Лімфогранулематоз

Лімфогранулематоз.
Лімфогранулематоз - первинне пухлинне захворювання лімфатичної системи.
Процес виникає уніцентрічно і поширюється метастатичним шляхом. У
1832 Ходжкін описав 7 хворих з ураженням лімфатичних вузлів іселезінки. Назва "хвороба Ходжкіна" запропонував Уілкс в 1865 році.

зустрічальність.
Лімфогранулематоз властива "двогорбий" вікова кривазахворюваності: підвищення в осіб старше 50 років, характерне взагалі для всіхпухлин, і у віковій групі 16-30 років. Лімфогранулематоз зустрічається в
3 рази частіше в сім'ях, де вже були зареєстровані такі хворі, запорівняно з сім'ями, де їх не було. Однак матері, хворілімфогранулематозом, народжують здорових дітей. Чоловіки становлять 60-70%хворих лімфогранулематозом. Але при Нодулярний склерозі співвідношенняпідлог зворотне.

Етіологія.
Етіологія остаточно не ясна. Деякі вважають, що лімфогранулематозасоційований з вірусом Епштейна-Барра. По крайней мере, в 20% клітин Ріда-
Штейнберга (Березовського-Штейнберга, Reed-Sternberg) знаходять генетичнийматеріал цього вірусу. Генез клітин, які патогномонічні длялімфогранулематозу, тобто клітин Reed-Sternberg - не ясний. Цебагатоядерні клітини, які несуть на своїй поверхні антигенихарактерні як лімфоїдного паростка, так і для моноцітоідного паростка.

Патологічна анатомія.
Субстратом лімфогранулематозу вважається поліморфноклеточная гранульома,утворена лімфоцитами, ретикулярних клітинами, нейтрофілами,еозинофілами, плазматичними клітинами і фіброзної тканиною.
Лімфогранулематозная тканина на початку утворює окремі дрібні вузлики всерединілімфатичного вузла, а потім, прогресуючи, витісняє нормальну тканину вузлаі стирає його малюнок. Гістологічної особливістю лімфогранульома єгігантські клітини Березовського-Штернберга. Це великі клітини діаметром 25мкм і більше (до 80мкм), що містять 2 і більше овальних або круглих ядра.
Ядра часто розташовуються поруч, створюючи враження дзеркальногозображення. Хроматин ядер ніжний, розташований рівномірно, ядерце велике,чітке, в більшості випадків еозинофільні.
| Лімфоїдної | обов'язково присутні клітини Reed-Sternberg, але при |
| є | цьому вони оточені великою кількістю лімфоцитів. |
| переважаючи | еозинофільні і нейтрофільні лейкоцити, а також |
| ние | плазматичні клітини нечисленні або відсутні. |
| | Виражених вогнищ склерозу і некрозу не спостерігається. |
| | Клітин Березовського-Штернберга мало. Це не типові |
| | "Діагностичні" форми. А більш дрібні клітини з |
| | Широкої світлої цитоплазмою, дволопатеве ядром, з |
| | Ніжним хроматином і невеликим нечітким ядерцем. Цей |
| | Тип прогностично більш сприятливий. Багато хто вважає, |
| | Що тут є дуже гарна реакція імунної |
| | Системи. |
| Нодулярний | Обов'язково повинні бути клітини Reed-Sternberg. |
| й склероз | Утворюються правильні тяжі колагену, що ділять |
| | Пухлинну тканина на ділянки округлої форми. Пухлинна |
| | Тканину в центрі вузлика може складатися з зрілих |
| | Лімфоцитів, серед яких розташовуються особливо |
| | Великі клітини Штернберга з широкою пінявою |
| | Цитоплазмою і безліччю дрібних ядер. |
| Змішано-| Морфологічно найбільш близький до класичного |
| клітинний | опису Штернберга. Клітки дуже поліморфні, можна |
| варіант | бачити "діагностичні" клітини Березовського - |
| | Штернберга, еозинофільні, нейтрофільні лейкоцити, |
| | Лімфоцити, плазматичні клітини, реактивні |
| | Гістіоцити (епітеліоїдних клітини), фібробласти, тяжі |
| | Дифузного фіброзу. Клітинні скупчення і ділянки |
| | Склерозу зазвичай розташовані нерівномірно, що надає |
| | Тканинним розростання строкатий вигляд. Зустрічаються вогнища |
| | Некрозу. |
| Лімфоїдної | дуже велика кількість клітин Reed-Sternberg, між |
| є | якими знаходяться невеликі вкраплення лімфоцитів. |
| виснаження | Дифузний склероз супроводжується різким переважанням |
| | Розростань грубий тяжів волокнистої сполучної |
| | Тканини з випаданням аморфних білкових мас. |

При прогресуванні захворювання з вогнищ ураження зникають лімфоцити,що наочно відображається в зміні гістологічних варіантів, які, всуті, є фазами розвитку захворювання. Найбільш стабільний варіантНодулярний склерозу.

