини становлять 3-10% у розрахунку на сиру масу, тоді якзагальні запаси ліпідів у наднирнику становлять, за даними М. А. Крехові
(1976), до 20% від його загальної маси. Більша частина холестерину (80-90%)пов'язана з жирними кислотами і тільки 10% припадає на вільнийхолестерин. Вільний холестерин у наднирниках міститься головним чиномв ендоплазматичний мембранах і мітохондріях, а ефіри холестеринузосереджені в ліпідних краплях цитоплазми. Холестерин надходить унаднирники з плазми або синтезується з ацетил-КоА.
Поповнення запасів холестерину знаходиться під контролем АКТГ, під впливомякого прискорюється надходження вільного холестерину з плазми,посилюється внутрішньоклітинний синтез холестерину de novo і стимулюєтьсявнутрішньоклітинний гідроліз ефірів холестерину в самих наднирниках. АКТГрегулює швидкість стероидогенеза в наднирниках, змінюючи метаболізмхолестерину і його перерозподіл як усередині клітини, так і вмітохондріях. Позаклітинні ліпопротеїди є важливим регулятором синтезухолестерину в наднирниках, і при достатній кількості позаклітинногохолестерину спостерігається пригнічення внутрішньоклітинного його синтезу.
Іншим джерелом надходження холестерину є ліпідні вакуолі,що містять ефіри холестерину.
Біоснітез кортикостероїдів починається в мітохондріях, де від вступникахолестерину під впливом Р 450scc (холестерин 20, 22-гідроксилази: 20, 22 --десмолаза) відбувається відщеплення бічного ланцюга холестерину та освітапрегненолона. Надходження холестерину в мітохондрії і його транспорт до нихздійснюються специфічним лабільним білком, біосинтез якогостимулюється протеїнкінази. Активована під впливом АКТГпротеїнкінази фосфорилювання рибосоми, на яких і відбувається біосинтезцього лабільного транспортного білка, період напіврозпаду якогостановить 8-10 хв.
З іншого боку, встановлено, що внутрішньоклітинний транспорт холестеринуздійснюється мікроворсінчатой системою.
Що утворився з холестерину в Кріста мітохондрій прегненолон єпопередником для більшості кортикостероїдів, секретуються внаднирниках людини.
Глюкокортикоїди утворюються в гладкою ендоплазматичної мережі зпрегненолона за участю ферменту Р450с17 через проміжні продукти - 17a-гідроксіпрегненолон і 17-гідроксіпрогестерон. У результаті подальшоїреакції за участю Р450с21 відбувається гідроксилювання в 21-му положенні зосвітою 11-деоксікортізола, який в мітохондріях піддаєтьсядодатковому гідроксилювання в 11-му положенні за участю Р450с11,тобто в результаті двох реакцій гідроксилювання утворюється кортизол,який, як і дегидроэпиандростерон, представлений в пучковій і частково всітчастої зонах кори надниркових залоз. У цих зонах відсутній фермент
Р450aldo (альдостеронсінтаза, Р450cmo), необхідний для синтезуальдостерону.
Мінералокортикоїди (альдостерон) утворюються в клітинах клубочкової зони,функції яких лише частково знаходяться під контролем АКТГ. Всі триостанні етапи синтезу альдостерону, а саме освіта кортикостероназ 11-дезоксикортикостерону, 18-гідроксікортікостерона та альдостеронузнаходяться під контролем ферменту Р450aldo.
Освіта андрогенів в корі надниркових залоз здійснюється в її сітчастомушарі і почасти в пучковій зоні конверсією 17-a гідроксіпрегненолона в С-19стероїди, до яких відноситься дегидроэпиандростерон і дегидроэпиандростеронсульфат. Андростендіон утворюється з 17-a гідроксіпрогестерона за участюферменту 17,20 десмолази. Андростендіон може конвертувати втестостерон. У чоловіків тестостерон наднирковозалозної походження єлише невеликою частиною від загального рівня тестостерону, що циркулює в кровіі екскретіруемого з сечею.
