клініко-фармакологічна характеристика ВАТІМІНОПРЕПАРАТОВ

Вітаміни - екзогенні органічні речовини різноманітної хімічноїструктури, необхідні для здійснення нормального обміну речовин.
Більшість вітамінів входить до складу коферментів, після сполучення якихз апоферментамі утворюються ензими, що беруть участь у вуглеводному, жировому,білковому та мінеральному обмінах. Деякі вітаміни (наприклад, вітамін D) вактивній формі є гормоноподобниє речовинами. Як вітаміннихпрепаратів використовують: натуральні екстракти з рослин; синтетичніпрепарати, що повністю імітують структуру природних вітамінів, або їхізомери (вітамери), а також готові коферменти.

Вітамінопрепарати призначають або для відшкодування їх нестачі в організмі,або - рідше - як засоби регулюючої терапії.

Причини гіповітамінозів:
1. Недостатнє надходження вітамінів і/або білків в організм.
2. Відсутність у кишечнику необхідної кількості нормальної мікрофлори, що є джерелом низки вітамінів (К, групи В).
3. Недостатнє надходження жовчі в кишечник при механічних жовтяниці, атрезії жовчних проток, холестатичному гепатиті, тому що порушується всмоктування жиророзчинних вітамінів А, К, Е і D.
4. Недостатнє або уповільнене всмоктування ряду вітамінів з шлунково-кишкового тракту при синдромі мальабсорбції, виразково-некротичним ентероколіті і т. п.
5. Недостатнє утворення активних метаболітів вітамінів при захворюваннях печінки і нирок.
6. Спадкові порушення обміну вітамінів.
7. Підвищена потреба у вітамінах (інфекційні захворювання, асфіксія, періоди статевого дозрівання, вагітність, лактація і т. п.).

Вітамінопрепарати ділять на:

1. Жиророзчинні (А, D, E, К).

2. Водорозчинні (С, Р, B1, В2, В3, В5, В6, B12, BС та ін)

жиророзчинні вітаміни

Вітамін А (аксерофтол)

Це група ретиноїдів:
1) ретинол (A1) і 3-дегідроретінол (А2);
2) ретиналь;
3) ретиноєва кислота.

Фармакодинаміка. У клітинах органів-мішеней є спеціальні цитозольнихрецептори, що розпізнають і зв'язують комплекс ретиноїди + ретинолзв'язує білок (РСБ). Названий комплекс проникає в ядро, де викликаєдерепресія генів, регулюючи таким чином синтез білків (ферментів) абоструктурних компонентів тканин.

В організмі кожен ретиноїди грає свою роль. Так, ретинол забезпечуєріст, диференціювання тканин, нормальну функцію репродуктивного тракту;ретиноєва кислота потрібна для диференціювання епітелію, регуляції активностірецепторів для кальцитріолу; ретиналь - важливий для нормальногофункціонування сітківки ока і т.д.

Фармакологічні ефекти.

1. Синтез ферментів, необхідних для активуванняфосфоаденозінфосфосульфата (ФАФС), що входить до складу: а) мукополісахаридів: хондроїтинсірчаної кислоти і сульфогліканов --компонентів сполучної тканини, хрящів, кісток; гіалуронової кислоти --основного міжклітинної речовини; гепарину; б) сульфоцереброзідов; в) таурину (що входить до складу таурохолевой жовчної кислоти;стимулює синтез соматотропного гормону; що бере участь в синаптическойпередачі нервового імпульсу; володіє антікальціевим ефектом); г) ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ендогенних і екзогеннихречовин.

2. Синтез Соматомедин A1, A2, В і С, що сприяють синтезу білківм'язової тканини; включенню фосфатів і тимідину в ДНК, проліну в колаген,урідіна в РНК; пригнічення ліполізу.

3. Гліколізіровання поліпептидних ланцюгів: а) глікопротеїнів крові (а1 - макроглобуліном та ін); б) глікопротеїнів, що є компонентами клітинних і субклітинних
(мітохондріальних і лізосомальних) мембран, що має величезне значення длязавершення фагоцитозу; в) глікопротеїну - фібронектину, що бере участь в міжклітиннійвзаємодію, за рахунок чого відбувається гальмування росту клітин.

4. Синтез статевих гормонів, а також інтерферону, іммуног-лобуліна А,лізоциму.

5. Синтез ферментів епітеліальних тканин, що попереджають передчаснукератінацію.

6. Активація рецепторів для кальцитріолу (активного метаболіту вітаміну
D).

7. Синтез родопсину в паличках сітківки, необхідного для сутінковогозору.