Класифікація.
Класифікація лімфогранулематозу та лімфом по Енн Арбор.

Прогностически наявність цих ознак інтоксикації є поганим. Раннімиознаками несприятливого перебігу хвороби є "біологічні"показники активності. До біологічних показників відносяться:

. збільшення ШОЕ більше 30 мм/год,

. підвищення концентрації фібриногену понад 5 г/л,

. альфа-2-глобуліну більше 10г/л,

. гаптоглобіну більше 1.5 мг%,

. церрулоплазміна більше 0.4 одиниць екстинкції.
Якщо хоча б 2 з цих 5 показників перевищує зазначені рівні, токонстатується біологічна активність процесу.

Виділення гістологічних варіантів не суперечить уявленню проморфологічної динамічності хвороби і в той же час допомагає прогнозом,тому що існує певна залежність між морфологічнимиособливостями і перебігом процесу. Варіант з лімфоїдним переважаннямвідповідає початку захворювання, він часто визначається при першій стадії.
При цій гістологічної формі спостерігаються випадки з тривалістю хвороби
15 років і більше. Нодулярний склероз особливо часто буває при ураженнілімфатичних вузлів середостіння. Цей гістологічний варіант пізногенералізуется з появою загальних симптомів. Захворювання при змішано -клітинному варіанті відповідає класичному опису клінікилімфогранулематозу.

Клінічні прояви.
Клініка лімфогранулематозу досить різноманітна. Починаючись в лімфатичнихвузлах тієї чи іншої групи, патологічний процес може поширюватисяпрактично на всі органи, супроводжуватися різному вираженими симптомамиінтоксикації. Переважне ураження того чи іншого органу або системиі визначає клінічну картину захворювання. Першим проявомлімфогранулематозу зазвичай стає збільшення лімфатичних вузлів, або в 60 -
75% випадків процес починається в шийно-надключичних лімфатичних вузлах,дещо частіше справа. Як правило, збільшення периферичних лімфатичнихсайтів не супроводжується порушенням самопочуття хворого.
Збільшені лімфатичні вузли рухливі, плотноеластічни, не спаяні зшкірою, у рідких випадках хворобливі. Поступово, іноді швидко збільшуючись,вони зливаються у великі конгломерати. У деяких хворих (5-25%) виникаютьболі в збільшених лімфатичних вузлах після прийому алкоголю.
У 15-20% хворих захворювання починається з збільшення лімфатичних вузлівсередостіння. Це збільшення може бути випадково виявлене при флюорографіїабо проявитися в пізні терміни, коли розміри конгломерату значні,кашлем, задишкою та симптомами здавлення верхньої порожнистої вени, рідше - болямиза грудиною. Ураження лімфатичних вузлів середостіння типово дляНодулярний склерозу, при якому загальні симптоми з'являються пізно, апрогноз при значних розмірах пухлинного конгломерату в середостінніпоганий.
У поодиноких випадках хвороба починається з ізольованого ураженняпарааортальні лімфатичних вузлів. Хворий скаржиться на болі в областіпопереку, що виникають головним чином вночі.
У 5-10% хворих захворювання починається гостро з лихоманки, нічних потів,швидкого схуднення. Зазвичай в цих випадках незначне збільшеннялімфатичних вузлів з'являється пізніше; захворювання супроводжується раннійлейкопенією і анемією. Часто такий початок асоціюється з гістологічнимваріантом лімфоїдного виснаження, означає поганий прогноз.
У період розгорнутих проявів захворювання можливе ураження всіхлімфоїдних органів і всіх органів і систем. Селезінка уражається у 25 - 30%хворих з першим - другий клінічної стадією, діагностованої доспленектомії. У 75-85% аутопсії явища гіперспленізма не виявляється.
Поразка вальдейерова кільця - мигдалин і лімфоїдної тканини глотки - прилімфогранулематозі спостерігається дуже рідко.

