КАЛЬЦІЙ - фосфорні - магнієві МЕТАБОЛІЗМ.

Роль кальцію в житті організму настільки велика, що невірно було бпросто сказати, що кальцієвий метаболізм, як і будь-мінеральний,регулюється клітинами - і цим все вичерпується. Адже безлічінтрацеллюлярних процесів, від мітозу і народження клітин, до апоптозу та їхзагибелі - у свою чергу - регулюються кальцієм, за участю специфічнорозпізнають його білків (кальмодулін, кальелектрінов, кальпаінов і т.д.).
Від кальцію залежить генерація потенціалів дії і електромеханічнепару, передача гормонального сигналу та клітинна Локомоція. Кальційрегулює та швидкість життєво важливих позаклітинних процесів - наприклад,згортання крові.

Всі клітки - від примітивних одноклітинних організмів - до нейронівкори великих півкуль людини життєво залежать від обміну кальцію. Задумку К. та Ч. Р. Клеєм (1981), це пов'язано з тією обставиною, щожиття зародилося в середовищі первинного океану, багатою кальцієм. Характерно,що паратіроідний гормон вперше виявляється у наземних тварин,переселилися в середу, де кальцій став менш доступний. Будучи важливимрегулятором, іон кальцію, в той же час, отруйний для клітин, і значнепідвищення його внутрішньоклітинної концентрації запускає механізми клітинноїзагибелі, беручи участь у некробіозе і апоптозу. Всередині клітин концентраціякальцію в 10000-100000 разів менше, ніж зовні. Тому, рівень кальціюпоза і всередині клітин підлягає прецизійного контролю, а при попаданні вцитозолі кальцій ефективно секвестріруется мітохондріями і ЕПР.

Метаболізм кальцію в організмі тісно переплетений з обміном фосфатів,зв'язують велику частину позаклітинного кальцію у вигляді кристалівгідроксиапатиту (емпірична формула якого - Са10 (РО4) 6 (ОН) 2), вкомпозитних мінералізованих структурах - кістках. В організмі близько 2 кгкальцію і більше 1 кг фосфору. Це 2 його головних мінеральних компонента. Зданої кількості, 98% кальцію і 85% фосфору пов'язано в кістках і зубах.

На думку Г. Кретцінджера (1978), саме роль фосфату, як ключовогоучасника енергетичного метаболізму, головного внутрішньоклітинного аніону,концентрації якого в клітинах в 100 разів перевищують зовнішні,визначила біологічний вибір кальцію на роль убіквітарногорегулятора, як і необхідність підтримувати на низькому рівнівнутрішньоклітинний рівень цього катіона. Коль скоро клітини стали підтримуватикальцієвий градієнт, з'явилася можливість використовувати його модуляцію вінформаційних цілях.

Близька фізико-хімічна аналогія двох лужноземельних катіонів -
Са2 + і Мg2 + призвела до тісного переплетення їх метаболізму. Магній - важливийкофактор деяких аденілатциклази, фосфатаз і фосфорілаз, учасниктрансфосфорілірованія, що пов'язує його долю в організмі і з фосфором.
Більша частина магнію (60%) теж депонована в скелеті.

Регулювання кальцієво-фосфорно-магнієвого гомеостазу

Доля кальцію і фосфору в організмі відображена на рис.1. < p> Вміст кальцію в дієті нормується і не повинно бути менше 0,6 г задобу. Зазвичай, у дорослих людей за добу з їжею надходить 0,6-1 г кальцію,але у любителів оздоровлюючих харчових добавок і вітамінно-мінеральнихкомпозицій цей показник часом перевищує 1,5 м. Кальцій погано всмоктуєтьсяв ШКТ. Всього 125-200 мг на добу абсорбують дванадцятипала кишка іверхня третина худою. Цікаво, що одночасно певну кількістьданого іона (до 0,2 г на добу) екскретується в здухвинній кишці. Кальційвиводиться також нирками (до 0,3 г на добу) і, в малій кількості, потовимизалозами (до 0,1 г/добу). Менше 1% усього кальцію знаходиться вінтерстиціальної рідини.

У плазмі 40% кальцію пов'язано з білками, в основному, з альбуміном
(пов'язана форма кальцію), 15% - з кислими органічними аніонами
(комплексна форма кальцію), а решті кальцій вільний. Відсотокпов'язаного кальцію (СвСа) може бути оцінений за емпіричною формулою:

СвСа (%) = 0,8 А (г/л) +0,2 Г (г/л) +3

де: А - концентрація в плазмі альбуміну, а Г - глобулінів.

Кількість загального кальцію в плазмі знижується при гіпоальбумінемії, алеце не впливає на зміст катіона кальцію. Змістіонізованого кальцію в плазмі знаходиться у зворотній залежності від рН івід концентрації фосфат-аніону: гіперфосфатемія алкалоз сприяютьпояви ознак гіпокальціємії, хоча рівень загального кальцію при цьому незмінюється. Ацидоз і гіпофосфатемія, навпаки, підвищують вмістіонізованого кальцію в плазмі.