Характер стероидогенеза визначається ферментними системами, активністьяких залежить від АКТГ. Комплексування АКТГ з рецептором ініціюєсерію послідовних реакцій (див. розділ I) і активація цАМФ -залежною протеїнкінази, яка в свою чергу призводить до фосфорилюваннябілків рибосом, освіті та підвищенню активності ферментів
(холестерінаестерази, Р 450scc або десмолази та ін), що визначають швидкістьстероидогенеза.
У тканинах наднирника під впливом АКТГ відзначається підвищення синтезу ДНК і
РНК, збільшуються розміри клітин, об'єм ядер, гіпертрофуються ядерце іпластинчастий комплекс, зростає число ліпідних клітин в цитоплазмімітохондрій, збільшується Гладкий ендоплазматічеський мережу, тобто структури,відповідальні за синтез кортикостероїдів.
Біологічно активними глюкокортикоїдами в порядку зменшення активностіє кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксікортізол і 11 --дегідрокортікостерон. У добу надпочечниками секретується 18-20 мгкортизолу. Вступник в кровообіг кортизол зв'язується a2-глобуліном
(кортикостероїдзв'язуючого глобулін, або транскортином). Понад 95% кортизолукрові пов'язано з транскортином і знаходиться в постійному рівновазі звільної фракцією гормону, що здійснює біологічний ефект. Поряд зцим кортизол зв'язується також альбумінами, які мають до нього низькоїафінності в порівнянні з транскортином. У період вагітності, а такожпри прийомі екзогенних естрогенів кількість транскортином збільшується і,природно, зростає кількість кортизолу, пов'язаного з білками, у зв'язкуз чим швидкість його руйнування зменшується. При захворюваннях печінки (цирозі різні диспротеінемія) зменшується фракція кортизолу, пов'язаного зтранскортином. У клубочках нирок фільтрується лише вільний кортизол, близько
90% якого реабсорбується в ниркових канальцях, а решта --близько 330 нмоль (120 мг) - виводиться із сечею протягом доби.
Основним місцем обміну кортизолу є печінка, але нирки, кишечник ілегкі також беруть участь в обміні кортикостероїдів. Періоднапіврозпаду кортизолу становить 80-110 хв. У печінці під впливомферментів 5b-і 5a-редуктази відбувається видалення кетоновий групи в кільці Аі приєднання 4 атомів водню з перетворенням кортизолу втетрагідрокортізол і окислення гідроксильної групи у С11 в кетоновихгрупу з перетворенням в тетрагідрокортізон. Ці метаболіти утворюють парніз'єднання з глюкуроновою і сірчаної кислоти, а тому що ефіри цихз'єднань (глюкуроніди) добре розчиняються і погано зв'язуються з білкамикрові, вони виводяться з сечею.
Секреція кортизолу, як і АКТГ, має характерний добовий ритм. Максимумсекреції припадає на ранкові години (6-8 год), і концентрація кортизолу всироватці крові практично здорових осіб в 8 годин ранку становить близько 13-16мкг/100 мл (рис. 28).
Рис 28. Добовий ритм секреції кортизолу.
Механізм дії кортикостероїдів описаний у розділі 1.
Глюкокортикоїди є важливими, необхідними для життя гормонами, якіберуть участь у регуляції обміну речовин в організмі. Глюкокортикоїдипідвищують концентрацію глюкози в крові за рахунок різкого збільшенняглюконеогенезу в печінці та зниження утилізації глюкози на периферії
(периферичний антагонізм дії інсуліну). Будучи катаболічнихгормонами, глюкокортикоїди збільшують розпад білка і гальмують його синтез.
Утворилися в результаті катаболізму білка в м'язах та інших органахамінокислоти служать основним субстратом для глюконеогенезу.
Дія на жировий обмін проявляється у зменшенні освіти жирів,перерозподіл підшкірної жирової клітковини, збільшення ліполізу вжирової тканини і підвищення вмісту гліцерину, вільних жирних кислот іінших ліпідів в крові (гіперліпідемії і гіперхолестеринемія).