Найчастішою серед екстранодальних локалізацій лімфогранулематозує легенева тканина, можливий інфільтративний зростання з лімфатичнихвузлів середостіння, розвиток окремих вогнищ або дифузних інфільтратів,іноді з розпадом і утворенням порожнин. Ураження легень зазвичай несупроводжуються физикальном симптомами. Клітини Березовського-Штернберга вмокроті виявляються рідко. Легкі уражуються однаково часто всімгістологічним варіантами лімфогранулематозу. Досить часто прилімфогранулематозі виявляється скупчення рідини в плевральнихпорожнинах. Як правило, це ознака специфічного ураження плеври, інодівидимого при рентгенологічному дослідженні. При цьому в плевральнійрідини виявляються лімфоїдні і ретикулярні клітини, а також клітини
Березовського-Штернберга. Ураження плеври зустрічається зазвичай у хворихлімфогранулематозом зі збільшеними лімфатичними вузлами середостіння або звогнищами в легеневої тканини. Пухлина у лімфатичних вузлах середостіння можерости інфільтративно і проростати в перикард, міокард, стравохід, трахею.
Кістки людини - настільки ж часта, як і легенева тканина, локалізаціязахворювання (рентгенологічно приблизно у 20% хворих) при всіхгістологічних варіантах. Найчастіше вражаються хребці, потім грудина, кісткитазу, ребра, рідше - трубчасті кістки. Залучення до процесу кістокпроявляється болями, рентгенологічна діагностика зазвичай запізнюється. Уодиничних випадках ураження кістки (грудини) може стати першим видимимознакою лімфогранулематозу. Правильний діагноз встановлюють післягістологічного дослідження видаленої пухлини. Специфічне поразкукісткового мозку може обумовити лейкотромбоцітопенію і анемію або залишаєтьсябезсимптомним. Поразка печінки через великі компенсаторних можливостейцього органу виявляються пізно. Печінка зазвичай збільшується, підвищуєтьсяактивність лужної фосфатази, знижується альбумін сироватки.
Патогномонічних клінічних симптомів, специфічного ураження печінки немає.
Діагноз встановлюється за даними біопсії.
Шлунково-кишковий тракт, як правило, страждає вдруге у зв'язку зздавленням або проростанням пухлини з уражених лімфатичних вузлів.
Однак в окремих випадках зустрічається лімфогранулематозное поразкушлунку і тонкої кишки. Процес звичайно зачіпає підслизовий шар, виразкине утворюється. Іноді зустрічаються ураження центральної нервової системи,головним чином спинного мозку. Вони локалізуються в мозкових оболонках ідають серйозні неврологічні розлади аж до повного поперечногоміеліта. Дуже часто бувають при лімфогранулематозі різноманітні зміни шкіри:расчеси, алергічні прояви, ангідроз, рідше бувають специфічніпоразки. Лімфогранулематозние гранульоми зустрічаються в нирках, молочноїзалозі, яєчниках, тимусі, щитовидній залозі, м'яких тканинах грудної клітини,сідниць.
Лихоманка при лімфогранулематозі різноманітна. Патогномонічною для цієїхвороби типу лихоманки немає, хоча при подостром течії і термінальнихстадіях захворювання часто спостерігається хвилеподібний підвищення температури зпоступово коротшають інтервалами між хвилями. Досить частозустрічаються щоденні короткочасні підйоми температури. Вони починаютьсяз ознобу, закінчуються рясним потом, але зазвичай легко переносятьсяхворим. Лихоманка при лімфогранулематозі на перших порах купіруєтьсяіндометацином або бутадіон. Більша чи менша пітливість відзначаєтьсямайже всіма хворими. Проливні нічні поти, що примушують міняти білизнучасто супроводжують періоди лихоманки і вказують на важке захворювання.
Шкіряний свербіж буває приблизно у 25-35% хворих. Його вираженість вельмирізна: від помірного свербіння в областях збільшених лімфатичних вузлів догенералізованого дерматиту з расчесам по всьому тілу. Такий свербіж дужеболісний для хворого, позбавляє його сну, апетиту, призводить до психічнихрозладів. Нарешті, схуднення супроводжує важкі загострення ітермінальні етапи захворювання. Специфічних для лімфогранулематозузмін периферичної крові не існує. У більшості хворихвідзначається помірний нейтрофільний лейкоцитоз. На пізніх етапах, якправило, спостерігається лімфоцитопенія. Також може дивуватися очне дно,що проявляється специфічної інфільтрацією клітинами Reed-Steinberg. Такожспостерігаються герпетичні поразки.