Кальцій екскретується нирками у кількостях, що становлять, приблизно,
0,15-0,3 г на добу, причому цей процес лише за дуже низьким вмістомкальцію в дієті визначається надходженням даного іона в організм. Принерізко зниженому, нормальному і надмірному насиченні дієти кальцієм, міжшвидкістю екскреції кальцію із сечею і його вмістом в раціоні немаєсуворого паралелізму. Тому, можна сказати, що власне нирковімеханізми, як збереження кальцію, так і виведення його надлишку не володіютьвеликий лабільністю. Вони повинні ефективно взаємодіяти з кишковимимеханізмами. Кальцій реабсорбується в нирках в дістал'ной частини канальців
(15%) і, в ще більшій мірі - в проксимальної частини (60%) і петлі Генле
(25 %).

Рівень іонізованого кальцію в плазмі регулюєтьсявзаємодіючими гормонами паратіреокрініном і кальцитоніну, а такожвітаміном D. Під їх контролем, приблизно 0,5 г кальцію на добу удорослого індивіда обмінюється між скелетом і плазмою крові.

Фосфор, на відміну від кальцію, абсорбується з шлунково-кишкового тракту, навпаки, дужеактивно. З їжею, в середньому, в день надходить близько 1,2 г фосфору. Длядіагностики порушень фосфорно-кальцієвого обміну, концентрації фосфору вкрові, слід визначати натщесерце, тому що, на відміну від рівня кальцію,вони ростуть після їжі.

У порожній кишці всмоктується до 90% добового споживання фосфатів. Ниркиекскретуються 15% фільтруються фосфатів з сечею, в рівноважному знадходженням цих іонів режимі. Фосфат може активно секретуватися вканальцях. Реабсорбція фосфату відбувається на 9/10 - в проксимальнихканальцях, а на 1/10 - в більш дистальних частинах нефрону.

На додаток до 85% фосфору, депоновані, як вже зазначалося вище, вкістках і зубах, м'які тканини містять істотну частину пов'язаного фосфоруі фосфат-аніону (до 14%). Всього 1% фосфору знаходиться в позаклітиннійрідини. Макроергічні фосфатні з'єднання і Фос-форілірованниеактивні метаболіти в нормі не можуть вільно залишати клітини. Тому,тільки 12% фосфатів плазми пов'язане з білками, інші представленівільними фосфат-аніонами. Рівень фосфору в плазмі залежить від факторів,що регулюють обмін кальцію. Але, кальцієвий гомеостаз не єєдиною детермінантою фосфорного обміну. Крім цього, доля фосфорувизначається ходом енергетичного метаболізму в клітинах. В.С. Ільїн,взагалі, вважав за краще говорити не про фосфорному, а про «вуглеводно-фосфорномуобміні », маючи на увазі виняткову залежність долі фосфату відкатаболізму вуглеводів (1966). При активації синтезу глікогену фосфатипереходять всередину клітин. Тому, глюкоза, інсулін, цукриста їжа --викликають гіпофосфатемія через переміщення фосфат-аніонів в клітини. Алкалоз,особливо, дихальний, також провокує гіпофосфатемія, як вважають М.М.
Горн і співавт. (1999), в силу активації клітинного гліколізу та освітифосфорвмісних метаболітів глюкози. Дихальний ацидоз, після гальмуваннягліколізу лактатом, навпаки, приводить до виходу фосфату з клітки ігіперфосфатемії. Через ці некальціевих факторів, що впливають на рівеньфосфору в плазмі, концентрація фосфатів має чіткий добовий ритм, тодіяк у іонізованого кальцію такий пе-ріодізм відсутній. Нижчий рівеньфосфатів у плазмі спостерігається вранці, а після обіду або вночі є 2 піку
(М. Ф. Холік і співавт., 1994).

Процеси депонування кальцію і фосфору в кістках та їхабсорбції/екскреції у кишечнику та нирках взаємно збалансовані так, щоконцентрація цих іонів у крові змінюється в дуже вузьких межах (8,8 -
10,4 мг/дл або 22-26 мМ/л кальцію і 2,5-4,5 мг/дл або 9-13 мМ/л фосфату).

Магній - переважно, внутрішньоклітинний катіон, четвертий поабсолютного вмісту в організмі (Л. Г. Сміт, 1987). Тіло дорослоголюдини містить близько 25 г магнію. У інтрацеллюлярной рідини йогоконцентрація в 8 разів вище, ніж в інтерстиціальній. Дорослій людині вдня потрібно не менше 3,5-4,5 мг магнію, щоб не витрачати його кістковірезерви. Багаті магнієм зелень, де він виконує ключову роль прифотосинтезі у складі хлорофілу, морепродукти та м'ясо, горіхи і насіння,бобові, банани та цитрусові, шоколад, патока та кокоси. Втім, якщо цихрізноманітної їжі на столі немає, корисно пам'ятати, що дуже багаті даними металоммакові зерна, а також звичайнісінький ... чай.

