інсуліновий рецептор

Загальна характеристика

Одна з важко нерозв'язних проблем, з якою зустрічалися дослідникипри описі системи комунікації, основною на використання гормонів,представлено на схемі (рис. 1). Під позаклітинної рідини гормониприсутні в дуже низької концентрації - звичайно в межах 10 (-15) - 10 (-
19) моль/л. Це на багато нижче зміст інших, структурно подібнихз'єднань (стеролів, амінокислот, пептидів, білків) і інших речовин,Каторі знаходяться в крові в концентрації 10 (-5) - 10 (-3) моль/л.
Отже, клітини-мішені повинні відрізняти цей гормон не тільки відінших гормонів, присутніх в малих кількостях, але і від іншихсполук, присутніх у 10 (6) - 10 (9) - кратному кількості. Настількивисокий ступінь вибірковості забезпечують особливі належать клітцімолекули пізнавання, звані рецептори. Біологічний ефект гормонівпочинається з їх зв'язування зі специфічними рецепторами, а завершується,як правило дисоціацією гормону і рецептора (відповідно до тогопринципів, що надійна система контролю повинна володіти засобомпереривання дії агента).

Рис 1. Специфічність і вибірковість рецепторів гормонів. Під позаклітинноїрідини міститься безліч різноманітних з'єднань, але рецептори дізнаютьсялише далеко не всі з них. Крім того, рецептори повинні вибратипевні молекули з безлічі інших, присутніх в більш високійконцентрації. На малюнку показано, що кожна клітина може нести або одинтип рецепторів, або кілька

Механізм дії інсуліну

Рецептори інсуліну. Дія інсуліну починається з його зв'язування зспецифічним глікопротеінові рецептором на поверхні клітини-мішені.
Різні ефекти цього гормону (рис 2.) Можуть виявлятися або черезкілька секунд або хвилин (транспорт, фосфорилювання білків, активації іінгібування ферментів, синтез РНК), або через кілька годин (синтезбілка і ДНК і клітинний ріст).

Рис 2. Зв'язок між рецептором інсуліну і його дією. (Courtesy of C. R.
Kahn.)

інсуліновий рецептор докладно досліджено за допомогою біохімічнихметодів і технології рекомбінантних ДНК. Він являє собою гетеродімер,що складається з двох субодиниць ((і () в конфігурації? 2 -? 2, пов'язаних міжсобою дисульфідними містками. Обидві субодиниці містять багато глікозиднихзалишків. Видалення сіалова кислоти і галактози знижує як здатністьзв'язувати інсулін, так і активність цього гормону. Кожна зглікопротеінові субодиниць володіє особливою структурою і певноюфункцією. (-Субодиниця (мол. маса 135000) цілком розташована поза клітиною,зв'язування інсуліну, ймовірно, здійснюється за допомогою багатого цистиндомену. (-Субодиниця (мол. маса 95000) - трансмембранний білок,виконує другу важливу функцію рецептора, тобто перетворення сигналу.
Цитоплазматична частина (-субодиниці володіє тірозінкіназной активністюі містить ділянку аутофорілірованія. Вважається, що і те і інше важливодля перетворення сигналу і дії інсуліну. Вражаюча схожістьміж трьома рецепторами, що виконують різні функції, проілюстрованона схемі (рис. 3). Дійсно, послідовність деяких ділянок (--субодиниць гомологічних таким в рецепторі ФРЕ.

Рис 3. Схема будови рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ),фактору росту епідермісу (ФРЕ) і інсуліну. У кожному з цих рецепторіваміноконци знаходяться в тій частині молекули, яка виступає з клітки.
Рамками позначені ділянки, багаті цистеїном, які, як вважають,беруть участь у зв'язуванні ліганда. У кожному рецепторі (~ 25 амінокислот)є короткий домен, що перетинає плазматичну мембрану (сіра смуга),та внутрішньоклітинного домен варіює, довгі. Рецептори ФРЕ та інсулінудомені; крім того, в цьому домені знаходяться ділянки, в яких відбуваєтьсяаутофосфорілірованіе. Інсуліновий рецептор являє собоюгетеротетрамер, окремі ланцюга (вертикальні смуги) які пов'язані міжсобою дисульфідними містками.

Рецептор інсуліну постійно синтезується і розпадається; його періоднапіввиведення становить 7 - 12 ч. Рецептор синтезується у виглядіодноланцюжкові пептиду в шорсткою ЕПР ішвидко глікозіруется в апараті Гольджі. Попередник людськогорецептора інсуліну складається з 1382 амінокислот, його мовляв. маса становить
190000, при розщепленні він утворює зрілі (- і (-субодиниці. У людиниген інсулінового рецептора локалізована в хромосомі 19.

Рецептори інсуліну виявлено на поверхні більшості клітинссавців. Їх концентрація досягає 20000 на клітину, причому часто вонивиявляються і на таких клітинах, які не відносяться до типових мішеняхінсулін. Спектр метаболічних ефектів інсуліну добре відомий. Однакінсулін бере участь і в таких процесах, як ріст і реплікація клітин,органогенез і диференціювання у плода, а також у процесах загоєння ірегенерації тканин. Будова інсулінового рецептора, здатність різнихінсулінів зв'язуються з рецепторами, і викликати біологічні реакціїпрактично ідентичні в клітинах всіх типів і всіх видів. Так, свинячийінсулін майже завжди в 10 - 20 разів ефективніше свинячого проінсуліна, якийу свою чергу в 10 - 20 разів ефективніше інсуліну морської свинки навіть усамої морської свинки. Інсуліновий рецептор має, мабуть, висококонсервативну структуру, ще більш консервативну, ніж структура самогоінсуліну.