Протизапальна вплив глюкокортикоїдів виявляється в пригніченні всіхкомпонентів запальної реакції. При цьому спостерігається зменшенняпроникності капілярів, гальмування ексудації і міграції лейкоцитів,зниження фагоцитозу як лейкоцитами, так і клітинами ретикулоендотеліальноїсистеми, зменшується проліферація гістіоцитів, фібробластів та освітагрануляційної тканини. У великих дозах глюкокортикоїди викликають лізислімфоцитів і плазматичних клітин, рівень антитіл в крові знижується.
Змінюється клітинно-опосередкований імунітет, зменшуєтьсягіперчутливість і сенсибілізація організму до різних агентам.
Кортизол стабілізує мембрани лізосом, що містять багато протеолітичніферменти.
Глюкокортикоїди спільно з альдостерону, катехоламінів та іншимивазоактивними пептидами беруть участь у підтримці нормальногоартеріального тиску, потенціюючи в основному вплив катехоламінів настінку судин. Крім того, при цьому збільшується утворенняангиотензиногена, який перетворюється в ангіотензин і стимулює секреціюальдостерону. Глюкокортикоїди підвищують діурез, стимулюючи швидкістьклубочкової фільтрації і зменшуючи реабсорбцію води, що є, найімовірнішеза все, результатом пригнічення освіти антидіуретичного гормону.
Кортизол має невеликий мінералокортикоїдної активності, але принадмірному його освіту (хвороба Іценко-Кушинга) спостерігається посиленняреабсорбції натрію в обмін на іони калію в дистальних відділах канальцівнирок, що призводить до затримки натрію в організмі, збільшення обсягупозаклітинної рідини та гіпокаліємії.
Надлишок глюкокортикоїдів викликає зниження кількості зозінофілов ілімфоцитів в крові при одночасному збільшенні нейтрофілів, еритроцитів ітромбоцитів. Розвивається атрофія лімфатичних вузлів і вилочкової залози.
М'язова слабкість пов'язана з підсиленням катаболізму білків і гіпокаліємії.
Одночасно відбуваються зміни в скелеті в результаті зниження секреціїгормону росту, порушення утворення хряща і кісткової тканини, з'являєтьсярізного ступеня остеопороз, зменшується абсорбція кальцію зі шлунково -кишкового тракту і підвищується екскреція його з сечею, що призводить донегативного балансу кальцію в організмі.
Кортизол є основним кортикостероїдів, що здійснює контрольсекреції кортіколіберіна і АКТГ.
Біологічно активними мінералокортикоїдами в порядку зменшення активностіє альдостерон, дезоксикортикостерону, 18-оксікортікостерон і 18 --оксідезоксікортікостерон. Альдостерон сприяє затримці в організмінатрію і води, стимулює виділення калію, а також має слабкуглюкокортикоїдної дію.
Секретується надпочечниками альдостерон з кровотоком досягає нирок, депроникає в епітеліальні клітини дистальних відділів канальців і зв'язуєтьсязі специфічним цитоплазматичних рецептором. Альдостеронрецепторнийкомплекс потім переміщується в ядро і зв'язується з рецепторами, викликаючистимуляцію мРНК і синтез відповідного білка (ферменту), який іздійснює підвищене виділення калію і затримку натрію (обмін іонівнатрію на калій в дистальних відділах канальців).
Секреція альдостерону в організмі контролюється наступними факторами:
1) активністю ренін-ангіотензин системи;
2) концентрацієюіонів натрію і калію у сироватці крові;
3) рівнем АКТГ;
4) простагландинами і кініну-каллікреіновой системою.
Ренін-ангіотензин система представлена набором компонентів,взаємодіючих в строгій послідовності. Ангиотензиногена утворюєтьсяв печінці під впливом реніну, місцем секреції якого єюкстагломерулярный апарат кортикальних нефронів, конвертується вангіотензин I. Останній є декапептид (АСП-Арг-Вал-Тир-
Ілей-Гіс-Про-фала-Гіс-лей), під впливом "конвертує ферментів" (кінази
II) в легенях преращающійся в ангіотензіі II - біологічно активнийоктапептід (АСП-Арг-Вал-Тир-Ілей-Гіс-Про-фала), який стимулюєсекрецію альдостерону і викликає звуження артеріол (не виключено, що цедія опосередковується через симпатичну нервову систему).