Магній всмоктується в тонкому кишечнику, за участю вітаміну D,приблизно на 40% від його надходження з їжею. Надлишок фітіновой кислоти іжирних кислот, а також алкоголь негативно впливають на його абсорбцію.
Високі концентрації магнію в кишковому вмісті заважають всмоктуваннюкальцію, але не навпаки. Магній екскретується нирками, причомуефективність його реабсорбції може досягати 95%. Нирки варіюютьекскрецію магнію в стаціонарному, по відношенню до вступу цьогоелектроліту, режимі, у широкому діапазоні - від 1 до 250 мМ в день.
Алкоголь перешкоджає реабсорбції магнію в нефрону. Кальцій і магнійконкурують при реабсорбції. Магній - складова частина мінеральної речовиникісток, учасник роботи трансфосфорілірующіх ферментів і аміно-ацил-т-РНК -синтетаз, що забезпечують умови для трансляції білків. Уелектрофізіологічних процесах певне значення має роль магнію,як антагоніста кальцію, що проявляється в їх різному вплив на центральну нервову систему.

Центральні органи, які регулюють кальцій-фосфорно-магнієвий обмін --паратиреоїдного залози.

У гістології дані органи називаються околощітовіднимі абопаратиреоїдного.

Нижні Паращитовидні залози виникають з того ж третього глотковогокишені, який дають початок і тимусу (див. вище), а верхні єдериватами четвертого глоткового кишені. Таким чином, у верхніх і нижніхполюсів кожної з часток щитовидної залози, поза капсули останньою, але під їїфасцією, в нормі, виявляється по одній паращитовидної залозі.

Однак, топографія цього ендокринного органа, можливо, найбільшмінлива серед усіх ендокринних залоз. У дуже значної частини людей
(більше 10%) додаткові Паращитовидні тільця виявляються по всьомуходу ембріональної міграції глоткових кишень: у тому числі, в тимусі,передньому середостінні, поблизу каротидного артерій. Вони служать нерідкоджерелом ектопічних гормонообразующіх пухлин.

Паращитовидні залози - найбільш «молоде» органне відкриттяендокринологів. Верхні зовнішні Паращитовидні залози вперше описавшведський анатом І.К. Сундстрем, тільки в 1880 р.

Паращитовидні залози складаються з капсули, строми і недольчатойпаренхіми, в якій представлені дрібні головні клітини двох підвидів:темні, що містять секреторні гранули і, ймовірно, що спочивають, і світлі --позбавлені таких гранул і секреторно активні, останні також багатіглікогеном. У залозі є також більш крупні оксифільні клітини,з'являються, очевидно, шляхом трансформації головних у період пубертата і звіком все більш численні. Оксифільні клітини розглядаються якрезультат інволюції головних. Функція оксифільні клітин точно не відомадонині. За останніми даними, Параті-гормон може синтезуватися і в них.

Головні клітини мають дуже розвиненим гладким ендоплазматичнимретікулюмом (ГЕР), в оксифільні ГЕР представлений слабкіше. Оксифільні клітинибагаті, а головні - відносно бідні мітохондріями. Цікаваособливість нормальної структури паращитовидних залоз - наявність у кожній зних великої кількості жиру, що накопичується з віком (у літніх - до
70% обсягу залоз). При гіперплазії і пухлинах кількість жиру впаращитовидних залозах різко знижується.

Основний продукт паращитовидної залози - паратіреокрінін (колишніназви - паратірін або Параті-гормон). Структуру паратіроідного гормонурозшифрували в 1970 р. Х.Д. Найел та співавтори. Його виділяють головні клітини.

Параті-гормон - це пептидний регулятор, (рис. 2), що складається з 84амінокислот (молекулярною масою трохи більше 9,5 КД).

Рис. 2. Структура Параті-гормону і кальцитоніну людини.

Параті-гормон виникає з препрогормона довжиною в 131 амінокислотнийзалишок (молекулярною масою близько 12,5 КД, синтезується на полісомах),через стадію прогормона (90 амінокислот, утворюється в ЕПР під дієюкліпази), причому його процесинг модулюється ферментом Фурин. Прогормоннадходить за рахунок енергозалежної механізму в комплекс Гольджі, депротеолітичний мембранно-пов'язаний комплекс (тріптіческая кліпаза)виокремлює з нього активний гормон. Препрогормон кодується в 11-іхромосомі, а Фурин - в 15-й. Обидва експресуються спільно. Весь процессинтезу і секреції (яка може відбуватися як у вигляді екзоцитозуспеціальних гранул, так і в безгранулярном режимі.) займає близько 30 хв.,причому 15 хв. витрачається на упаковку готового гормону в гранули.

