Цей файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: [email protected]

У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.

Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!

Лекція з патологічної фізіології.
Тема лекції: канцерогенез (частина 2).
Класифікація онкобелков.
Онкобелкі класифікуються по локалізації на наступні групи: 1.
Сильний, 2. Мембранні, 3. Цитоплазматичні білки.
Стабільна локалізація тільки ядерних онкобелков, а мембранні іцитоплазматичні здатні змінюватися: мембранні переміщуються в цитоплазмуі навпаки. За функції розрізняють 5 груп онкобелков:
1. Ядерні ДНК-що зв'язують білки - мітогени. Вони виконують функціюстимуляції поділу клітини. До цієї групи належать продукти онкогенів myc,myt.
2. Гуанозін тріфосфатсвязивающіе онкобелкі. До цієї групи відносятьсяпродукти онкогенів сімейства ras. Онкобелкі гуанозінфосфатсвязивающіесприяють накопиченню в клітині циклічного гуанозіномонофосфата, щосприяє орієнтації клітини в бік пухлинного росту.
3. Тірозінзавісімие протеїнкінази. Сприяють фосфорилювання білків потирозин, збільшують вміст у клітині фосфотірозінов. Мішенню дляонкобелков є вінкулін, фібриноген. При дії онкобелка на цімішені у них збільшується вміст фосфотірозінов в 6-8 разів. Призбільшення фосфотірозінов в цих білках, що входять до складу мембранний,змінюються властивості клітинної мембрани. Перш за все - властивістьадгезивність знижується, порушується контактна гальмування.
4. Гомологи факторів росту і рецепторів факторів росту. Фактори ростуутворюються поза клітиною, переносяться гематогенним шляхом, взаємодіють зспецифічними рецепторами. Якщо утворюється онкобелок, що виконує функціюфактора росту - він утворюється в самій клітці в результаті експресіїонкогена, потім взаємодіє з рецепторами, призводять до стимуляції росту
(механізм аутокрінной стимуляції росту). Прикладом такого онкобелка можеслужити продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis є не що інше, яктромбоцитарний фактор росту, тобто в нормальних тканинах він стимулюєосвіта тромбоцитів, його мішенями є клітини попередникитромбоцитів. У цьому випадку ген sis слабо експресувати, але якщо відбуваєтьсяекспресія онкогенів - усередині клітин починає утворюватися тромбоцитарнийфактор росту і стимулює ріст клітини.
Онкобелкі можуть виконувати функцію рецепторів зростання, вони також утворюються вклітці в результаті експресії онкогена, локалізуються в клітинній мембрані,але на відміну від нормального рецептора. Онкобелковий рецептор починаєвзаємодіяти з будь-яким чинника зростання, втрачає специфічність, відбуваєтьсястимуляція клітинної проліферації.
5. Видозмінений мембранні рецептори (псевдорецептори). У цій групіпредставлені білки, які відносяться до групи тірозінзавісімих протеїнкінази, алеє й інші. У псевдорецепторе з'єднані 2 функції - функція чинникаросту і рецептора фактора росту. Для того щоб білки почали виконувати своюфункцію необхідна експресія протоонкогенів в онкогени.

Механізм експресії протоонкогенів.
Експресія протоонкогенів пов'язаний з дією різних канцерогеннихфактора - іонізуючого випромінювання, хімічних канцерогенів, вірусів.
Виділяють 2 типи впливу вірусів:
1. У структурі вірусу онкоген як правило не виконує жодної функції.
При внесенні вірусного онкогена в клітинний геном відбувається його активація
(Активує онкоген сам механізм вбудовування), відбувається синтезонкобелка.
2. Вірус може нести в клітку не онкоген, а ген-промотор. Промоторомназивають фактор, який не володіє канцерогенним дією, але припевних умов він може цей процес посилювати. При цьому промоторповинен вбудовувати поблизу клітинного протоонкогена.
Хімічні та фізичні канцерогенні чинники стимулюють мутаційниймеханізм експресії онкогенів. В основі мутаційного механізму лежатьсоматичні мутації, тобто мутації виникають у тканинах, органах, нещо передаються у спадок. За своїм характером вони можуть бути якхромосомними, так і генними. До хромосомним мутацій відносяться хромосомніаберації, делеції, транслокації, інверсії - всі варіанти, коли виникаєрозрив хромосоми, що призводить до експресії онкогенів в місці розриву такяк відбувається звільнення онкогена від компенсуючого впливу геному. Упроцесі хромосомних аберацій може виявитися вплив гена-промотора,який може бути перенесений з однієї хромосоми на іншу, в іншу ділянкухромосоми. При хронічному мієлолейкозі з дуже великою витривалістю влейкоцитах знаходять змінену 22 філадельфійську хромосому. Вонахарактеризується втратою частини плеча. Встановлено, що ця мутація єнаслідком взаємної транслокації 9 і 22 хромосом, причому 9-та хромосомаотримує надлишок матеріалу, а 22-а втрачає частину плеча. У процесі взаємноїтранслокації з 9 на 22 хромосому переноситься промотор, що вбудовуєтьсяпоруч з онкогенів. Наслідком є стимуляція онкогена мус, утворюється
ДНК-що зв'язує онкобелок - мітоген.
Точкові мутації також можуть призводити до експресії онкогенів, причому длядеяких онкогенів типовий саме точкові мутації (онкогени сімействаras). Можливо мутація в самому онкогена або в гені регулятора зі зміноюв репресор, який регулює активність онкогена, і відбуваєтьсяактивація онкогена. Наступний механізм експресії онкогенів пов'язаний здією транспозони. Транспозони це рухаються, блукаючі абострибають гени. Вони пересуваються вздовж ДНК і можуть влаштовуватися в будь-якийділянку. Їх фізіологічна функція - посилення активності того чи іншогогена. Транспозони можуть виконувати функцію і експресії онкогенів, виконуючифункцію промоторів. Помічено, що в процесі канцерогенезу активністьмутаційного процесу, активність транспозони різко зростає, амеханізми репарації різко знижуються.
Ампліфікація - це теж фізіологічний механізм регуляції активностігеному. Це збільшення копій генів, отриманих для посилення активностігена, до 5, максимум до 10 копій. В умовах канцерогену число копійонкогенів досягає сотень (500-700 і більше, це епігеномний механізмекспресії онкогенів.
Ще один епігеномний механізм - деметилювання ДНК. Під дієюхімічних канцерогенів, активних радикалів йде процес деметилювання
ДНК. деметильованих ділянка стає активним.
Для того, що відбулося перетворення нормальної клітини в пухлинну повиннаактивізуватися група онкогенів (від 2 до 6-8 і більше онкогенів.
Механізми взаємодії онкогенів зараз вивчаються. Відомо, що взаємнаактивація онкогенів являє собою ланцюгову реакцію, тобто продуктодного онкогена активує новий онкоген і т.д.
Стадії канцерогенезу:
1. Ініціація
2. Трансформація
3. Пухлинна агресія