Таким чином, збільшення секреції реніну є необхідною умовою дляпосилення секреції альдостерону. Вважається, що швидкість утворення ренінузалежить від: а) зниження тиску в юкстагломерулярном апараті нирки (барорецепторная гіпотеза); б) стану симпатичної нервової системи (адренергічні гіпотеза); в) зниження концентрації натрію в області щільного плями-"macula densa"
(гіпотеза темної плями).
Посилення вивільнення реніну спостерігається при наступних фізіологічних іпатологічних станах:
1) перехід з горизонтального положення у вертикальне;
2) зниження внутрішньосудинного тиску та об'єму внаслідок дегідратації, кровотечі, прийому діуретиків, гіпоальбумінемії;
3) стресові ситуації, підвищення активності симпатичний нервової системи, прийом b-адреностимулятори (ізопреналін, адреналін);
4) обмеження прийому натрію;
5) стимуляція секреції простагландинів, глюкагону, брадикініну ;
6) серцева недостатність і цироз печінки;
7) зниження кровотоку в нирковій артерії.
На противагу цьому вазопресин, a-адреностимулятори, b -адреноблокатори (індерал, обзидан), збільшення споживання натрію з їжеюгальмують секрецію реніну.
Іони калію стимулюють секрецію альдостерону безпосередньо в клубочковоїзоні кори наднирника. Є численні дані про контроль секреціїальдостерону АКТГ, і добовий ритм секреції альдостерону (максимумвивільнення його в ранкові години) збігається з ритмом секреції АКТГ.
Рівень альдостерону в плазмі змінюється при трансфузії простагландинів;крім того, інгібітор синтезу простагландинів індометацин перериває впливнатрію і збільшення внутрішньосудинного об'єму на секрецію альдостерону. Чи невиключено, що дія здійснюється спільно з кінінової системою нарівень освіти реніну або безпосередньо альдостерону.
При вільному дієті і нормальному вмісті в ній хлориду натрію
(кухонної солі) секреція альдостерону у практично здорових осібстановить від 100 до 500 нмоль/добу (30-150 мкг/добу) при концентрації його всироватці крові від 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).
Як було зазначено вище, в сітчастому шарі кори надниркових залоз відбуваєтьсясекреція статевих гормонів (андрогенів і естрогенів). Механізм дії ірегуляція секреція статевих гормонів описані в главі 8.
Біосинтез кортикостероїдів - складний багатоступінчастий процес,що здійснюється за участю ферментів. Порушення синтезу ферментів (укількісному чи якісному відношенні) призводить до порушення біосинтезукортикостероїдів та розвитку патологічних станів. Як правило, такіпорушення синтезу ферментів генетично обумовлені і лише поодинокі випадкиє вторинними, що виникають в постнатальному періоді під впливомрізних пошкоджуючих факторів (інфекція та ін)
На схемі 33 було показано, що найбільш часто зустрічаються порушеннянаступних ферментів.
Дефект десмолази або Р450scc (ліпоїдному гіперплазія надниркових залоз). Дужерідкісна патологія й у світовій літературі описано всього близько 30 випадківтакої патології. При цьому внаслідок нестачі ферментів даної групипорушується біосинтез кортикостероїдів на ранньому етапі, а самеблокуються відщеплення бічного ланцюга холестерину та освіта прегненолона,що проявляється різкою наднирковозалозної недостатністю. Кора наднирниківпотовщена (гіперплазія), жовтого кольору внаслідок накопичення холестерину.
Новонароджені з таким дефектом, як правило, помирають у перші дніпостнатального періоду. Незалежно від генотипу будова зовнішніхстатевих органів за жіночим типом. При неповній блокаді десмолазной реакціїжиття новонароджених більш тривала.