Фармакокінетика. Засвоєння вітаміну А з продуктів (яєчний жовток,вершкове масло і т. д.) і лікарської форми, де він перебуває у виглядіефірів, відбувається за участю спеціальної гідролази підшлункової залози іслизової оболонки тонкої кишки. У дітей до 6 міс. гідролази функціонуютьнедостатньо. Для всмоктування препарату важлива наявність достатньоїкількості жирної їжі і жовчі. Біоусвоеніе вітаміну А в середньому становить
12%. Що потрапив в клітку епітелію кишечника вітамін знову перетворюється в ефірпальмітинової кислоти і в такому вигляді надходить у кров. З м'язивсмоктується тільки ацетат ретинолу.

У крові вітамін А з'єднується зі спеціальним білком, що зв'язує ретинол
(БСР), синтезованих в печінці. Препарат, не пов'язаний з білком - токсичний.
Потім утворився комплекс (вітамін А + БСР) з'єднується ще з однимбілком - транстерітіном, що перешкоджає фільтрації препарату в нирках. Замірі використання тканинами вітаміну А, відбувається його відщеплення відвищеназваних білків і надходження в тканини.

Надходження ретинолу до плоду через плаценту в останньому триместрівагітності регулюється спеціальним механізмом, ймовірно з фетальноїсторони. Надлишок вітаміну А депонується у печінці у вигляді ефіру зпальмітинової кислотою. Депо препарату в печінці прийнято вважатидостатнім, якщо воно перевищує 20 мкг/г її тканини - у новонародженого та 270мкг/г тканини - у дорослого. Показником вмісту вітаміну А в печінціслужить і його рівень в плазмі крові: якщо він менше 10 мкг/дл, то улюдини гіповітаміноз. У доношену дитину запасів вітаміну А вистачає на
2-3 міс.

У печінці він піддається біотрансформації, перетворюючись спочатку в активніметаболіти, а потім у неактивні продукти, що виводяться нирками і кишечником.
Потрапивши в кишечник, препарат бере участь в ентеро-гепатіческой циркуляції.
Виведення здійснюється повільно: за 21 день з організму зникає всього
34% введеної дози. Тому досить велика небезпека кумуляції препаратупри повторних прийомах.

Взаємодія. Синергіст вітаміну А є вітамін Е, якийсприяє збереженню ретинолу в активній формі, всмоктуванню з кишечникуі анаболічним його ефектів. Вітамін А нерідко призначають разом звітаміном D. При лікуванні гемералопії його слід призначати разом зрибофлавіном, нікотинової кислотою (біологічну роль названих вітамінів
- Див. нижче).

Не можна одночасно з вітаміном А призначати холестирамін, активованевугілля, що порушують його всмоктування.

Небажані ефекти. Ускладнення зазвичай пов'язані з гіпервітамінозом.
Гостра форма отруєння проявляється у вигляді судом, паралічу. Прихронічній формі передозування підвищується внутрішньочерепний тиску, щосупроводжується головним болем, запамороченням, нудотою, блювотою;одночасно виникає набряклість жовтої плями на сітчастої оболонці іпов'язані з цим порушення зору. У хворого з'являються геморагії, атакож ознаки гепато-і нефротоксичної дії великих доз вітаміну А.

Для ліквідації гіпервітамінозу А призначають манітол, що знижуєвнутрішньочерепний тиск і ліквідує симптоми менінгізма:глюкокортикоїди, що прискорюють метаболізм даного вітаміну в печінці тастабілізують мембрани лізосом в печінці та нирках. Вітамін Е тежстабілізує клітинні мембрани. Вікосол зменшує небезпеку геморагій.

Необхідно відзначити, що великі дози вітаміну А не можна призначативагітним (особливо на ранніх стадіях вагітності) і навіть за півроку довагітності, тому що дуже велика небезпека виникнення тератогенноїефекту.

Показання до застосування.
1. Профілактика і усунення гіповітамінозу. Специфічних критеріїв виявлення гіповітамінозу А не існує. Лікар може орієнтуватися на клініку (анорексія, уповільнення зростання, низька резистентність до інфекції, поява ознак менінгізма, виникнення виразкового процесу на слизових оболонках) і лабораторні дані (вміст вітаміну А в крові).
2. Інфекційні захворювання (разом з вітаміном С).
3. Рахіт (разом з вітаміном D).
4. Гемералопія (разом з рибофлавіном і нікотинової кислотою).
5. Шкірні захворювання (псоріаз, пустульозний дерматит та ін.)

Існують спеціальні препарати вітаміну А для лікування захворювань шкіри:
Тігазон (етретінат) і Роаккутан (изотретиноин). Вони у багато разів активнішеретинолу.

Вітамін D

В даний час виявлено 7 природних речовин з вітамінною D -активністю (секостероіди). З них в медичній практиці застосовують вітамін
D2-ергокальциферол. У шкірі під впливом ультрафіолетових променів (з довжиноюхвилі 290-315 нм) на 1 см2 за добу утворюється 1-2 ME вітаміну D3 -холекальциферолу. Синтезовані активні метаболіти вітаміну D2:кальцідіол, каліцітріол і штучне їх похідне - оксідевіт.
Провітамін D3 - дігідротахістерол. До препаратів вітаміну D відносять такожриб'ячий жир (в 1 мл - 30 ME) та тріскових риб'ячий жир (в 1 мл - 1000 ME).