При зв'язування інсуліну з рецептором відбуваються наступні події: 1)змінюється конформація рецептора,

2) рецептори зв'язуються один з одним, утворюючи мікроагрегати,

плями (patches) або наліпки,

3) рецептор піддається інтерналізації,

4) виникає какой то сигнал.
Значення конформаційних змін рецептора не відомо, алеінтерналізація, ймовірно, служить засобом регулювання кількості такругообігу рецепторів. В умовах високого вмісту інсуліну в плазмі,наприклад при ожирінні і акромегалії, число інсулінових рецепторівзнижується, і чутливість тканин-мішеней до інсуліну зменшується. Така
«Знижує» регуляція обумовлена втратою рецепторів в результаті їхінтерналізації, т. у. Процесу проникнення інсулін-рецепторних комплексівв клітину шляхом ендоцитозу за допомогою покритих клатріном бульбашок.

У центрі уваги сучасних дослідників лежить той факт, щоінсуліновий рецептор сам є ферментом, чутливим до інсуліну,оскільки при зв'язування інсуліну він піддається аутофосфорілірованію. Цяфункція здійснюється (-субодиницею, яка, діє якпротеїнкінази, переносить (-фосфат з АТР на залишок тирозину (-субодиниць.
Інсулін підвищує Vmax цієї ферментативної реакції, а в двовалентнікатіони, особливо MnІ (, знижують Км для АТР.

Фосфорилювання тирозину нетипово для клітин ссавців (на часткуфосфотірозіна припадає лише 0,03% фосфоамінокіслот, що містяться внормальних клітинах), і цілком можливо, що наявність у рецепторів ФРЕ, ТФР,
ІФР-1 тірозінкіназной активності не випадково. Існує пропозиція, щотірозінкіназная активність - важливий фактор у дії продуктів рядувірусних анкогенов. Їх зв'язок з клітинними аналогами онкогенів, що володіютьсхожими властивостями при злоякісному і нормальному клітинному зростанні,розглядаються вище. Вивчення структури цих компонентів виявило високуступінь гомології між рецепторами і онкогенами, наприклад між рецептором
ФРЕ і erb-B, між рецептором ТФР і v-sis і між інсуліновим рецептором v -ros.

Участь тірозінкінази в перетворенні інсулін-рецепторного сигналу недоведено, але воно могло б полягати в фосфорилювання специфічногобілка, який ініціює дію інсуліну, у запуску каскаду фосфорилювання -дефосфорілірованіе, у зміна деяких властивостей клітинної мембрани абоосвіта якогось пов'язаного з мембраною продукту, наприкладфосфоліпідів.

Фосфолірованіе-дефосфолірованіе білка.

Багато хто з метаболічних ефектів інсуліну, особливо ті, яківиникають швидко, опосередковані його впливом на реакції фосфолірованіе -дефосфолірованіе білка, що в свою чергу впливає на ферментативнуактивність даного білка. Перелік ферментів, активність якихрегулюється таким шляхом, наведено в таблиці (?). в деяких випадкахінсулін знижує внутрішньоклітинний вміст Самро (активуючи Самро -фосфодіестеразу), що призводить до зменшення активності Самро-залежноюпротеїнкінази. Такі ефекти характерні для глікогенсінтази і фосфорілази.
В інших випадках дії інсуліну не залежить від Самро і зводиться доактивації інших протеїнкінази (наприклад, у випадку тірозінкіназиінсулінового рецептора), пригнічення третій протеїнкінази або (щозначно частіше) до стимуляції фосфотаза фосфопротеінов. Дефосфолірованіезбільшує активність ряду ключових ферментів (таб.1). Такі ковалентнімодифікації забезпечують майже миттєві зміни активностей ферментів.

Патофізіологія

При недостатності інсуліну або стійкості до його діїрозвивається цукровий діабет. Приблизно у 90% хворих на діабет спостерігаєтьсяінсулін-незалежний цукровий діабет ((типу (ІНЗСД). Для таких хвориххарактерні ожиріння, підвищений вміст в плазмі інсуліну і зниженнякількості інсулінових рецепторів.

У деяких людей утворюються антитіла до рецепторів інсуліну. Ці тілазапобігають зв'язування інсуліну з рецептором, і в результаті в таких осіброзвивається синдром важкої інсулінорезистентності. Про важливу роль інсулінудля органогенезу свідчать рідкісні випадки карликовості. Цей синдромхарактеризується низькою вагою при народженні, малої м'язової масою, малимкількістю підшкірного жиру, дуже дрібними рисами обличчя,інсулінорезистентністю зі значним підвищенням вмісту біологічноактивного в плазмі і ранньою смертю. У деяких таких хворих або зовсімбули відсутні рецептори інсуліну, або вони були дефективними

Список літератури:

1. Гренер Д. К. Маррі. Р. Біохімія человека.1998г.

2. Кохно К. Р. Молекулярний механізм дії інсуліну. 1985р.

3. Andreone I. Insulin modulation of gene expression, In: Diabetes and

Metabolism Reviews. 1985

4. Kono T. Action of insulin on glucose transport and cAMP phosphodiesterase in fat cells: Involvement of two distinct molecular mechanisms. 1983

-----------------------

< p>