Діагностика.
Діагностика лімфогранулематозу в даний час морфологічна. Навіть придосить переконливою клінічній картині лише гістологічнедослідження виявляє лімфогранулему дозволяє остаточнопідтвердити діагноз. Морфологічний діагноз може вважатися достовірнимлише за наявності в гістологічному варіанті клітин Березовського-Штернберга.
Гістологічний аналіз не тільки підтверджує і встановлює захворювання,але і визначає його морфологічний варіант. Важка діагностикалімфогістіоцитарні варіанту, тому що мало клітин Березовського-
Штернберга, то за цей варіант можна прийняти, за одного боку, реактивнугіперплазію лімфатичного вузла, а з іншого боку - початок лімфосаркомі.
Зустрічаються труднощі і при діагностиці ретикулярного варіанту лімфоїдноговиснаження, картина якого іноді важко відрізнити від саркоми.
Морфологічний діагноз лімфогранулематозу вважається безсумнівним, якщо вінпідтверджений трьома морфологами. Іноді отримання матеріалу длягістологічного дослідження утруднене локалізацією вогнищ ураження влімфатичних вузлах середостіння або заочеревинного простору. Длядіагностики захворювання, що викликало збільшення тільки лімфатичних вузлівсередостіння, застосовують діагностичну торакотомія. Локалізаціялімфогранулематозу тільки в заочеревинних вузлах буває надзвичайно рідко, алеі в подібних випадках потрібне гістологічне підтвердження діагнозу, тоє, показана діагностична лапаротомія.

Поширеність процесу по периферичних лімфатичних вузліввизначається пальпацією. Залучення до процесу лімфатичних вузлівсередостіння, коренів легень, легеневої тканини, плеври, кісток, виявляєтьсяза допомогою рентгенологічних досліджень, у тому числі комп'ютерноїтомографії.

Для дослідження парааортальні лімфатичних вузлів застосовуютьлімфографія. Метод сканування заочеревинних лімфатичних вузлівнедостатньо точний (відсоток псевдопозитивних і хибнонегативних відповідейдосягає 30-35%). Кращим методом є пряма контрастна лімфографія
(помилка методу 17-30%).
З 1971 року діагностична лапаротомія з спленектомія для з'ясуванняпоширеності процесу у хворих лімфогранулематозом рекомендована
Міжнародним комітетом з визначення стадій як обов'язковийметоду обстеження у хворих з 1, 2 і 3 стадіями захворювання.
Діагностична цінність операції до теперішнього часу не викликає сумнівів
- У результаті операції встановлена до спленектомії стадіялімфогранулематозу переглядається у 15-50% хворих. Операція дає повнуінформацію про стан селезінки, мезентеріальних лімфатичних вузлів,лімфатичних вузлів воріт селезінки і печінки, в деяких випадках дозволяєвиявити ураження печінки (огляд, крайова біопсія, пункція біопсія),уточнити стан заочеревинних лімфатичних вузлів.
Верифікація стадії захворювання додатковими методами дослідження,які включають:збір докладного анамнезу і лікарський оглядрентгенографія грудної кліткич?? езкожная біопсія кісткового мозкусканування печінки, селезінки і радіонуклідне сканування за допомогою
Ga67/контрастна ангіографіябільшості хворих на стадіях 1,2, 3А рекомендовані лапаротомія (з взяттямтканини лімфатичних вузлів для гістологічного дослідження), спленектомія,біопсія печінки. У хворих зі стадіями 3В і 4 ці процедури виконувати необов'язково.

ЛАБОРАТОРНІ ДАНІ
Клінічний аналіз крові: невеликий лейкоцитоз (10-15 на 109 снейтрофилезом за рахунок сегментів), іноді еозинофілія.
Біохімічний аналіз крові: підвищення ЛДГ, ознаки ураження печінки --порушення функціональних проб - гіпопротеїнемія. Можуть бути ознакихолестатичної жовтяниці.

Диференціальний діагноз.
Проводиться з іншими лімфаденопатія - лімфоми, метастатичнимиураженнями лімфовузлів, туберкульозними ураженнями лімфовузлів. Основнийкритерій - біопсія, і морфологічне дослідження відбитка біоптату.