Фармакодинаміка. Вітаміни D2 і D3 фармакологічно неактивні. Уорганізмі працюють їхні метаболіти, що утворюються в нирках: 1,25 (ОН) 2 D;
24,25 (OH) 2 D і ін Метаболіти вітаміну D є гормоноподобниєречовинами, вони потрапляють в клітини органів - мішеней, з'єднуються зцитоплазматичних рецептором і проникають в ядро, де дерепрессіруют гени,ініціюючи синтез специфічних (білок що зв'язує кальцій - БСК) інеспецифічних (лужна фосфатаза, колаген, кальбідіни та ін) білків.
Таким чином, вітамін D через регуляцію білкового обміну втручається вфосфорно-кальцієвий обмін.

Фармакологічні ефекти

А. Під впливом вітаміну D в клітинах слизової епітелію тонкої кишкизбільшується:
1. Синтез білка, що зв'язує кальцій, і неідентифікованих білків для всмоктування кальцію, магнію та фосфору з шлунково-кишкового тракту в кров.
2. Синтез лужної фосфатази, що здійснює захоплення кальцію з просвіту кишечника.
3. Синтез кальбідінов, здійснюваних зв'язування надлишку кальцію і захищають клітини від його пошкоджуючого дії.

Б. Під впливом вітаміну D в кістках збільшується:
1. Синтез остеокальцина, білка, що служить матрицею для осифікації.
2. Синтез лужної фосфатази, що забезпечує захоплення кальцію з крові і його відкладення в зонах росту.
3. Синтез «незрілого» колагену, в який відбувається відкладення фосфорно-кальцієвих солей.
4. Помірна резорбція кальцію в диафиза за рахунок утворення розчинних цитратно солей.

В. Під впливом вітаміну D в клітинах епітелію канальців нирокзбільшується:
1. Синтез білка, що зв'язує кальцій, що забезпечує реабсорбцію кальцію з просвіту проксимальних канальців.
2. Синтез лужної фосфатази, що здійснює захоплення кальцію з просвіту канальців.
3. Синтез неідентифікованих білків, що забезпечують реабсорбцію натрію, амінокислот, цитратів, карнітину і фосфору.

Г. Рецептори для метаболітів вітаміну D є й в інших тканинах, неберуть участь в регуляції фосфорно-кальцієвого обміну. Під впливом вітаміну
D збільшується секреція ТТГ і інтерлейкіну-1;зменшується утворення гамма-імуноглобулінів та інтерлейкіну-II; данийвітамін втручається в регулювання імунітету, і т. д.

Фармакокінетика. Всмоктування вітаміну D відбувається в дистальному відділітонкої кишки. Причому його біоусвоеніе істотно залежить від надходженняжовчі і жиру в кишечник. У середньому вона становить 60-90%, але при їхнедоліку може знижуватися практично до 0%. Слід підкреслити, щобіоусвоеніе синтетичних препаратів вітаміну D2 не залежить від рівня жовчіі жиру в кишечнику.

У плазмі крові вітамін D циркулює у зв'язку з білком альфа-глобуліном,що захищає його від інактивації в печінці та від виведення з сечею. Даний білоксинтезується в печінці.

Вітамін D добре проникає у всі тканини, але головним чином у печінку, дезберігається у вигляді спирту і у зв'язку зі спеціальним білком. У мірунеобхідності він надходить з печінки в кров.

Відомо, що через плаценту вітамін D2 і кальцитріол проникають погано,кальцідіол - добре, його концентрація в крові плода становить 100% відрівня в крові вагітної жінки. Проте невідомо, чи він перетворюється внирках плоду в кальцитріол.

Вітамін D в організмі піддається біотрансформації. У печінці підвпливом ферменту 25-гідроксилази утворюється

25-гідроксихолекальциферол (кальцідіол). Це в основному «транспортна»форма, вона потрапляє в кров і з'єднується зі спеціальним білком-носієм.
У проксимальних канальцях нирок під впливом ферменту альфа 1-гідроксилазисинтезується 1,25-дігідроксіхолекальціферол (кальцитріол), який у 100 -
1 000 разів активніше кальцідіола. Це «робоча» форма вітаміну D, в крові вонапов'язується зі спеціальним глобуліном, що транспортують дану активнуформу в органи-мішені. Цей глобулін утворюється в печінці. Активністьферменту альфа 1-гідроксилази регулюється: паратгормону, соматотропнийгормоном, вітаміни С, Е, В2 та іншими речовинами. Крім 1,25 --дігідроксіхолекальціферола є й інші активні форми вітаміну D: 24,25
(ОН) 2 D; 25,26 (OH) 2D; 1,24,25 (ОН) 3 D і ін, але їх біологічна роль покине зовсім зрозуміла.