Дефект 3b-гідроксістероідной дегідрогенази. Порівняно рідкіснанедостатність 3b-гідроксістероідной дегідрогенази, яка завждисупроводжується недостатністю кортизолу і наявністю сольтеряющегосиндрому. Недостатність зазначеного ферменту призводить до зниження синтезукортизолу та надлишкового освіти дегидроэпиандростерона. Порушується,таким чином, освіта глюкокортикоїдів і мінералокортикоїди, тодіяк прегненолон надмірно перетворюється на дегидроэпиандростерон і 17a -гідроксіпрогестерон, які надмірно виводяться з сечею. Хочадегидроэпиандростерон має невеликий андрогенної активністю, тим неОднак це призводить до порушення зовнішніх статевих органів. Недостатністьбіологічно активних андрогенів у плодів чоловічої статі може призводити дорозвитку гіпоспадії, а в немовлят жіночої статі спостерігаються явищавірілізації (кліторомегалія).
При некласичної формі недостатності цього ферменту захворюванняпроявляється у дітей у вигляді передчасного пубертата, а у жінок у виглядігірсутизму або олігоменореї, що часто трактується як яєчниковагиперандрогения.
Дефект 17a-гідроксилази або Р450с17. Як правило, недостатність цьогоферменту поєднується з недостатністю 17,20-ліази. Це також порівнянорідкісна патологія біосинтезу кортикостероїдів, при якій основніпорушення проявляються в освіті кортизолу та інших 17 --гідроксікортікостероідов, а також естрогенів і андрогенів. Виявленоаутосомно-рецесивний тип успадкування. Біосинтез кортикостероїдівзсувається в бік надлишкового освіти мінералокортікостероідов, восновному дезоксикортикостерону, рівень якого в сироватці крові можебути в 30-40 разів вище, ніж в нормі. Це призводить до затримки натрію ворганізмі, гіпокаліємічний алкалоз та артеріальної гіпертензії.
Розвивається внаслідок цього гіперволемія пригнічує вивільнення реніну івідповідно ангіотензину, у зв'язку з чим секреція альдостерону знижена ічасто його рівень у сироватці крові не визначається. У деяких випадкахможе мати місце селективна недостатність 17,20-ліази, щосупроводжується у таких хворих нормальним вмістом кортизолу тадезоксикортикостерону в сироватці крові, при зниженому рівні гормонівнаднирника і статевих залоз. Недостатність секреції естрогенів,андрогенів при комбінованої недостатності обох ферментів призводить ужінок до первинної аменореї, недорозвинення вторинних статевих ознак, а учоловіків - до псевдогермафродітізму і гінекомастії.
Дефект 21-гідроксилази або Р450с21. Найбільш часта причина вродженоїгіперплазії надниркових залоз. Як і попередня патологія, що характеризуєтьсяаутосомно-рецесивним типом успадкування. Типово для цього порушеннянадлишкове утворення 17a-гідроксіпрогестерона і виділення його метаболітупрегнантріола з сечею. При сольтеряющем синдромі виявляються низькевміст натрію і високий рівень калію у сироватці крові. Підвищенийвиділення натрію з сечею. Для підтвердження недостатності 21-гідроксилазинеобхідно визначення концентрації 17-гідроксіпрогестерона в плазмі,яка, як правило, перевищує в кілька разів рівень, що спостерігається уздорових новонароджених (від 100 до 700 нмоль/л при нормі 50-60 нмоль/л). Узв'язку з низькою секрецією альдостерону юкстагломерулярный апарат нирокгіпертрофованого, а рівень реніну і ангіотензину в крові підвищений.
Дефект 11b-гідроксилази або Р450с11. Порушується освіта кортизолу івнаслідок надмірної секреції АКТГ біосинтез кортикостероїдівздійснюється по шляху утворення андрогенів, що супроводжуєтьсявірілізації. Освіта надлишку 11-дезоксикортикостерону і 11 --дезоксікортізола призводить до розвитку гіпертензії. Відзначається надмірнаекскреція з сечею тетрагідропроізводних 11-дезоксикортикостерону і 11 --дезоксікортізола, а також прегнантріола і етіохоланолон. Поряд звірілізації у хворих відзначається пігментація шкірних покривів.
