ЗМІСТ.

Введення.

1. Інтерферони.

2. Індуктори інтерферонів.

3. Імуномодулятори зі здатністю індукції ендогенних інтерферонів.

4. Побічна дія препаратів інтерферону.

Література.

Введення.

Проблема клінічного застосування інтерферонів є на сьогоднішній деньактуальною для широкого кола фахівців, включаючи клініцистів, а такожлікарів практічечкого охорони здоров'я. Зростаючий інтерес практичнихлікарів до цієї проблеми обумовлений не тільки високою ефективністюзастосування препаратів інтерферону при таких патологічних станах, яквірусні та онкологічні захворювання, хвороби крові, але і неухильнимзростанням числа хворих, що страждають перерахованими вище захворюваннями.
Останнім часом виходить у світ багато оглядів, статей і книг, присвяченихвивчення фармакологічних властивостей препаратів інтерферону, але, на жаль,досвід їх клінічного застосування накопичується значно повільніше.
У даному посібнику ми спробували об'єднати численні зарубіжні івітчизняні роботи, що стосуються цієї проблеми. Були використанілітературні дані переважно останніх 5-6 років, а також деяківласні розробки.
Крім того, приділено увагу порівняльній характеристиці препаратівінтерферону, представлених на вітчизняному фармацевтичному ринку, ідиференційованого підходу до їх застосування в різних клінічнихситуаціях. Крім клінічних аспектів застосування інтерферонів, автор вважав заза необхідне коротко розглянути біолоніческіе аспекти противірусної,протипухлинної, іммуномоделірующей активності різних типівінтерферонів, що важливо для розуміння фармаколоніческіх ефектів,що надаються препаратами інтерферону.
Очевидно, що в такому багатоплановому і точному справі, як створення довідковогопосібники, можливі вади і недоліки, тому всі зауваження та пропозиціїбудуть прийняті автором з вдячністю.
Автор висловлюємо подяку всім особам, які надали допомогу в підготовцікниги, особливо співробітникам Смоленської державної медичноїакадемії, чиї практичні, критичні і редакційні зауваження були дужекорисні.

1. Інтерферони.