Необхідно звернути увагу на те, що при недостатності функціїпечінки та нирок порушується утворення активних форм вітаміну D, приводячидо його гіповітамінозу. У цьому випадку призначають синтетичні препаративітаміну, які не потребують відповідної активації.

Екскреція вітаміну D здійснюється з жовчю в кишечник (30% введеноїдози за 24-48 ч), з якого він частково всмоктується (ентерогепатичнациркуляція). Із сечею виводиться лише 1-2% препарату за 1-2 дні.

Період полуелімінаціі вітаміну D - 18-31 день і більше, у синтетичнихпрепаратів значно менше (наприклад, t1/2 кальцитріолу - 10-12 год).

Взаємодія. Застосовуючи вітамін D, доцільно одночасно призначатиречовини, що сприяють його терапевтичному дії та/або перешкоджаютьрозвитку гіпервітамінозу: вітаміни А, Е, аскорбінову і пантотеновукислоти, а також тіамін, рибофлавін, піридоксин, препарати магнію.

У пацієнтів, які довго перебувають на глюкокортіковдной терапії, длязменшення виразності остеопорозу використовують кальцитріол.

Вітамін D слід призначати хворим, які тривалий час отримують для лікуванняепілепсії фенобарбітал або дифенін, тому що останні збільшують швидкістьбіотрансформації вітаміну в організмі.

Небажані ефекти. При прийомі надмірних доз вітаміну D можерозвинутися гіпервітаміноз. У хворого відбувається інтенсивне усмоктуваннякальцію з кишечника і розсмоктування кісток, в результаті виникаєгіперкальціємія і відбувається кальцифікація м'яких тканин, стінок судин,клапанів серця та ін Одночасно виникає надлишкове утвореннявільних радикалів кисню, які порушують нормальну функціюклітинних мембран і субклітинних, зокрема транспорт калію та магнію, щосупроводжується погіршенням скорочувальної діяльності серця, розвиткомвогнищ мікронекроза і появою аритмій. З-за підвищеної проникностімембран лізосом збільшується вихід лізосомальних ферментів, які ушкоджуютьвнутрішньоклітинні структури паренхіматозних органів (печінки, нирок та ін.)

Виділяють 3 ступеня гіпервітамінозу D:

I. Легкий ступінь (без токсикозу): втрата апетиту, пітливість,дратівливість, порушення сну, затримка наростання маси тіла, проба
Сулковіча (+++).

II. Середній ступінь (з помірним токсикозом): анорексія, періодичновиникає блювота, падіння маси тіла, в крові - гіперкальціємія,гіперцітремія, гіпофосфатемія, гіпомагніємія, проба Сулковіча (++++).

III. Важкий ступінь (з вираженим токсикозом): сильна блювота,значна втрата маси тіла, різкі зрушення біохімічних показників,приєднання ускладнень (пневмонія, пієлонефрит, міокардит, панкреатит іпр.).

Для ліквідації гіпервітамінозу проводять наступне лікування:

1. При легкому ступені отруєння: вазелінове масло (зменшує всмоктуваннязалишків вітаміну з кишечника і припиняє його ентерогепатичнуциркуляцію); вітамін Е (стабілізує клітинні мембрани); вітамін А
(збільшуючи освіта таурина, зменшує проникнення кальцію в тканині);фуросемід (збільшує виведення кальцію з сечею з організує), аспаркам абопанангін (відшкодовують недолік калію і магнію в клітинах).

2. При середньому ступені отруєння: ті ж препарати (іноді віддаютьперевагу парентеральному шляху їх введення), верапаміл (зменшуєкальцифікації тканин), ксідіфон (зменшує утворення кальцитріолу,стабілізує клітинні мембрани), феноборбітал (прискорює перетвореннявітаміну D в печінці в неактивні метаболіти).

3. При тяжкому ступені отруєння все вище - і нижче названі препаративводять тільки парентерально: глюкокортикоїди (зменшують всмоктування кальціюз кишечника, стабілізують клітинні мембрани і субклітинні, зменшуютьосвіта білка, що зв'язує кальцій, і білків-транспортерів активнихметаболітів вітаміну D, прискорюють перетворення вітаміну

D в печінці в неактивні метаболіти), кальцітрін (зменшує резорбціюкісткової тканини), натрію гідрокарбонат і трісамін (ліквідують ацидоз).

Показання до застосування препаратів вітаміну D.

1. Профілактику гіповітамінозу D проводять у всіх дітей до 1 року,призначаючи 400-500 МО/добу. Однак необхідно враховувати пору року,вживання дитиною дитячих сумішей і т. п. В іншому випадку великанебезпека гіпервітамінозу.

Крім того, недоношеним і новонародженим, що народилися в стані важкогоасфіксії (з незрілої або недостатньо активною ферментної системою печінкиабо нирок), дітям із захворюваннями печінки та нирок, з первинним абовторинним гіпопаратіреоідізмом з метою профілактики гіповітамінозу Dпризначають тільки синтетичні аналоги активних метаболітів даноговітаміну.