Дефект 18-гідроксилази (кортикостерон метілоксідази I - КМО I) і 18 --оксидази (кортикостерон метілоксідази II-КМО-II). Виявляється у виглядісольтеряющего синдрому та гіпотонії. При цьому порушується біосинтезальдостерону, рівень якого в сироватці крові не визначається, апопередники альдостерону - 11-дезоксикортикостерону і кортикостерон --виявляються в надмірній кількості. У зв'язку з нормальною продукцієюкортизолу і АКТГ при цій патології не розвивається гіперплазія коринаднирників, ніж ця патологія відрізняється від перерахованих вище.
Мозковий шар наднирника і симпатична нервова система єпохідними нервового гребінця, тобто мають нейроектодермальніпоходження і служать місцем утворення катехоламінів, до яких відносятьдофамін, норадреналін і адреналін. Біосинтез цих низькомолекулярних речовинвідбувається в хромафинних клітинах мозкового шару наднирника, ЦНС іадренергічних симпатичних волокнах постгангліонарних нейронів.
Катехоламіни є нейротрансмітером, які опосередковує функцію ЦНС ісимпатичної нервової системи, беручи основне участь у регуляціїсерцево-судинної системи. Вихідним продуктом для освітикатехоламінів є тирозин, який за допомогою ряду сполукперетворюється в адреналін (схема 34).
Схема 34. Синтез катехоламінів.
Спочатку відбувається гідроксилювання тирозину з утвореннямдігідроксіфенілаланіна (ДОФА). Він є попередником катехоламінів,не володіє біологічною активністю, але легко проникає черезгематоенцефалічний бар'єр. Освіта ДОФА відбувається за участюферменту тірозінгідроксілази (а), яка виявляється в мозковій шарінаднирника, ЦНС і тканинах, іннервіруемих симпатичний нервовою системою.
Активність тірозінгідроксілази і гідроксилювання тірозіна єосновною ланкою в біосинтезі катехоламінів, що лімітує його швидкість.
Накопичення фенілаланіну і його метаболітів пригнічує активністьтірозінгідроксілази, тому при фенілкетонурії синтез катехоламінівзнижений. За допомогою ДОФА-декарбоксилази (б) ДОФА перетворюється надегідроксіфенілетіламін (дофамін), який за участі дофамін-b-оксидази
(в) і норадреналін-N-метилтрансферази (г) перетворюється на норадреналін, апотім у адреналін.
Встановлено, що гідроксилювання тирозину з утворенням ДОФА відбуваєтьсяв мітохондріях хромафинних клітин. Декарбоксилювання ДОФА та освітадофаміну здійснюється в цитоплазмі клітини, де в розчиненому виглядіприсутні ДОФА-декарбоксилаз і інші ферменти, необхідні для цьогоетапу біосинтезу катехоламінів. Дофамін потрапляє у гранули клітин аботермінали аксонів і в присутності дофамін-b-оксидази перетворюється нанорадреналін. Далі норадреналін знову виходить у цитоплазму і,перетворившись на адреналін, повторно поглинається гранулами.
Катехоламіни в хромафинних клітинах локалізуються в гранулах, які служатьрезервуаром, місцем їх біосинтезу і вивільнення. Крім катехоламінів,гранули містять ліпіди, нуклеотиди (АТФ), білки, іони Са2 + і Mg2 +. Угранулах мозкового шару наднирників міститься 80% адреналіну і 20%норадреналіну. Секреція катехоламінів здійснюється шляхом екзоцитозу; прицьому вміст гранул "виливається" в позаклітинне простір.