Найбільш ефективними в лікуванні ВГ препаратами в даний час визнаніінтерферони. Інтерферони (ІФН) - група аутогенних глікопротеїнів,біомеханізм дії яких пов'язаний з одночасним противірусноюефектом - активацією клітинних генів, в результаті чого синтезуютьсябілки, інгібуючі синтез вірусної ДНК (РНК) і володіютьімуномодулируючим ефектом - здатністю посилювати експресію антигенів
HLA на клітинних мембранах і збільшувати активність цитотоксичних Т -клітин і природних кілерів [4]. ІФН поділяються на два типи. Допершого типу, що діє як інгібітори реплікації вірусу та надаєпереважно противірусний ефект, належать 22 різних підтипу ІФН-
? і один підтип ІФН-?. До другого типу, який виявляє іммуномодуляторнуюактивність, відносяться ІФН-?.
Існує три імунологічно різних класу ІФН: ІФН-?, ІФН-?, ІФН-?. До
ІФН природного походження відносяться лімфобластоідний і лейкоцитарний
ІФН (ІФН-?), Синтезовані відповідно стимулювати моноцитами і В -лімфоцитами людини, які потім екстрагуються і очищаються;фібробластний ІФН (ІФН-?), отриманий із культури фібробластів людини, і
Т-лімфоцитарний ІФН (ІФН-?). До штучно синтезованих ІФН відноситьсярекомбінантний ІФН-?, який являє собою високоочищенийєдиний підтип ІФН-?, що отримується з рекомбінантної молекулярноїтехнології.
Серед рекомбінантних ІФН виділяють ІФН-?-2а (Роферон-А), ІФН-?-2b (Інтрон-
А), ІФН-?-2с (бероферон). Комерційна назва препарату лімфобластоідного
ІФН-? - Веллферон, а людського лейкоцитарного інтерферону - реаферон
(Росія). Крім того, зовсім недавно в клінічній практиці почаливикористовуватися препарати рекомбінантних ІФН-? пролонгованої дії
(кон'юговані ІФН-?), виготовлені у вигляді комерційних препаратівПегасіс і ПегІнтрон. Пегасіс - це препарат ІФН-?-2а, з'єднаний змолекулою поліетиленгліколю із загальною молекулярною масою 40 кDa, ПегІнтрон --препарат ІФН-?-2b, об'єднаний з молекулою поліетиленгліколю змолекулярною масою 12 кDa. Дані препарати володіють найбільшоюпротивірусної активністю серед всіх рекомбінантних ІФН-?.
Рекомбінантні ІФН-? є в даний час препаратами вибору прилікуванні гемоконтактний ВГ. Основними показаннями для лікування ними сталонаявність активної вірусної реплікації, маркерами якої в крові є:при HBV-інфекції - HBeAg, DNA HBV; при HDV-інфекції - anti-HDV-IgM, RNA
HDV; при HCV-інфекції - RNA HCV.
Сприятливими в прогностичному відношенні факторами у хворих на хронічнівірусні гепатити B, C, D при проведенні ІФН-терапії можуть вважатися:невелика тривалість захворювання (менше 5 років), молодий вік (менше 45років), відсутність гістологічних ознак цирозу печінки, низький рівеньамінотрансфераз сироватки крові (не більше 3 норм), низький вміст залізав тканини печінки (менше 650 мкг/г нативної маси) і нормальні показникисироваткового заліза (17-22 мкмоль/л) [5, 6, 7].
Протипоказаннями до призначення ІФН-терапії є: декомпенсованийцироз печінки, важкі супутні серцево-судинні та психічнізахворювання, наркоманія, алкоголізм, аутоімунні захворювання, хронічнаниркова недостатність.
Використовуються зараз, численні схеми лікування різних по етіології іактивності вірусних гепатитів можна підрозділити на три види (терапіяІнтрон А).
Режим високих доз - 10 000 000 МО щодня до отримання нормальнихтрансаміназ, потім 3 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 6 місяців.
Режим середніх доз - 5 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 2 - 3 місяців,потім 3 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 4 - 12 місяців.
Режим малих доз - 3 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 3 місяців.
Режим високих доз часто застосовується при гострій фазі перебігу віруснихгепатитів. При хронічному перебігу починають з режиму високих або середніхдоз, якщо є незадовільна переносимість ІФН, переходять нарежим малих доз [5, 6, 8].
Оцінка ефективності ІФН-терапії проводиться згідно з тестамиконтролю за лікуванням хронічних вірусних гепатитів: нормалізацією рівнятрансаміназ, усуненням маркерів фази реплікації вірусів гепатиту В, С, Dі морфологічним зміною тканини печінки до і після курсу лікування.
На тлі терапії рекомбінантними ІФН-? можуть спостерігатися побічніефекти, найпоширенішим з яких є грипоподібнийсиндром (лихоманка, озноб, головний біль, міалгії), який розвивається в першуабо другий тиждень лікування, який може бути ослаблений, як показаликлінічні спостереження, ін'єкціями ІФН-? у вечірні години. Крім того, упацієнтів відзначаються диспепсичні явища, порушення сну, втрата ваги,слабкість, лейкопенія, тромбоцитопенія у 12% хворих, а також розвитоктиреотоксикозу [15]. Більшість побічних ефектів є дозозалежнимиі можуть бути усунені ретельним підбором дози препарату [1, 5, 6].
Ефективність терапії ІФН-? досить висока. Приблизно у третини хворих зхронічний гепатит В і С і у 10% хворих з HDV-інфекцією досягаєтьсястійкий позитивну відповідь на лікування ІФН-? у звичайних дозах (відсутністьреплікації вірусу, нормальний рівень АЛТ і АСТ через 6 місяців післязакінчення монотерапії ІФН-?). Разом з тим більшість авторів сьогодніподіляють думку про те, що лікування гемоконтактний вірусних гепатитів вжене може і не повинно здійснюватися за допомогою однієї тільки ІФН-терапії [9,
10, 11, 12]. Стала очевидною необхідність одночасного використаннядекількох препаратів, здатних впливати як на різні ланкивласне реплікації вірусу, так і на імунну систему в цілому, хочаінтерферони продовжують залишатися базисним компонентом лікування. Наприклад, вразі виникнення рецидиву після першого курсу монотерапії ІФН-?передбачаються комбінації ІФН-? з ламівудином при HBV-інфекції [5] і ІФН-
? з рибавірином при HCV-інфекції з позитивним ефектом у значноїчастини хворих [11]. Викладені на 36-му конгресі Європейської асоціації звивчення хвороб печінки в Празі в квітні 2001 року результати дослідженняклінічної ефективності застосування кон'югованого рекомбінантного ІФН-?
- ПегІнтрону в поєднанні з рибавірином свідчать про ще більш високоюпротивірусної активності комбінованої терапії HCV-інфекції. Частотадоведеного відповіді у пацієнтів з не-1b-генотипом HCV перевищує 55%. Щебільш обнадійливими здаються результати, отримані при використаннікон'югованого рекомбінантного ІФН-? - Пегасіс: навіть монотерапія цимновим препаратом, згідно з попередніми даними, за своєю ефективністюперевершує комбіноване застосування ПегІнтрону і рибавірину [12].