2. З лікувальною метою вітамін D дозують індивідуально, починаючи з 5000
МО на добу. Для оцінки ступеня насиченості організму вітаміном D використовуютьхарактеристику клінічної картини (соматичний і нервово-психічнийстатус; рентген променево-зап'ясткового суглоба і т. д.) і лабораторних даних
(проба Сулковіча; активність в крові лужної фосфатази; містять в кровікальцію, фосфору, остеокальцина, а також метаболітів вітаміну D і т. д.).
Як правило, разом з вітаміном D призначають препарати кальцію, тому щоостанній інтенсивно йде на осифікація. Вибір конкретного препаратувітаміну D залежить від причини, що викликала гіповітаміноз.

З лікувальною метою препарати вітаміну D призначають при:
. рахіті;
. синдромі Фанконі, вітамін D-резистентним рахіті I і II типів - призначають кальцитріол або оксідевіт (в останньому випадку - тільки оксідевіт); хвороби Прадера - призначають кальцідіол.
. остеомаляція, переломах кісток;
. туберкульозі шкіри.

Вітамін Е

Вітамінний активністю володіють 8 токоферолів, найефективнішим з нихє альфа-токоферол.

Фармакодинаміка. Вітамін Е, взаємодіючи з негістоно-вимі хромосомнимипротеїнами, регулює експресію генів, ініціюючи синтез білків і гема.
Крім того, він пов'язує пероксидні радикали поліненасичених жирних кислот, перериваючи цим ланцюгвільнорадикальних реакцій, запобігає перекисне окислення ліпідів.
Фармакологічні ефекти:

1. Під впливом альфа-токоферолу відбувається синтез наступних білків:колагену в підшкірній клітковині і кістках; скорочувальних білків ускелетних, гладеньких м'язах та міокарді; білків слизових оболонок, плаценти;ферментів печінки; креатинфосфокінази; вазопрессінази і гонадотропнихгормонів.

2. Під впливом альфа-токоферолу відбувається синтез гему, що входить доскладу гемоглобіну, міоглобіну, цитохромів (Р-450, цитохром-С-редуктази), атакож синтез Ко ензиму Q, міозіновой АТФ-ази (необхідної для скорочення),кальцієвої АТФ-ази (необхідної для захоплення кальцію в саркоплазматичнийрети-кулум при розслаблення), каталази і пероксидази (беруть участь уліквідації різних перекисів, у тому числі перекисів ліпідів мембран).
Крім того, збільшуючи синтез гему, вітамін Е активує еритропоез.

3. Альфа-Токоферол має антиоксидантні властивості, запобігаючи вклітинних і субклітинних мембранах перекисне окислення ліпідів, продуктиякого ушкоджують мембрани і викликають загибель клітини.

Фармакокінетика. Вітамін Е у вигляді ефірів з оцтової або бурштиновоїкислотами вводять внутрішньом'язово або призначають всередину. Після їх гідролізу втканинах або кишечнику він засвоюється. Всмоктування із середньої частини тонкоїкишки відбувається за участю активних транспортних механізмів і наявностіжовчі і жиру.

Вітамін Е потрапляє в лімфу, а потім у плазму крові. Спочатку вінциркулює в складі хіломікронів, а потім у ліпопротеїдів дуже низькоїщільності. Альфа-Токоферол надходить в усі тканини і впроваджується в клітиннімембрани.

Найбільші його кількості виявляють в жировій тканині, печінці, м'язах,сітчастої оболонці очей. Проникність плаценти для альфа-токоферолу мала.

В організмі токоферол піддається біотрансформації, перетворюючись на рядметаболітів, що мають хіноновую структуру; деякі з них маютьвітамінної Е-активністю.

Екскреція відбувається в основному з жовчю в кишечник, при цьому частина йогознову всмоктується, беручи участь у ентерогепатичній циркуляції.
Водорозчинні глюкуроніди токофероніевой кислоти та її гамма-лактонувиводяться з сечею.

Вітамін Е виводиться з організму повільно, особливо у недоношенихновонароджених і новонароджених, у яких можлива його кумуляція.

Взаємодія. Вітамін Е добре поєднувати з стероїдними і нестероїднимипротизапальними засобами, тому що, зберігаючи цілісність клітиннихмембран, він обмежує вогнище запалення. Одночасне призначення альфа -токоферолу з вітамінами A, D, а також з серцевими глікозидами сприяєпідвищення їх ефективності і попереджає від їх токсичної дії.

Небажані ефекти. Ускладнення при гіпервітамінозі Е пов'язані з:

1) надмірним пригніченням вільнорадикальних реакцій в нейтрофілах іінших фагоцитах (порушується перетравлювання захоплених мікроорганізмів, щоможе проявитися сепсисом у дуже недоношених новонароджених);

2) прямим токсичну дію на нейтрофіли, тромбоцити, епітелійкишечнику, клітини печінки і нирок;

3) пригніченням активності вітамін К-залежною карбоксілази.