паратиреоїдного секреція активується, в основному, у відповідь на зниженняконцентрації іонізованого (вільного) кальцію в крові. Опосередковано,гіперфосфатемія також активує Паращитовидні залози, знижуючи концентраціюіонізованого кальцію. Також, як кальцій, але значно слабше, насекрецію Параті-гормону впливає і магній. Однак важка тривалагіпомагніємія парадоксальним чином пригнічує секрецію Параті-гормону, такяк магній необхідний самим паратіреоцітам для виділення їх гормонів (див.нижче). Головні клітини мають у своєму розпорядженні кальцієвих сенсором - трансмембраннимглікопротеїном, вмонтованим в їх плазматичну мембрану. Таким жесенсором володіють, крім паратіроцітов, С-клітини щитовидної залози ідеякі клітини мозку і нирок. Цей рецептор кодується в хромосомі 3, припідвищення рівня екстрацелюлярного іонізованого кальцію він блокуєекспресію генів гормону паращитовидних залоз і ключового ферменту йогоактивації. В даний час доведено, що вироблення Параті-гормону,переважно, регулюється in vivo на посттранскріпціонном рівні. Припідвищення рівня іона кальцію в крові відбувається стимуляція рецептора,активація пострецепторного СQ-білка і наростання концентрації кальцію вцитозолі, блокуючий функцію головних клітин. Мутації даного сенсора даютьпри гомозиготності важкий спадкового неонатальний гіперпаратиреоз, а угетерозигот - доброякісну сімейну гіпо-кальціуріческуюгіперкальціємію (див. нижче).

кальцієвий сенсор може модулювати не тільки швидкий викид зклітин готового гормону. Встановлено, що до кальцію чутливі протеази,руйнують в нормі близько 90% утворюється паратіреокрініна. Такимчином, змінюючи їх активність, кальцієвий сигнал здатний впливати надовготривалий пул гормону, через швидкість його руйнування. При надлишкукальцію можлива, практично, повна деградація Параті-гормону в головнихклітинах під дією нейтральних кальцій-залежних протеаз, із секрецієюйого неактивних С-кінцевих пептидів.

Клітини паращитовидної залози виробляють також пептид, подібнийпаратіреокрініну і закодований в 12-й хромосомі геном, що сталося,ймовірно, від спільного з паратіреокрініновим геном попередника.

Це убіквітарний пептид, до синтезу якого здатні і багатоапудоцітарние клітини, і неопластичні клони, а також різні органиплоду і дорослого - судини, плацента, мозок, легені, серце, молочназаліза. Тому, основна частина даного паракрінного регуляторапроводиться за межами власне паращитовидних залоз. Самепаратіреокрінін-подібний пептид, а не сам Параті-гормон, як вважали раніше,відповідальний за більшу частину випадків ектопічної продукціїгіперкальціеміческіх регуляторів. Цей пептид має 141 амінокислоту,перші 30 з яких високогомологічни відповідним амінокислотам Параті -гормону і забезпечують подібність їх біологічної дії.

Так як його експресія - не рідкість при багатьох апудомах та іншихнеопластичних процесах, з надлишком паратірокрінін-подібного пептидупов'язують остеопороз, що супроводжує багато злоякіснихновоутворення. У нормі у дорослих пептид не зайнятий регулюванням кальцієвогообміну. Однак, ділок гена паратіреокрінін-подібного поліпептиду приводитьдо важко?? остеохондродісплазіі і навіть загибелі плодів щурів. Пептид необхіднийдля зростання хондроцитів і затримує мінералізацію хрящів. Велике значеннямає нещодавно відкритий факт, що у тварин і людини саме даний пептидзабезпечує трансплацентарний перенесення кальцію до плоду, захоплення кальціюмолочними залозами і насичення їм грудного молока. У жіночому і, особливо, вкоров'ячому молоці цього пептиду виключно багато. Можливо, він якосьпов'язаний і з скороченнями матки.

Цікавою особливістю даного біорегулятори служить його здатністьпригнічувати проліферацію епідермісу, причому вивчають його потенційніантіпсоріатіческіе властивості. У зв'язку з цим згадаємо про те, що молочніванни і грудне молоко емпірично здавна застосовувалися в косметології дляпокращення вигляду та властивостей шкіри. Є відомості, що даний регуляторнеобхідний для розвитку волосяних фолікулів і молочних залоз (Д. М. Шебек,
Г.Дж. Стрюлер, 1997).

Можливо, дефіцит цього пептиду пов'язаний з патогенезом кожного кандидозуу хворих з гіпофункцією паращитовидних залоз.

У подальшому викладі роль і функції паратіреокрінін-подібногопептиду більше не обговорюються.