2. Індуктори інтерферонів.

Індуктори інтерферонів є препаратами з комбінованим ефектом:этиотропным, спрямованим безпосередньо на вірус-збудник, іімуномодулюючу, тобто коригувальних порушення системи імунітету.
Індуктори інтерферонів являють собою дуже різнорідне за складомсімейство високо-і низькомолекулярних природних і синтетичних сполук,об'єднаних здатністю викликати в організмі утворення власногоендогенного інтерферону. Вони індукують синтез всіх імунологічнихкласів інтерферонів:?,? і? в різних пропорціях. Всі вони добрепоєднуються один з одним, рекомбінантними ІФН-?, імуномодуляторами іхіміотерапевтичними засобами. Комбіноване застосування з іншимипрепаратами часто призводить до потенціювання ефектів індукторівінтерферонів.
Індуктори інтерферонів відносяться до нового покоління ліків і мають рядпереваг перед рекомбінантними ІФН.

. Індуктори інтерферонів не мають антигенів.

. Природний, але стимульований синтез ендогеннного інтерферону не викликає гіперінтерферонеміі, що нерідко виникає при використанні рекомбінантних ІФН, що в свою чергу призводить до побічних ефектів.

. Одноразове введення індукторів інтерферонів забезпечує тривалу циркуляцію інтерферонів на терапевтичному рівні. Для досягнення такого рівня екзогенних інтерферонів потрібне багаторазове введення високих доз рекомбінантних ІФН.

. Рекомбінантні ІФН, беручи участь в імунних реакціях організму, стимулюють неспецифічну цитотоксичність імуноцитів і викликають експресію молекул HLA в тих популяціях клітин, які зазвичай не експресують ці антигени. Це може бути причиною посилення аутоімунного відповіді організму людини.

. Деякі індуктори інтерферону (аміксин) мають унікальну здатність запускати синтез інтерферону в певних популяціях клітин, що краще, ніж поліклональних стимуляція імуноцитів рекомбінантними ІФН.