Можлива клініка отруєння альфа-токоферолом: сепсис, некротизуючийентероколіт, гепатомегалія, гіпербілірубінемія (більше 20 мг/дл), азотемія
(більше 40 мг/дл), тромбоцитопенія (менше 50-60 тис/мкл), симптоми нирковоїнедостатності, крововилив у сітчасту оболонку очей або мозок, асцит.
При внутрішньом'язовому введенні вітаміну Е на місці ін'єкції виникають набряк,еритема, кальцифікація м'яких тканин.

Показання до застосування. Для оцінки ступеня насиченості організмувітаміном Е можна визначати його концентрацію в плазмі крові (у нормі 21-22мкмоль/л). Проте практично неможливо розібратися, в якій формі
(активної або неактивній) знаходиться альфа-то коферол. Відомо, що веритроцитарних мембранах вітамін зустрічається тільки в активній формі,тому краще вимірювати резистентність мембран еритроцитів до гемолітичногодії 0,12% розчину перекису водню (в нормі гемолізуюча менше 10%еритроцитів). Інший показник гіповітамінозу - це відношеннясироваткового альфа-токоферолу до загальних ліпідів плазми крові (в нормі більше
0,8 мг/г). І, останнє, характеристика клінічної картини.

Альфа-Токоферол призначають:
1. Новонародженим (особливо недоношеним), які отримують киснетерапії або препарати заліза. Останні стимулюють утворення вільних радикалів кисню і зменшують всмоктування вітаміну Е в шлунково-кишковому тракті. Крім того, а-токоферол необхідний для включення заліза в гем.
2. При гіпербілірубінемії (з метою активації метаболізму білірубіну в печінці).
3. При гемолітичної (з метою збереження цілісності мембран еритроцитів) або гіпохромною (з метою активації синтезу гемоглобіну) анеміях.
4. При склереме і склередеме (з метою нормалізації жирового обміну в підшкірній клітковині і структури колагену в ній).
5. При гіпотрофії, дистрофія міокарда, рахіті, міопатії (з метою підвищення синтезу колагену, скорочувальних та інших білків).
6. При безплідності (з метою збільшення синтезу гонад отропіков, білків плаценти і т.п.).

Водорозчинні вітаміни

Вітамін С

Вітамінний активністю володіють: 1) аскорбінова кислота (вітамін C1) і
2) пентаоксіфлавон (вітамін С2). Вітамін С2 міститься тільки в цитрусових,екстрактах хвої, шипшини та інших рослин. У розділі дана характеристикаклініко-фармакологічних параметрів тільки аскорбінової кислоти
(природної та синтетичної).

Фармакодинаміка. Аскорбінова кислота разом з утворюється з неїдегідроаскорбінової кислотою складають окислювально-відбудовнусистему, яка переносить водень. За рахунок цього вітамін С бере участь убагатьох біохімічних процесах в організмі.

Фармакологічні ефекти:

1. Підвищення активності металлоензімов, що функціонують за наявностівідновлених металів, сприяє: а) перетворення кальцідіола в кальцитріол; б) гідроксилювання проліну і лізину в процесі синтезу колагену,структурного компоненту хрящової, кісткової та інших варіантів сполучноїтканини; в) гідроксилювання метіоніну в процесі синтезу карнітину,забезпечує утилізацію довголанцюжкових (пальми-

Фармакодинаміка. Вітамін Р сприяє перетворенню аскорбінової кислотив дегідроаскорбінову та перешкоджає подальшій трансформації останньої внеактивну дікетогулоновую кислоту.

Фармакологічні ефекти:

1. Більшість ефектів опосередковано через вітамін С (див. вище).

2. Власні ефекти вітаміну Р: а) зменшення ексудації рідкої частини плазми та діапедез клітин кровічерез судинну стінку; б) жовчогінний; в) легкий антигіпертензивний.

Фармакокінетика. Природничі флавоноїди з шлунково-кишкового трактувсмоктуються помірно, вітамери набагато краще. У печінці рутин перетворюється нагомованіліновую, оксіфені-луксусную і діоксіфенілуксусную кислоти,виводяться нирками. Венорутон і троксевазин можна вводити внугрівенно.

Взаємодія. Вітамін Р добре поєднується з вітаміном С.

Небажаних ефектів немає.

Показання до застосування:

1. Ліквідація підвищеної проникності судин, особливо за наявностігеморагій.

2. Інтенсивна транссудація рідкої частини плазми, що призводить до набряклостінижніх кінцівок та ін

3. Холестаз.

4. Ішемія міокарда та постішеміческіе стану (препарати застосовують уяк антиоксидантів).

Вітамін B1

У практичній медицині застосовують вітамін B1 (тіамін), його вітамери
(фосфотіаміну, бенфотіамін) і один з кофакторів - кокарбоксилазу
(тіаміндифосфат).