Додатково, стимулюючу роль у паратіроідной секреції можутьграти симпатичні?-адренергічні нервові впливу ігістамінергіческіе впливу на Н2-рецептори. Таким чином, регуляціяпаращитовидних залоз здійснюється, наскільки відомо на даний момент,по парагіпофізарному принципом. Втім, як і для гормонів, секреціяяких підлягає гіпоталамічної регулювання, є циркадний ритмпаращитовидної активності, згідно з яким акрофаза секреції Параті -гормону настає після восьмої години вечора. Секреція Параті-гормону вночівтричі вище, ніж вдень і, протягом усієї доби, має імпульснийхарактер. У людини не виявлено гіпофізарних регуляторів секреціїпаращитовидних залоз, але у риб, які не мають окремих паращитовиднихтеля, пролактин гіпофіза та іншої аденогіпофізарний паратоподобнийгіперкальціеміческій гормон виконують функції Параті-гормону. Цікаво, щоі в людини Параті-гормон і пролактин мають спільні ефекти - наприклад, обидвастимулюють активацію вітаміну D. Є передумови для існуваннягіпоталамо-гіпофізарної регуляції функцій паращитовидних залоз і улюдини. Адже Паращитовидні залози і аденогіпофіз близькі заембріонального походження.

Завдяки вищеописаним механізмам, паращитовидної залози можутьздійснювати термінові (викид готового Параті-гормону), відстрочені (синтезгормону de novo) і віддалені (гіперплазія) аспекти реакції нагіпокальціємію.

Активна форма вітаміну D - кальцитріол - пригнічує експресію генаПараті-гормону, реалізуючи додаткову зворотний зв'язок у даній системі.
Цей ефект не залежить від гіперкальціємії, що викликається кальцитріол.
Секреція готового Параті-гормону блокує також через?-Адренорецептори

Час напіввиведення Параті-гормону з плазми крові становить 20-30хв. і, наскільки відомо, він не має суттєвої пов'язаної з білкамиплазми фракції. Інтактних Параті-гормон піддається протеолізу впаратіреоцітах і в плазмі, причому він розщеплюється на короткий аміно -конпевой пептид, який високоактивний (вся біологічна ефективністьлюдського Параті-гормону зосереджена в його перших 34-х амінокислотах М -кінця, а більша її частина - у перших двох амінокислотах), і більш довгийнеактивний карбокси-кінцевий пептид. За деякими даними, можеутворюватися також середній пептид. Печінка поглинає і руйнує нативнийпаратіреокрінін, але не захоплює середній і С-кінцеві пептиди - продуктийого деградації.

N-кінцевий пептид Параті-гормону має дуже короткий терміннапіввиведення з циркуляції (до 10 хв.), тому що інактивується клітинами -мішенями, шляхом ендоцитозу, а також на 45% екскретується з сечею. З-кон -цевой пептид паратіреокрініна тривалий час циркулює в крові і внормі на 60% виводиться нирками. При нирковій недостатності екскреція С -кінцевого пептиду Параті-гормону особливо сильно сповільнюється, віннакопичується в крові і створює помилкове враження гіперпаратиреозу,яке, однак, частіше за все не рівнозначно надлишку біологічно активногогормону. Справа в тому, що багато імунологічні методи визначення Параті -гормону, особливо - розроблені давно, грунтуються на застосуванніантисироваток, упізнав його середній пептид або С-кінець. Такі методивизначають форму неактивну гормону в сумі з активною. При діагностиціпорушень, пов'язаних з Параті-гормоном, важливо використовувати методи,визначають зміст інтактного гормону або ж застосовувати подвійневизначення - з антитілами проти як N-кінцевого, так і С-кінцевогопептидів. Середній та С-кінцевий пептиди паратіреокрініна володіютьпевним патофізіологічних дією і розцінювалися, почасти --перебільшено, як одні з важливих «уремічний токсинів».

Їм приписувалося нейротоксична і антігонадное дію (К. клеєм,
Ч. клеєм, 1981).

Параті-гормон (як і його аналог паратіреокрінін-подібний поліпептид)обидва взаємодіють з глікопротеідним рецептором на клітинах-мішенях,що належить до сімейства, асоційованого з G-білками. Рецепторкодується в хромосомі 3, має більше 400 амінокислот і гомологіченрецептора кальцитоніну (див. вище). Пострецепторная передача від цьогорецептора здійснюється за участю ціклонуклеотід-протеінкіназногопосередника, а також фосфоліпази С, інозит-фосфатидів і кальцію. Дефектданого рецептора призводить до спадкової остеодистрофії Олбрайта.
Розглянуті тут рецептори удосталь представлені в кістках і нирках,а в шлунково-кишкового тракту, мабуть, більше значення мають не прямі, а кальцитріол -опосередковані ефекти Параті-гормону.

Для розуміння механізмів дії Параті-гормону і патогенезу порушенькальцій-фосфорного гомеостазу корисно згадати основи гістофізіологіікісткової тканини, яка є головною мішенню кальцій-фосфорорегулірующіхгормонів.