Гранули виконують такі специфічні функції: поглинають дофамін зцитозолі клітини і конвертують його в норадреналін, є місцем
"Складування" адреналіну і норадреналіну, оберігають їх від впливумоноаміноксидази і руйнування і у відповідь на нервову стимуляцію вивільняютькатехоламіни в крові. При цьому гранули функціонують як тканинні буфернісистеми для катехоламінів; цю їхню функцію можна порівняти з функцієютранспортних білків сироватки крові для тіроідних гормонів ікортикостероїдів.
У закінченнях симпатичних нервових волокон виявляються гранули, які містятьлише норадреналін. Аналогічні гранули виявлені і в гангліяхсимпатичної нервової системи. Норадреналін виявлено в головному і спинномумозку, найбільша концентрація - в області гіпоталамуса. Змістадреналіну в цих областях незначно. Близько 80% міститься тутнорадреналіну локалізується в сінаптосомах і нервових закінченнях. Слідвідзначити, що близько 50% катехоламінів, що містяться в області гіпоталамусата інших базальних гангліях головного мозку, припадає на дофамін.
Вивільнення катехоламінів як з мозкового шару наднирників, так і ззакінчень симпатичної нервової системи відбувається під впливом такихфізіологічних стимуляторів, як стрес, фізична і психічнанавантаження, підвищення рівня інсуліну в крові, гіпоглікемія, гіпотонія та ін
Вивільнення катехоламінів відбувається за участю іонів Са2 +, якийнадходить в клітку або в закінчення симпатичної нервової системи.
Вступники в кров катехоламіни досягають периферичних тканин, денакопичуються або метаболізуються прямо пропорційно симпатичноїіннервації тканин.
Інактивація катехоламінів відбувається за участю двох ферментних системкатехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і моноаміноксидази (МАО). КОМТ євнутрішньоклітинним ферментом, який локалізується в цитоплазмі. Вважається,що близько 50% КОМТ знаходиться в сінаптосомах центральної та периферичноїнервової системи, а інша частина (50-55%) припадає на інші органи --печінку, нирку, кишечник, селезінку, слинні залози, аорту, матку, жировутканина, еритроцити.
МАО широко представлена в тканинах організму (печінка, нирки, шлунок,кишечник, нервова тканина, головний мозок, серце, статеві залози,наднирники, тромбоцити) і локалізується на зовнішній мембрані мітохондрій.
У мозковій речовині надниркових залоз більша частина МАО розташовується вмітохондріях і лише незначну її кількість виявляється у гранулаххромафинних клітин.
Виявлено два ізоферменту: МАО-А і МАО-В. МАО-А - фермент нервової клітини,дезамінується серотонін, адреналін і норадреналін. МАО-В виявляється уінших тканинах. На схемі 35 показаний обмін катехоламінів, а також їхвміст у крові та сечі практично здорових осіб.
Схема 35. Метаболізм і сечова екскреція катехоламінів. МАО - моноаміноксидази; КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза.
Вплив катехоламінів на клітинному рівні опосередковується черезадренергічні рецептори, які можна представити як трансмембраннібілки, що мають 7 трансмембранних фрагментів, а також позаклітинний
(амінотермінальний) та внутрішньоклітинного (карбоксітермінальний) кінці. Ціобласті адренорецептори відповідальні за комплексування з катехоламінів іхоча мають дуже близьку послідовність амінокислот, але вони маютьпевної селективної чутливістю до різних дофаміновихагонистам, що визначається деякими відмінностями у п'ятому та сьомомусегменті, які відповідальні за зв'язування гормону з G-білками. Вищезазначалося, що G-білки складаються з a-, b-і g-субодиниць. Комплексуваннягормону з відповідним рецептором супроводжується дисоціацією a -субодиниці від b-і g-субодиниці. Після цього ГТФ заміщає ГДФ на a -субодиницею і викликає дисоціацію b-і g-субодиниць. Комплекс a-субодиниць-
ГТФ активує пострецепторние механізми, що приводять до біологічногоефекту гормону. У результаті такої взаємодії ініціюютьсявнутрішньоклітинні процеси, що призводять до фізіологічного ефекту. Розрізняютьa-і b-адренергічні рецептори, кожен з яких у свою чергупідрозділяється на 2 підтипи. a1-адренергічні рецептори опосередковуєсудинні ефекти та скорочення гладеньких м'язів, що проявляється звуженнямпериферичних судин, розширенням зіниці і збільшенням потовиділення,тоді як a2-адренергічні рецептори в разі їх активації інгібуютьвивільнення норадреналіну. Дослідженнями останніх років показано, що a1у свою чергу підрозділяються на a1А, a1В, a1С і a1D, тоді як a2 -рецептори - на a2А, a2В, a2С. Фенілефрин, метоксамін, ціразолін єагоністом b1-рецептора, тоді як празозин - селективним антагоністом a1 -рецептора. Клонідин ж відносять?? ться до агоністів b2-рецептора, а йогімбін іраувольсцін - до селективним антагоністам a2-рецептора. Фентоламін іфеноксібензамін діють подібним чином на обидва типи рецепторів. b-
Адренергічні рецептори поділяються на b1, опосередковують пряместимулюючий вплив на серце, і b2, які здійснюють релаксаціюгладеньких м'язів матки, бронхів і судин, опосередковує глікогеноліз в печінці.