Фармакодинаміка. Вітамін B1 є кофактором наступних ферментативнихсистем:
1) дегідрогенази піровиноградної кислоти, необхідної для утворення ацетату, який йде на синтез ацетил КО-А, стероїдних гормонів, ацетилхоліну і жирних кислот;
2) дегідрогенази д-кетоглутаровой кислоти, ферменту циклу трикарбонових кислот (Кребса ), в якому утворюються молекули АТФ для біосинтетичних процесів, роботи іонних насосів та ін;
3) транскетолази, ключового ферменту пентозного циклу, необхідного для утворення нікотінамідних нуклеотидів, жирних кислот, ацетилхоліну, нуклеїнових кислот, білка і ін

Фармакологічні ефекти: регуляція вуглеводного та інших видів обміну,ліквідація метаболічного ацидозу.

Фармакокінетика. Вітамін B1 можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно
(тільки краплинно дуже повільно, тому що існує небезпека виникненнясінаптоплегіі) і призначати всередину. Він активно всмоктується в тонкому відділікишечника. Причому процес цей насичується, тому безглуздо призначативеликі дози (максимум 10 мг). При порушенні структури і функції слизовоїоболонки шлунково-кишкового тракту (запальний процес, виразковахвороба, погіршення гемодинаміки і пр.) всмоктування істотно знижується.

Тіамін добре проникає в різні тканини. Він легко проходить через плаценту,рівень його в крові плода вище, ніж у крові матері.

У процесі всмоктування ще в стінці кишечника, а головним чином в печінцітіамін піддається фосфорилюванню. При цьому утворюються моно-, ди-ітрифосфату. Головне значення для організму мають діфосфати, якіутворюються тільки при достатньому постачанні органів і тканин киснем.
Кокарбоксилаза є одним з діфосфатов. Отже, при ліквідаціїметаболічного ацидозу перевагу слід віддати кокарбоксилази, а нетіамін, так як вона скоріше включається в метаболічні процеси.

Елімінація фосфорілірованний тіаміну здійснюється шляхом деградації втканинах, теж переважно в печінці. Екскреція утворилися метаболітівтіаміну (їх понад 10) і вітаміну в незміненому вигляді відбувається нирками.
Період полуелімінаціі - 9,5-18,5 днів.

Інші препарати тіаміну: 1) кокарбоксилаза, препарат вводятьвнутрішньом'язово та внутрішньовенно (можна швидко!); 2) вітамери (фосфотіаміну,бенфотіамін) - призначають всередину. Вітамери - третинні з'єднання, томувони краще всмоктуються. Крім того, вони не руйнуються тіаміназой кишечникаі тіаміназой, що міститься в морській рибі і коропа. Ці препарати легшепроникають в тканини і довше в них затримуються. У них більше періодполуелімінаціі і менше токсичність.

Взаємодія. Тіамін не слід застосовувати разом з вітамінами В2 (такяк збільшується екскреція останнього з сечею), B12 (так як він посилюєалергізуючих властивостей тіаміну), нікотинової кислотою (так як останнязбільшує швидкість його руйнування). З багатьма препаратами (фуросемідом,аміноглікозидами, пеніцилінами, АТФ, вітамін С та ін) тіамін утворюєнеактивні комплекси.

Небажані ефекти:

Тіамін - найбільш токсичний препарат з водорозчинних вітамінів.

1. Сінаптоплегія - здатність тіаміну (але не кокарбоксилази)утворювати комплекси з різними медіаторами, що може супроводжуватисяпадінням артеріального тиску, виникненням аритмій серцевихскорочень, порушенням скорочень скелетних (у тому числі дихальних) м'язів,пригніченням ЦНС. Усунути названі ефекти дуже важко, деякийрезультат може бути досягнутий після введення прозерину і препаратівкальцію.

2. Порушення активності ферментів печінки.

3. Алергічні реакції, аж до анафілактичного шоку.

Показання до застосування.

Ступінь вираженості гіповітамінозу B1 можна оцінити за активністютранскетолази в еритроцитах in vitro до і після додавання кокарбоксилази.
Так, при важкому гіповітамінозі додавання кокарбоксилази збільшуєактивність ферменту більш ніж на 25%, за помірної тяжкості - на 15-25%,при нормальному вмісті тіаміну в організмі - менше, ніж на 15%.

Кокарбоксилази застосовують при лікуванні аритмій серцевої діяльності;метаболічному ацидозі (у тому числі при кетоацидозі у дітей з цукровимдіабетом); серцевої недостатності (разом з кардіотонічноюзасобами); парези і паралічі скелетних м'язів.