Кость складається з так званих основних багатоклітинних одиницьремоделювання, відповідальних за локальні формоутворення і місцевіконцентрації кальцію і фосфору. У складі таких одиниць ємононуклеарні нащадки недиференційованих мезенхімальних клітин --остеобласти. Вони синтезують колаген 1 типу, мають у своєму розпорядженні рецепторами Параті -гормону і відповідальні за відкладення органічного остеоіда і йогоподальшу мінералізацію. Маркером їх активності служить секретується нимиензим - лужна фосфатаза. Мінералізація забезпечується за участюмінорних неколлагенових кальцій-связивяющіх білків остеобластів, якімістять залишки?-карбоксіглютаміновой кислоти, що фіксують кальцій. До нихвідносяться остеокальцин і матриксних карбоксіглютаміл-який містить білок.
Карбоксіглютамінірованіе обох білків залежить від вітаміну К. остеокальцинаунікальний для кісток і зубів і його рівень у крові відображає швидкістьостеогенезу.

Паралельно, через тромбоспондін, остеонектін і остеопонтін, ціфіксатори кальцію (і магнію) закріплюються на колагенової матриці. Оточуючисебе мінералізовані остеоідом, остеобласти перетворюються на остеоцитів,цитоплазма яких утворює відростки, через гаверсови канальці остеоідапов'язані з сусідніми остеоцитів. Остеоцитів беруть участь в локальнійперілакунарной деструкції кістки і можуть впливати на швидкі коливання рівнякальцію в крові. Однак, основну остеолітичних функцію в одиницяхремоделювання кістки виконують нащадки моноцитів - гігантські багатоядернімакрофаги кісток - остеокласти. Остеокласти переміщуються і утворюють уділянках резорбіруемой кістки, в особливих лакунах Хоушіпа (Дж. Хоушіп, 1820),активний шар, прикріплюючись через спеціальний адаптер -? v? 3-інтегринів - доостеопонтіну. Вони виділяють на своїй активній гофрованого облямівкаколагенази і маркерний фермент - кислу фосфатазу, лізіруямінералізований остеоід і розчиняє кристали гідроксиапатиту. Для цього,за допомогою спеціальних протонного АТФазного насоса і карбоангідрази II типу,ними локально створюється зона кислого рН = 4 (М. Ф. Холік і з-авт., 1994).
Молодий немінералізованний остеоід стійкий до їх дії. Пошкодженакістка при запаленні резорбується ними і замінюється остеобластами на нову.
Молоді остеокласти мають рецептори Параті-тормона і кальцитоніну, але назрілих залишаються лише останні. Немає в них і рецепторів кальцитріолу.
Диференціація остеокластів залежить від гранулоцитарно-моноцитарногоколонієстимулюючого фактора, ІЛ-6 та Параті-гормону.

остеобласти і остеокласти функціонують узгоджено, що призводить дооновлення всього кальцію кісток за період, приблизно, в 5-6 років. Зростання кістокв довжину залежить від енхондрального утворення кісткової тканини на місціметаепіфізарного хряща, а в ширину (товщину) - від періосталиюгоокостеніння.

Кісткова тканина знаходиться під контролем багатьох гормонів. Так, СТГ,пролактин, інсулін і андрогени сприяють синтезу остеоіда.
Глюкокортикоїди знижують в кістках синтез колагену, а також, перешкоджаючидії кальцитріолу в кишечнику і зменшуючи ниркову реабсорбцію кальцію,сприяють втраті цього іона і остеопорозу. Естроген сприяєсинтезу остеоіда та відкладення кальцію в кістках, як опосередковано черезголовні регулятори кальцієвого обміну, так і безпосередньо.

Потужними паракріннимі стимуляторами остеогенезу служать різніфактори росту (фібробластів, тромбоцитів, а також трансформуючий іінсуліноподібний). Резорбція кістки стимулюється, через простагландини,такими паракріннимі регуляторами, як ІЛ-1, кахексії, лімфотоксін іінтерферон-7.

Але вирішальною залишається регуляція за допомогою кальцитоніну, кальцитріолу іПараті-гормону.

Пірат-гормон здатний здійснювати в організмі наступні ефекти,визначають хід вищеописаних процесів: o стимуляцію другу гідроксилювання вітаміну D в нирках, що перетворює цей прогормон в активний гормон 1,25-ді-гідроксівітамін D. Кальцитріол - не повний синергіст дії Параті-гормону. Він, подібно Параті-гормону, стимулює наростання вмісту кальцію і магнію в плазмі, але, на відміну від паратіреокрініна, затримує і фосфати. o активацію остеокластів, остеолізу і звільнення кальцію з кісток

(на. Барнікот, 1948). Гормон сприяє появі у молодих остеокластів специфічної гофрованого облямівки, за допомогою якої вони резорбується кісткове речовина, а також, у більш віддалені терміни, збільшує сама кількість остеокластів, прискорюючи їх диференціювання з моноцитів. Гормон стимулює перілакунарний остеоліз глибокими остеоцитів. Останнім часом показано, що активуюча дію гормону на зрілі остеокласти носить непрямий характер. Воно паракрінно опосередковано цитокінами, які виділяються у відповідь на гормон у остеобластів і фібробластах (ІЛ-1, кахексіном і лімфотоксіном, а також, можливо, ІЛ-6 та гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючим фактором). Паралельно цьому, Параті-гормон, через остеобластіческіе рецептори, стимулює і остеогенез. При високих концентраціях гормону переважає стимуляція остеолізу, при низьких - остеогенезу. Періодичні курсові впливу невеликих доз Параті-гормону надають анаболічний ефект на кісткову тканину.