Під дією канцерогенів у клітці відбувається активація певноїгрупи онкогенів. На стадії ініціації спостерігається найчастіше експресіяонкогенів мус і муt (продукти цих онкогенів належать до ДНК-що зв'язуємітогенних), стимулюється безконтрольна проліферація. порушеннядиференціювання не відбувається, функція зберігається. Це тривала прихована
- Латентна фаза. Тривалість фази ініціації становитьприблизно 5% від тривалості життя виду (у людини уЗалежно від виду пухлини - 5,10,12 років, іноді значно коротше). Настадії ініціації відбувається зняття ліміту Гейфліка. Длянормальноразвівающейся клітини характерно здійснювати не більше 30-50 мітозів,потім поділ припиняється і клітина гине. Ось це обмеження числамітозів і носить назву ліміт Гейфліка. У пухлинної клітині цього немає,клітина безперервно, безконтрольно ділиться. Клітка у фазі ініціаціїназивається іммортальной (безсмертної) так як вона себе безперервновідтворює, фаза ініціації називається фазою імморталізаціі. Клітка вцій фазі може повернутися на шляху нормального розвитку, а може перейти внаступну фазу розвитку - фазу трансформації.
Трансформація відбувається якщо на ініційовану клітку продовжуєвпливати канцерогенний фактор і відбувається експресія нової групионкогенів. У культурі клітин з найбільшою сталістю спостерігаєтьсяекспресія характерних для цієї фази онкогенів сімейства ras, продукти цихонкогенів пов'язують гуанозінтріфосфат. на цій фазі відбувається такожекспресія онкогена sis. Експресія цих онкогенів призводить до остаточноїмалігнізації клітини - порушується диференціювання і проліферація.
Освіта одиничних пухлинних клітин ще не призводить до пухлинномупроцесу. Пухлинні клітини мають властивість чужорідність (антигени) дляорганізму. Вважається я, що пухлинні клітини утворюються постійно, але придостатньому імунній контролі вони знищуються. Перехід у стадію пухлинноїпрогресії залежить від стану імунологічної реактивності.
Антигенні властивості пухлинної клітини виявляються декількома механізмами:
1. антигенне спрощення. Особливо важливо якісно зміна глікопротеїдів - коротшають вуглеводні ланцюги.
1. Антигенне ускладнення - поява невластивих компонентів - збільшення фосфотірозінов.
1. Реверсія (повернення до минулого) - поява ембріональних білків у складі мембрани пухлинної клітини. Ембріональні білки - альфа-кетопротеін та ін
1. Дивергенція.
З'являються в тканинах антигенні компоненти, невластиві даної тканини.
Дивергенція - це ніби обмін антигенними фрагментами. Таким чином немаєабсолютно чужорідного антигену, всі антигени являють собою модифікаціївласної тканини організму, це слабкі мозаїчні антигени.

Існує кілька рівнів захисту проти пухлинного антигену:
1. функція природних кілерів (натуральні кілери) - вони створюють основну протипухлинну захист. Вони дізнаються пухлинну клітку з негативної інформації - відсутності довгих глікопротеїдів і т.п. відбувається контакт кілера з пухлинної клітиною та її знищення.
1. Сенсибілізовані Т-кілери також знищують чужорідні клітини. Роль гуморального імунітету спірна. Вважається що комплекс антитіл на поверхні пухлинних клітин перешкоджає прояву кілерну ефекту.
Показано що при імунодефіцитах ризик розвитку пухлин збільшується в
1000 разів, а іноді в 10000 разів, а також при тривалому застосуванніімунодепресантів, гліюокортікоідов.
Етап пухлинної прогресії характеризується вже клінічними проявами --збільшується маса пухлини, спостерігається інфільтративний зростання,метастізірованіе, і закінчується ракової кахексією.
Процес розвитку судин, в пухлині контролюється онкобелком ангіогеніном
(Зараз намагаються застосовувати для лікування пухлини блокатори цього білка).
Постійним ознакою пухлинного росту є збільшення кількості Т -супресорів по відношенню і Т-хелперів (незрозуміло, первинний це механізмабо вторинний).
Відомо, що пухлини здатний до зворотного розвитку. У ящірок, тритонівв зоні активної регенерації (хвіст) часто утворюються пухлини, якіздатні самі розсмоктуватися. Описано випадки розсмоктування пухлин улюдини, але механізм цього явища поки не вивчений.