Кокарбоксилази застосовують при синдромі Лея або підгострій некротичноїінфантильною енцефалопатії. Це спадкове захворювання, пов'язане зпорушенням фосфорилювання тіаміну. Спочатку у новонародженого з'являютьсяанорексія, сонливість, гіпотензія, летаргія, підвищена чутливість доінфекцій, утруднення смоктання і ковтання, погані збільшення маси тіла,арефлексія, спастичність, м'язова слабкість, напади апное, ністагм,офтальмоплегія, параліч верхньої повіки, глухота, зникнення реакційзіниць на світло. Трохи пізніше - атрофія зорового нерва, сліпота,втрата набутих навичок психомоторного розвитку (здатності триматиголову, сидіти, пересуватися і т. п.), судоми, параліч дихання.

Тіамін і його вітамери призначають при гіповітамінозі B1:

1) Бери-бери, що виявляється у вигляді анорексії , гіпотрофії, атонічнихзапорів або діареї, схильності до блювоти і сригивание, вибухне великогоджерельця, занепокоєння, дратівливості, апатії, слабкості, периферичноїнейропатії з низькими сухожильних рефлексами, охриплості голоси, яскравостіслизових оболонок, м'язової гіпотонії, симптому «бовтається голови».

2) Лейціноз. Це спадкове захворювання, пов'язане з порушеннямокислювального декарбоксилювання валін, ізо-лейцину і лейцину знакопиченням їх в мозку і зі зменшенням вмісту в ньому глютамінової ігаммааміномасляной кислот. Клінічні прояви хвороби: відмова від грудей,напади ціанозу, ригідність м'язів, м'язова гіпертонія, зупинки дихання,опістотонус, кома, клонічні і тонічні судоми, сеча з запахомкленового листа.

3) Тіамінзавісімая мегалобластична анемія.

4) переміжна атаксія.

Слід особливо підкреслити, що при гіповітамінозі тіаміну у годуєжінки в молоці з'являється кардіотоксичними мета?? оліт гамма-окси-альфа -кетоглутарат, що порушує у новонародженого діяльність серця, аж дойого зупинки.

Вітамін B2

Фармакодинаміка. Вітамін В2 (рибофлавін) входить до складу двохкоферментів: флавінмононуклеотіда (ФМН) і флавінаденіндінуклеотіда (ФАД),що є компонентами таких ензі-мов, як сукцинатдегідрогенази,цітохромредуктази, жовтого дихального ферменту, діафорази, оксидазамінокислот та ін

Рибофлавін входить також до складу глютатіонредуктази, ксантиноксидази,пірідоксалькінази та ін
Фармакологічні ефекти:
1. Беручи участь в тканинному диханні, вітамін В2 забезпечує нормальнефункціонування безсудинних (епітеліальних) тканин, кришталика і тканин,найбільш чутливих до нестачі кисню (наприклад, мозок).
2. Рибофлавін необхідний для утворення (він входить до складу гідроксилазифенілаланіну) і руйнування (він регулює активність моноаміноксидази)моноамінів як у центральній нервовій системі, так і в периферичних тканинах.

3. Вітамін B2 сприяє синтезу еритропоетину, через освітуякого нервова і ендокринна системи регулюють кровотворення.

4. Активується рибофлавіном пірідоксалькіназа перетворює піридоксин
(вітамін В6) у його активну форму піридоксальфосфат.

5. Вітамін В2 має властивість трансформувати короткохвильові синіпромені світлового спектру в більш довгі зелені, до яких сітчаста оболонкаочі дуже чутлива.

Фармакокінетика. Рибофлавін призначають всередину, а його нуклеотиди
(мононуклеотид рабофлавіна і флавінат) вводять парентерально (внутрішньом'язовоабо внутрішньовенно). Причому мононуклеотид рибофлавіну на світлі дуже швидкоруйнується, тому вводити його треба одномоментно.

Всмоктування рибофлавіну з шлунково-кишкового тракту відбувається швидко,але активний процес, що вимагає витрати енергії. Тому різнізапальні процеси в кишечнику, порушення кровообігу яклокальні, так і генералізовані, зменшують засвоєння вітаміну.

Розподіл вітаміну В2 в організмі відбувається нерівномірно, найбільшійого кількості виявляють у міокарді, печінці, нирках, потім в мозку іінших органах. Необхідно підкреслити, що до плоду через плацентупроникає тільки сам рибофлавін.

Елімінація в основному здійснюється нирками в незміненому вигляді. Принадлишковому введенні вітаміну в організм його екскреція зростає, і сечазабарвлюється в інтенсивно жовтий колір.

Взаємодія. Рибофлавін доцільно призначати одночасно зпротианемічну препаратами, антигіпоксантів-ми, з протиінфекційнихзасобами, вітаміном В6.

Вітамін В2 не вводять разом з тіаміну і йодовмісних гормонами
(трийодтиронін і тироксином), так як вони збільшують його екскрецію зорганізму, а також з деякими психотропними засобами (аміназін,імізіном, амітриптиліном тощо), так як останні структурно схожі нанього і тому порушують його включення у ФМН і ФАД, збільшують йоговиведення з сечею.

Небажані ефекти - рідко алергічні реакції.

Показання до застосува