В цілому, паратіреокрінін сприяє негативному кістковому балансу,тобто співвідношенням темпів остеогенезу і остеолізу, з переважаннямостаннього показником чого служать спостерігаються при гіперпаратиреозіпідвищення виведення оксипролін і сіалова кислот з сечею. Кальцитріолдіє синергічно з паратіреокрініном. а 24,25-дигідроксивітамін D
(секальціферол) стимулює остеогенез. o Паратіреокрінін зменшує кліренс кальцію і магнію в нирках.

Причина цього - підвищення ефективності реабсорбції кальцію (і магнію) в дистальних канальцях нефронів; кальцитріол діє синергічно. Слід врахувати, що в проксимальних канальцях реабсорбція кальцію під дією паратіреокрініна знижується, хоча цей ефект за абсолютною величиною менш значимий, аніж дис-тальний активація зворотного всмоктування. o Посилення екскреції фосфату з сечею; це супроводжується також зниженням реабсорбції сульфату, бікарбонату, натрію, хлоридів і амінокислот. У силу подібних ефектів, Параті-гормон сприяє розвитку видільної ацидозу. Кальцитріол виступає частковим антагоністом і частковим синергіст паратіреокрініна затримуючи і фосфат, і кальцій. o Збільшення всмоктування кальцію (магнію) у шлунково-кишковому тракті. Цей ефект, мабуть, почасти, опосередкований через кальцитріол, який діє аналогічно, але, до того ж - сприяє ще і абсорбції фосфатів. o Параті-гормон сильний позитивний інотропний регулятор, що стимулює сердечні, скорочення. Він також підвищує кров'яний тиск і, у зв'язку з цим, клубочкову фільтрацію. o Параті-гормон надає нерізко виражене контрінсуліновое дію на вуглеводний обмін. o Є повідомлення про його гнітило дії на сперматогенез, індукції Параті-гормоном гіперліпопротеїнемії і провокації їм свербежу. Але всі ці спостереження відносяться до нефізіологіческі високих доз гормону.

У Параті-гормону існує гормональний фізіологічний антагоніст,реципрокного що впливає на кальцій-фосфатний метаболізм.

Гормон С-клітин щитовидної залози - кальцитонин (раніше називавсятірокаль-цітоніном) було відкрито в 1962 р. Д. Копп і співавторами, яківважали, що він виробляється там же, де і Параті-гормон. Цим авторамвдалося помітити, що штучно підвищена концентрація кальцію в кровізнижується швидше, якщо щитовидної-пара-щитовидний комплекс інтактен, ніжякщо він був знищений. Потім П.Ф. Хірш і співавт. (1963) довели тиреоїдноїпоходження кальцитоніну. У риб, амфібій, рептилій і деяких птахівкальцитонин виробляють спеціальні залози - ультімобранхіальние бичка, а уссавців їх клітини занурюються в щитовидну залозу, тобто з нимивідбувається приблизно те ж, що і з хромафинної тканиною мозкової речовини,яка виявляється всередині іншої ендокринної залози (А. А. Булатов, 1976).
Нарешті, завдяки імунофлюоресцентний аналізу, А.Г. Пірс і Г. Буссолаті
(1967) показали, що джерелом гормону в щитовидній залозі служать самепоходять з нервового гребінця парафоллікулярние світлі клітини (С -клітини).

кальцитонин - пептид (молекулярною масою 3421 Д) з 32-х амінокислот,з яких 7 залишків на аміно-кінці замкнуті дисульфідній зв'язком в кільце
(див. рис. 2 вище).

Гормон синтезується з прокальцітоніна (15 КД). Відповідний гензнаходиться в 11-й хромосомі і відомий як ген кальцітоніна/кальцітонін-асоційованого пептиду-1 або «ген а». Транскрипція того ж гена а,який кодує кальцитонин, веде, при альтернативному процессингу, досинтезу кокальцігеніна - пептиду, що асоціюється з геном кальцитоніну (37амінокислот). Нормальні С-клітини виділяють, практично, тількикальцитонин, але пухлинні виробляють обидва пептиду. Фізіологічнапродукція кокальцігеніна, на відміну від кальцитоніну, властива багатьомнейросекреторні клітини дифузної ендокринної системи, у зв'язку з чим вінвиявляється в мозку, слизовій бронхів і в інших органах. Справа в тому,що в мозку і апудомах експресувати інший ген 11-ої хромосоми - ген?,транскрипт якого дає при процессингу тільки м-РНК кокальцігеніна, але некальцитоніну.