. Широко застосовуються рекомбінантні ІФН є препаратами? - Інтерферону, що істотно обмежує їх противірусні властивості, тому що для ефективної противірусної захисту потрібна наявність усіх трьох класів інтерферонів, синтез яких викликається індукторами інтерфероногенезу.
На даний момент проходять період клінічних випробувань і вже застосовуютьсяв практичній охороні здоров'я більше десяти індукторів інтерферонуприродного та синтетичного походження. Частина з них використовуються дляпрофілактики та лікування вірусних гепатитів.
Аміксин - відомий вітчизняний препарат, є першим пероральниміндуктором ендогенних інтерферонів?,?,?. Він найбільш повно поєднує всобі всі переваги індукторів інтерферону. Будучи поліклональнихстимулятором, аміксин викликає синтез інтерферонів першого і другого типу в
Т-лімфоцитах, ентероцитах кишечника, гепатоцитах, проникає черезгематоенцефалічний бар'єр і індукує інтерферон в клітинах мозку. У ньоговідсутні мутагенний, тератогенний, ембріотоксичної, канцерогенний іінші токсичні ефекти. Препарат не має антигенів. Важливоюособливістю аміксину є що викликається ним тривала циркуляція ворганізмі терапевтичної концентрації інтерферонів (50 - 100 ОД/мл всироватці крові).
Препарат випускається в таблетках по 0,125 г, по 6 або 10 таблеток уупаковці.
Поєднання в одному препараті етіотропних, імуномодулюючих іпатогенетичних властивостей, а також його повну сумісність з антибіотикамита іншими засобами традиційного лікування вірусних та бактеріальнихінфекцій дозволяють застосовувати аміксин для лікування таких захворювань, якгострі та хронічні вірусні гепатити, грип, інші ГРВІ, герпес,розсіяний склероз, кліщовий енцефаліт, СНІД та ін
Дослідження, що проводилися в клініці інфекційних хвороб РМАПО (Москва)і в клініці дитячих хвороб ВМА з вивчення ефективності аміксину привірусних гепатитах, показали, що при гострому перебігу вірусних гепатитіваміксин скорочує «вірусне навантаження», сприяє елімінації вірусів уперші 2 - 3 тижнів лікування, прискорює процеси нормалізації клініко -біохімічних показників. При лікуванні хронічних гепатитів, особливовикликаються HCV, або мікст-інфекції, в разі задовільного найближчогоефекту потрібно подальше курсове застосування аміксину протягом року
[13].
Лікування аміксин гострих і хронічних форм вірусних гепатитів В, С, В + Спроводиться на фоні загальноприйнятої базисної терапії під контролем маркеріввірусної інфекції в крові: HBeAg і ДНК HBV при HBV-інфекції, РНК HCV при
HCV-інфекції, а також HBsAg і показників рівня білірубіну, АлТ, АсТ,лужної фосфатази.
Для лікування гострої форми вірусних гепатитів В, С, В + С аміксин призначаєтьсяодним курсом за схемою: у перший день - 2 таблетки по 0,125, потім черезкожні 48 год по 0,125 (10 - 12 таблеток на курс).
Для лікування хронічних вірусних гепатитів В, С, В + С призначається від 4 до
6 курсів по 10 - 12 таблеток (загальна кількість - від 40 - 48 до 60 - 72таблеток).
Неовір - низькомолекулярний синтетичний суперіндуктор ІФН. Представляєсобою похідне карбоксіметілакрідона з молекулярною масою менше 300.
Неовір активує стовбурові клітини кісткового мозку, усуває дисбаланс усубпопуляцій Т-лімфоцитів з активацією ефекторних ланок Т-клітинногоімунітету і макрофагів. Неовір посилює активність природних кілерів,стимулює продукцію інтерлейкіну-2 (ІЛ-2), нормалізує продукцію факторанекрозу пухлини, забезпечуючи антитуморогенною ефект. Він також надаєвиражений стимулюючий ефект на активність поліморфно-ядернихлейкоцитів.
Неовір застосовується при гострому гепатиті А, хронічних гепатитах В і С,герпесвірусних інфекціях, а також для лікування та профілактики респіраторнихінфекцій, викликаних вірусами парагрипу, риновірусом, РС-вірусом,аденовірусами, вірусом грипу.
Неовір випускається в ін'єкційній формі у вигляді стерильного 12,5%-ногорозчину в 2 мл фізіологічно сумісного буфера. Проводиться системне