ЛІКУВАННЯ.
Сучасні методи лікування лімфогранулематозу грунтуються на концепціївиліковність цього захворювання. Поки лімфогранулематоз залишається локальнимураженням декількох груп лімфатичних вузлів (1-2 стадія), його можнавилікувати опроміненням. Результати тривалого застосування поліхіміотерапії "домежі переносимості здорових тканин "дозволяють припустити лікування іпри генералізованому процесі.
Променеву терапію у вигляді статичної рентгенотерапії почали застосовувати прилімфогранулематозі з 1902 року. Принципи виліковує променевої терапіївперше обгрунтував Гілберт в 1928 році. Радикальна променева терапія, тобтопроменева терапія на початку захворювання в дозах 35-45 Гр на вогнище надостатні площі (широкі поля, що включають всі групи лімфатичнихвузлів та шляхи відтоку), з досить високою енергією пучка (мегавольтнаятерапія), здатна повністю вилікувати 90% хворих з локальними формамизахворювання. Виняток становлять хворі з 1-2 стадією, у якихлімфатичні вузли середостіння більше 1/3 поперечника грудної клітини. Ціхворі повинні отримувати додатково хіміотерапію.
В даний час відомі 2 модифікації радикального опромінення прилімфогранулематозі: багатопільної, з послідовним опроміненнямвідносно великими полями уражених лімфатичних вузлів і зонсубклінічного розповсюдження, і крупнопольное, або мантіевідное, колипатологічні та субклінічні зони опромінюються практично одномоментно.

При крупнопольном опроміненні з використанням гамма променів створюєтьсязначна нерівномірність у розподілі поглинених доз в різнихточках поля, дози значно менше в латеральних зонах поля.
Крупнопольная методика опромінення вимагає чіткої дозиметрії, складнихтехнічних пристроїв. Однак у порівнянні з багатопільної методомзастосування мантіевідних полів дозволяє скоротити тривалість курсулікування та уникнути виникнення "гарячих" зон на кордонах полів.

У нашій країні найбільшого поширення набула методикапослідовного багатопільної опромінення. Сумарна доза в осередкахпоразки доводиться до 40-45 Гр за 4-6 тижнів, а в зонах профілактичногоопромінення складає 35-40 Гр за 3-4 тижні. За несприятливихгістологічних варіантах - смешанноклеточном і лімфоїдному виснаженні - дозаопромінення на вогнища ураження збільшується на 10 Гр. Локальна променеватерапія застосовується і в якості паліативного методу в 4 стадіїзахворювання.

Хіміотерапія надається у момент постановки діагнозу. Також використовуютьпроменеву терапію. Більшість гематологів вважає, що необхідно поєднуватихіміо - і променеву терапію. Правильне лікування першій стадії може призвестидо повного одужання.
Хіміотерапія та опромінення всіх груп лімфатичних вузлів дуже токсичні.
Хворі важко переносять лікування з-за частих побічних реакцій, що включаютьнудоту і блювоту, гіпотиреоз, безпліддя, вторинні ураження кісткового мозку,в тому числі гострий лейкоз.
СХЕМИ:
1. МОПП - мустаген, онковір (вінкристин), прокарбазін, преднізолон.
Застосовують принаймні, протягом 6 циклів плюс 2 додаткових циклу після досягнення повної ремісії.
1. АБВД - адріаміцін (доксрубіцін), блеоміцином, вінбластин, дакарбазін. Ця схема високоефективна у хворих з рецидивами. При комбінованій хіміотерапії частіше використовують схему АБВД.
1. МВПП (аналогічна схемі МОПП, онковін замінений вінбластин в дозі 6 мг/м 2).
Якщо терапія не ефективна або протягом року після досягнення ремісіївиникає рецидив то хворому проводять більш потужну терапію - DexaBEAM: де
Деха - дексаметазон, В - BCNU, Е - етапізід, А - Арац (цітозар), М -мелфолан. Проводять 2 курсу. Якщо отримують ефект, то проводить забіраутологічної кісткового мозку, або стовбурових клітин крові, і роблять такомухворому аутотрансплантацію. В іншому випадку спостерігається поганий результат.

Прогноз.
Найбільше значення в прогнозі має стадія захворювання. У пацієнтів з 4стадією захворювання відзначається 75% 5 річна виживаність, у пацієнтів з 1 -
2 стадією - 95%.

Використана література.
1. Посібник з гематології, 1 том. Під редакцією А.І. Воробйова. Москва,

Медицина, 1985р.
2. Класифікація злоякісних пухлин, видання 4 доповнене і виправлене, 1989г.
3. Хірургія, керівництво для лікарів і студентів, Геотар Медицина, 1997г.