Вважається, що пептид, асоційований з кальцітоніновим геном, можевиконувати паракрінние функції. У нього виявлено бронхоспастичний ефект,а також кардіотропну і нейротропну дію, але в фармакологічнихдозах. Його гормональна роль невідома. Останнім часом знайдений ще одинпептид, який кодується геном, сусідніх з геном кальцитоніну і звільняєтьсяразом з кальцитоніну - катакальцін (21 амінокислота). Він схожий зкальцитоніну по біологічній дії. Передбачається, що всі цірегулятори можуть перебувати з полігормональним попередникомпрокальцітоніном в тих же співвідношеннях, що гормони кортіколіпотрофов зпроопіомеланокортіном.

С-клітини, що представляють класичні елементи APUD-системи (Б.В.
Альошин, 1981), мають у своєму розпорядженні кальцієвих сенсором, основна роль у стимуляціївироблення кальцитоніну належить підвищення концентрації іонізованогокальцію.

кальцитонин секретується в кров, причому час його напіввиведення 2-15хвилин. У крові, особливо, при гіперкальцітонінеміі пухлинного генезу,виявляються не тільки мономер, але й різні олігомери кальцитоніну.

Гормон впливає на кальцітоніновий рецептор. В основному, такірецептори знаходяться в кістках (остеокласти), Нирках (облямівка клітин корковоговисхідного коліна петлі Генле) і шлунково-кишкового тракту (шлунок, кишечник). Кальцитониндіє також в мозку і в імунній системі, імовірно, черезрецептори вищеописаного спорідненого йому пептиду. Рецептори кальцитоніну,разом з рецепторами Параті-гормону, пептиду, що асоціюється з геномкальцитоніну, складають особливу підродину рецепторів, пов'язаних з С -білками. До них примикають подібні рецептори секретину, аміліна,соматоліберіна, ВІП і ЖІП. Внутрішньоклітинний опосередкування ефектівкальцитоніну залучає ціклонуклеотід-протеінкіназний посередник, іно-зит -фосфатиди і кальцій.

Рівень кальцитоніну у жінок менше, ніж у чоловіків і сильно знижуєтьсяв постменопаузальному періоді, що, можливо, частково пояснює патогенезклімактеричного остеопорозу у жінок.

Ефекти кальцитоніну зводяться до того, що цей регулятор: o Пригнічує резорбцію кісткової речовини остеокластів, а при хронічному введенні - і остеогенез остеобластами. o Пригнічує реабсорбцію кальцію і фосфату, а також натрію, калію і магнію в нирках. o Знижує секрецію гастрину і соляної кислоти в шлунку, трипсину та амілази - в екзокринної частини підшлункової залози, підвищує секрецію натрію, калію, хлориду і води в кишечнику. Цікаво, що пентагастрін стимулює секрецію кальцитоніну так само сильно, як гіперкальціємія. Отже, існує ось С-клітини-шлунок, де є сервомеханізми зворотного зв'язку концентрацій гастрину та кальцитоніну. Частина гастроінтестинальних ефектів, можливо, залежить від зазначалося вище спільності будови рецепторів кальцитоніну і деяких ентерінових гормонів. o Має виражену прямим анальгетическим дією на рівні гіпоталамуса і лімбічної системи, через рецептори кокальцігеніна і, можливо, аміліна. o Можливо, гальмує активацію макрофагів.

Загальний напрямок цих ефектів робить кальцитонин головнимантігіперкальціеміческім і гіпофосфатемічному гормоном. У багатьох тваринвін дуже активний. Кальцитоніну лосося і вугра, незважаючи на відмінності вантигенної специфічності, у людини в 100 разів більш потужно діють наобмін кальцію і фосфору, ніж гомологічних власний кальцитонин. У людей,мабуть, кальцитонин менш важливий, як регулятор метаболізму цих іонів.
По крайней мере, при інтактною паратиреоїдного функції, нігіперкальцітонінемія ні тіреоідектомія у людини не супроводжуються скільки -небудь вираженими проявами розладів кальцієвого обміну. Однак, примедулярний пухлинах щитовидної залози, які продукують багато кальцитоніну ікокальцігеніна, ремоделювання кісткової тканини сповільнено. Очевидно, прианомаліях паратиреоїдного функції стан кальцітоніновой регуляції упацієнтів набуває більшого значення. Принаймні, якфармакологічний препарат, кальцитонин з успіхом використовують при терапіїостеопорозу, гіперпаратиреозу і хвороби Педжета.

Список літератури:

1. А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. Патофізіологія. т.1. Загальна патофізіологія.

Изд-е 2-е// СПб: Елбі, 2001, 624 с.

2. А. Ш. Зайчі