Агоністом для b-рецепторів є ізопротеренол, для b1-рецепторів --добутамін, для b2-рецепторів - прокатерол і тербуталін і для b3-рецепторів
BRL37344. Адреналін і норадреналін є рівнозначними агоністами для b1 -рецепторів, тоді як норадреналін є слабким агоністом для b2 -рецепторів. Антагоністом для b-рецепторів є пропранолол, для b1 -рецеторов - бетаксолол, для b2-рецепторів - бутоксамін. b3-адренергічнірецептори локалізуються в жировій тканині і опосередковує ліполіз жиру.a-адренергічні рецептори, як зазначалося вище, також поділяються на
2 види: a1-і a2-рецептори. У постсинаптичних закінченнях локалізуютьсяпереважно a1-рецептори, тоді як a2-рецептори розташовані впресинаптичних закінченнях, де вони контролюють вивільненнякатехоламінів з закінчень симпатичних нервів.
Необхідно підкреслити, що, незважаючи на різний біологічний впливстимуляції a-, і b-рецепторів на органи і тканини, стимуляція функційшлунково-кишкового тракту та серця безумовно є результатомактивації як a-, так і b-рецепторів.
Катехоламіни беруть участь у регуляції секреції гормонів: через b -рецепторний механізм стимулюють вивільнення глюкагону, реніну, гастрину,паратгормону, кальцитоніну, інсуліну і тіроідних гормонів, однак через a -рецепторний механізм пригнічують секрецію інсуліну.
В останні роки виявлено наявність третього типу адренергічнихрецепторів - дофамінергічних, тобто рецепторів, що відповідають на дофамін (D1,
D2, D4, D5 підтипи цих рецепторів), але не на інші катехоламіни. Вонивиявлені в ЦНС (гіпоталамус і інші області), в судинах нирок. Гіпоталамусмодулює функцію передньої частки гіпофіза за допомогою не тількигіпоталамічних гормонів, але і катехоламінів. Було виявлено, що длястимуляції вивільнення ФСГ і ЛГ і пригнічення вивільнення пролактину і
СТГ потрібні відносно високі дози норадреналіну та адреналіну (5-100мкг) в порівнянні з дофаміну (1мкг). Похідні лізергінової кислотибромокриптин і лерготріл пригнічують секрецію пролактину в результаті того,що є агоністами дофамінових, а правильніше D2-рецепторів, тоді якфенолдопа - агоністом D1-рецепторів. Антагоністом D5 є клозапін. D2 -агоністи (бромокриптин та ін) успішно застосовуються в терапії акромегалії,гіперпролактинемії, хвороби Іценко-Кушинга.
На підставі проведених досліджень встановлено, що a-і b-рецептори --імунологічно близькі структури. Під впливом різних умов можливатранформація a-в b-рецептори. Це дозволило висловити припущення, що a-і b-рецептори являють собою аллостеріческіе конформації одній і