(в/в, в/м) введення препарату.
У 3 - 4% хворих на фоні лікування Неовір спостерігається підйом температури досубфебрильних цифр, що супроводжується артралгіями. У цих випадкахрекомендується комбінована терапія Неовір і НПЗП [13].
Циклоферон - метілглюкаміновая сіль карбоксіметілакрідона, єсинтетичним аналогом природного алкалоїду Citrus Grandis. Він маєпролонгованим противірусною, протизапальну таімуномодулюючу дію. Циклоферон здатний викликати утворення? -,
? - І?-Інтерферонів в організмі. Стимульована індукція інтерферонудосягає 60 - 80 ОД/мл у сироватці крові. Ендогенний інтерферонпродукують імунокомпетентні клітини - лейкоцити, макрофаги, фібробласти іепітеліальні клітини людини. Для циклоферона характерна низькатоксичність, відсутність мутагенного, тератогенного, ембріотоксичної,канцерогенного ефекту, м'яке пролонгована імуномодулюючудію, препарат добре поєднується з традиційними засобами терапії.
Випускається циклоферон у вигляді 12,5%-ного стерильного водного розчину вампулах по 2 мл, а також порошку в ампулах або флаконахпо 0,25 г активної речовини. В упаковці міститься 5 ампул або флаконів.
Циклоферон ефективний відносно вірусів гепатиту А, В, С, D, Е, кліщовогоенцефаліту, герпесу, цитомегаловірусної інфекції, ВІЛ-інфекції та ін Зуспіхом застосовується для лікування хламідіозу, в комплексній терапіїреактивного і ревматоїдного артриту. Циклоферон вводиться в/в або в/м 1 разна добу в дозі 2 мл - 250 м?? на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12-й день курсу лікування.
У гострий період захворювання в перший день додатково призначається одинв/в або в/м ін'єкція 4 мл - 500 мг. Для закріплення ефекту можливоповторення курсу лікування. Схеми лікування гепатитів: гепатит А - курс лікування
23 дні (на курс 10 ін'єкцій), гостра фаза гепатиту В - курс лікування 23 дні
(на курс 10 ін'єкцій), хронічні гепатити В і С - лікування протягом 70днів (3 курси по 10 ін'єкцій по 4 мл - 500 мг в/в). Позитивний ефект відлікування спостерігається при гепатиті А в 98% випадків, гострому гепатиті В - 75%,хронічному гепатиті В - у 60%, хронічному гепатиті С - у 25% випадків.
Полудан (поліаденур) - синтетичний індуктор інтерферону, складається здвухнітевого комплексу поліаденіловой і поліурідіновой кислот. Він маєімуномодулюючу дію, індукуючи освіта ендогенного? - і? --інтерферону. Показано застосування полудана при гепатиті В, герпетичнихкератитах і кератокон'юнктивіту. При лікуванні хронічного гепатиту Вполудан вводиться внутрішньовенно по 150 мг двічі на тиждень на 24 тижні. Для підвищенняефекту від лікування відразу після закінчення 6-місячного курсу полуданомхворого переводять на терапію ІФН-?.
Полігуаціл - індуктор інтерферону, що відноситься до синтетичних полімерів здвуспіральной ДНК. Він стимулює вироблення ендогенного інтерферону вклітинах крові, печінки, потім підвищення рівня інтерферону спостерігається вселезінці, легенях, м'язової тканини, лімфоїдних органах. Спектр активностіполігуаціла охоплює гостру фазу вірусних гепатитів, гострі енцефаліт,грип, сказ. Застосування полігуаціла системне: в/в, в/м, можливопідшкірне, інтраназальне і аерозольне застосування препарату.
Кагоцел - препарат природних індукторів інтерферонів, який відноситься донизькомолекулярним поліфенолам, похідним госсіптола. Він викликаєпідвищення рівня ендогенного інтерферону в крові, печінці, селезінці,нирках, лімфоїдних органах. Кагоцел застосовується при гепатитах, кліщовийенцефаліт, сказ, грип, ГРВІ. Вводиться в/м, п/о.
Рогасін - препарат природних індукторів інтерферонів з тієї ж групи, щоі Кагоцел. Викликає підвищення рівня ендогенного інтерферону в крові,печінки, селезінці, кишечнику. Доклінічними дослідженнями буловстановлено, що рогасін ефективний у лікуванні гепатитів А і В іновоутворень. Вводиться він системно: в/в, в/м, п/к, п/о.

3. Імуномодулятори зі здатністю індукції ендогенних інтерферонів.

• Цитокіни-інтерлейкіни.
Інтерлейкін-2 (ІЛ-2) являє собою глікопротеїн, що індукуютьпроліферацію та диференціювання Т-лімфоцитів. Посилення за допомогою ІЛ-2продукції ІФН-? веде до активації макрофагів.
Інтерлейкін-12 (ІЛ-12) активує ТНJ-лімфоцити і NK-клітини, а такожіндукує вироблення ІФН-? та ІЛ-2.
ІЛ-2 і ІЛ-12 призначаються в дозі 500 мкг п/к 2 - 5 разів на тиждень на 4 - 6місяців. Неспецифічна стимуляція ними інгібує реплікацію ДНК НВV беззнищення інфікованих гепатоцитів. Біохімічна ремісія досягаєтьсяв 20% випадків. Проте після закінчення лікування рівень трансаміназ зновупідвищується і нормальні показники зберігаються лише у 8% хворих.
Гліціррізін має виражений імуномодулюючий ефект,характеризується посиленням Т-клітинної активності, стимуляцією іпродукцією ендогенного g-інтерферону, підвищенням фагоцитарної активності таантитілоутворення. Гліціррізін застосовується в лікуванні хронічногореплікативного гепатиту В. У перший місяць лікування препарат призначають по 40мл 3 рази на тиждень, потім 2 рази на тиждень. Терапію гліціррізіном продовжуютьне менше року, після чого призначається ІФН. Таке предлеченіе потенціюєнаступний ефект інтерферонотерапії у 60% хворих з сероконверсії HBeAg,а у частини хворих спостерігається зникнення ДНК HBV. Допускається і прямеінгібуючу вплив гліціррізіна на реплікативних активність HBV.
Амантадин - препарат, який широко застосовується для лікування грипу. В останніроки він став використовуватися для лікування хворих на хронічні гепатити.
Амантадин використовувався в якості монотерапії в дозі 1000 мг 2 рази на деньпротягом 6 місяців. У 30% хворих до кінця лікування була досягнутабіохімічна ремісія і у більше 50% знизилася віремія [1]. У рядієвропейських країн (Австрія, Німеччина) офіційно застосовуються схеми
«Потрійної» терапії хронічного гепатиту С, в ході якої поряд з ІФН-? ірибавірином використовуються препарати амантадіновой групи (амантадин,ремантадин, сімметрель, мідантан) у добовій дозі 200 мг. Частотадоведеного відповіді при такому режимі лікування у пацієнтів з не-1b-генотипомвірусу складає 60 - 70% і 50% у хворих з 1b-генотипом вірусу, що невідповіли до цього на монотерапію ІФН-? або з рецидивом після її скасування
[12].
Тимозин-? - Пептид, що складається з 28 амінокислот, здатний модифікованіімунну відповідь організму людини. Використовується в клінічній практиці длялікування «дикого типу» (HBeAg +) HBV-інфекції. Призначається 1 мг тимозин-? 2рази на день на 6 - 12 місяців. Однак більш доцільно комбінованелікування тимозин-? в дозі 1 мг 2 рази на день і лімфобластоідним ІФН-? вдозі 3000000 ОД 3 рази на тиждень. Після курсового лікування в 1 рікефективність терапії становить 40 - 73% [1].
Всі вищевказані препарати вже знайшли своє місце в клінічній практиці.
Однак у гепатології існує ще декілька перспективних напрямківстворення нових противірусних лікарських препаратів, про які не можнане згадати. Крім недавно вийшли на ринок кон'югованихрекомбінантних ІФН-? пролонгованої дії, які зараз всебічновивчаються практичною медициною, цікавим представляється застосування вмайбутньому високоактивних хімічних сполук, що блокують ряд ферментіввірусу гепатиту С - геліказу, протеазу, РНК-залежної РНК-полімерази,що приймають участь в механізмах реплікації. Клінічні випробування проходитьсхема генної терапії хронічного гепатиту В з використаннямпротівосмислових олігонуклеотиди і рібозімов. Розроблено такожпринципово новий підхід до лікування хронічного гепатиту С, коли вяк об'єкт зовнішнього впливу ( «рибосомальні ножиці», Pipe-line)виступає найбільш стабільна частина генома - Core-протеїн. Результатомтакого підходу стало створення препарату heptozyme, що проходить зараздругу фазу клінічних випробувань [11, 12].

4. Побічна дія препаратів інтерферону.

Одним з факторів, що обмежують широке застосування препаратів інтерферонув клінічній практиці, є наявність у них побічних ефектів.
Виразність побічних ефектів може широко варіювати і залежить від цілогонизки чинників: складу препарату (клас інтерферону, стабілізатори,що входять до складу препарату), режиму дозування, шляху введення,лікарської форми препарату та стану хворого.
Дуже часто причиною, що змушує лікаря відмовитися від проведення і (або)продовження лікування препаратами інтерферону, є розвиток побічнихефектів. В цілому 10,7% хворих припиняють лікування внаслідок розвиткупобічних ефектів. У таких випадках, на наш погляд, необхідно чіткопредставляти, якого характеру ефекти мають місце у кожного конкретногохворого. Існують побічні ефекти, які потребують негайного скасуванняпрепарату (анафілактичні реакції, набряк легенів і ін), зниження дози і
(або) зміни режиму дозування (помірна анемія, деякі психічнірозлади), і ефекти, які не потребують відміни препарату ( "грипоподібні"симптоми).

а. Природні?-ІФН

Однією з причин виникнення побічних ефектів є введення препаратуу високих дозах. Найбільш часто спостерігаються "грипоподібні" симптоми:озноб, іноді тремтіння, лихоманка, головний біль, загальне нездужання, міалгія.
Препарати володіє дозозалежний токсичністю, пов'язаної з розвитком загальних
"грипоподібних" симптомів. Зазначені явища звичайно стають меншвираженими або зникають при введенні парацетамолу і мають тенденцію дозменшення в процесі терапії. Однак при продовженні терапії можливопоява сонливості, слабкості, відчуття втоми, які супроводжуютьсявтратою апетиту і зниженням маси тіла.
Система кровотворення. Можливо чинять вплив на кістковий мозок, якепризводить до падіння кількості лейкоцитів (особливо гранулоцитів),тромбоцитів і зниження рівня гемоглобіну. Крім того, можливі порушенняпроцесу згортання крові, що може вести до збільшення ризикувиникнення геморагій. Рідко розвиваються імунна тромбоцитопенія,гемолітична анемія.
Центральна нервова система. Збільшення повільної хвилі активності на ЕЕГ,важка депресія, апатія, сплутаність свідомості, кома. У деяких випадкахможливі епілептичні напади; у дітей ці напади можуть супроводжуватисярізкими підйомами температури. Є повідомлення про розвиток руховихрозладів (включаючи екстрапірамідні і мозжечкові порушення) упацієнтів, які страждають на рак.
Серцево-судинна система. В окремих випадках - артеріальна гіпотензія,гіпертензія, аритмії. Є окремі повідомлення про розвиток інфарктуміокарда, порушень мозкового кровообігу, ішемічних порушеньпериферичного кровообігу.
Шлунково-кишковий тракт. Іноді нудота, блювота, діарея. Можливе підвищеннярівня печінкових ферментів, що звичайно носить транзиторний характер, алев деяких випадках може бути постійним. Описано випадки некрозупечінки.
Моделі людини анатомічні. Рідко - нефротичний синдром і (або) ниркованедостатність (особливо у пацієнтів з міеломатозом і попереднімипорушеннями функції нирок різного ступеня).
Алергічні реакції. У поодиноких випадках - кропив'янка, висипання на шкірі,вузлувата еритема.
Місцеві реакції. У деяких хворих відзначається місцева реакція в областівведення препарату.
Інші. У поодиноких випадках - запалення слизових оболонок; рідко, притривалому лікуванні - алопеція. Можуть зустрічатися гіпотіреоідізм, змінирівня антидіуретичного гормону. Після повторного внутрішньовенного введеннядуже високих доз препарату (100-200x106 МО) можливий розвитокгіпокальціємії і гіперкаліємії. Підвищення ризику розвитку інфекцій.

б. Природні?-ІФН

При введенні природних?-ІФН іноді виникають алергічні реакції,найбільш часто у вигляді кропив'янки, при яких препарат відміняють. Можутьрозвиватися лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпохромна анемія. Нерідкозростає рівень печінкових трансаміназ, а також лужної фосфатази ілактатдегідрогенази, з'являється альбумінурія.
Погіршення загального стану хворого проявляється в підвищенні температури
(знімається введенням жарознижуючих засобів), появі ознобу, загальноїапатії та ін Можуть з'явитися головний біль, відчуття тяжкості в голові,безсоння і запаморочення. При локальному введення препарату в пухлинуголовного мозку можливий судомний синдром, що вимагає припиненнявведення. При місцевому введенні в злоякісну меланому шкіри в місцівведення можуть виникнути хворобливість, почервоніння, відчуття печіння,набряклість, пігментація. З інших симптомів відзначаються біль у суглобах,іноді міалгії, відчуття здавлення в грудях, гіпергідроз.

в. Рекомбінантні?-Інтерферони

Побічні ефекти, характерні для цієї групи інтерферонів, вивчені іописані найбільш детально. 15 років клінічного вивчення рекомбінантнихпрепаратів?-ІФН показало їх безпека і порівняно хорошупереносимість.
Так, наприклад, безпека інтрони-А була оцінена в клінічномудослідженні 876 пацієнтів з різними типами онкопатології [211]. Пацієнтиотримували Інтрон-А в діапазоні доз від 1 до 200x106 МЕ/м2 протягом від меншніж 1 тижня до більш ніж 99 тижнів. Препарат вводили внутрішньовенно, підшкірноабо шляхом комбінації цих двох шляхів введення. Виразність кожної реакціїоцінювалася згідно WHO-класифікації: ступінь 0 - відсутність реакції; 1 --слабка; 2 - помірна; 3 - сильна; 4 - дуже сильна або небезпечна для життя

Література

1. Недогод В. В. Фармакотерапія хронічних дифузних захворювань печінки

// Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 6. С. 3 - 16.

2. Івашкін В. Т. Термінологія хронічних гепатитів, реакції відторгнення печінкового алотрансплантату і вузлових уражень печінки// Російський медичний журнал. 1995. № 6. С. 26 - 30.

3. Іоаніді Е. А. Клініко-імунологічна характеристика і наш досвід лікування гемоконтактний вірусних гепатитів// Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 8. С. 3 - 6.

4. Матеріали Третьої Російсько-Італійської конференції з інфекційних хвороб "Вірусні гепатити В, С, D: противірусна терапія на рубежі століть". М., 1999.

5. Івашкін В. Т. Комбіноване лікування хронічного гепатиту В//

Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології.

1998. № 5. С. 57 - 60.

6. Горбаков В. В. Сучасні підходи до діагностики та лікування вірусного гепатиту С// Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 1998. № 5. С. 61 - 67.

7. Нікітін І. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. І. Рівень сироваткового заліза і результати інтерферонотерапії у хворих на хронічний гепатит С// Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2000. № 3. С. 32 - 36.

8. Вірусний гепатит В: клініка, діагностика, лікування. Інформаційний бюлетень Шерінг Плау в РФ. 1998. Червень. С. 14.

9. Сорінсон С. М., Корочкін О. В., Жданов Ю. Є. та ін Гостра фаза гепатиту С: діагностика, перспективи інтерферонотерапії// Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 1999. № 1. С.

40 - 44.
10. Івашкін В. Т., Маммаев С. М., Лукина Е. А. Особливості імунної відповіді у хворих на хронічний гепатит С// Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2001. № 3. С. 24 -

30.
11. Павлов Ч. С. Гепатит С: природний плин і підходи до терапії//

Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2001. № 3. С.

2 - 6.
12. Нікітін І. Г., Сторожаков Г. І. Хронічний гепатит С: актуальні питання діагностики та лікування// Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2001. № 3. С. 7 - 11.
13. Петров В. А., Заболотняя Г. А. Індуктори інтерферонів в лікуванні та профілактиці вірусних інфекцій// Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 8. С. 7 - 12.
14. Заболотняя Г. А., Петров В. А. Ламивудин в лікуванні хронічного гепатиту В// Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 8. С.

13 - 19.
15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha// The American Journal Of Medicine. 1996. November.

Volum 101. P. 482 - 487.
16. Leung N. Liver disease - significant improvement with lamivudine//

Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 - 385.