Цей файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: [email protected]

У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.

Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!

Гемобластози та лейкозу

Гемобластози 0 називають групу пухлин, метушняікшіх з кровотворних клітин. 2 ПУХЛИН 0 називаютьпогано контрольовану організмомплюс-тканина, яка виникла з однієї мутований клітини.

Лейкоз - це гемобластози, при яких кістковий мозок повсе -місцево заселений пухлинними клітинами. Лейкоз - пухлина, що виходитьз родоначальних (стовбурових) кровотворних клітин з первинним по -раженіем кісткового мозку.

Крім лейкозів, до групи гемобластозів входять гематосаркоми,що виникли з кровотворних клітин, але які є поза -кісткомозкові розростання бластних клітин. Дещо рідше іншихгемобластозів зустрічаються лімфоцітоми - пухлини, що складаються ззрілих лімфоцитів або утворені розростаннями, ідентичнимилімфатичному сайту, але мало або зовсім не вражають кістковиймозок. ЕТІОЛОГІЯ Лейкоз
Роль іонізуючої радіації. 0

Дуже повчальна частота гострих лейкозів серед хворихспондильоз, яким з метою обезбаліванія опромінювали хребет.

Роль хімічних мутагенів. 0 Можливість підвищення частоти лей -Козова серед осіб, що зазнали дії бензолу, відома дав -але.
Роль вірусів. 0 На цей час існує великий експе -ріментальний матеріал по можливої вірусної природи лейкозів утварин. У процесі експериментальних досліджень були виявленівірусні онкогени - гени, здатні примушувати клітину безперервнопроліферіровать після вбудовування в її геном.

2Роль спадковості. 0 Лейкоз може виникнути в сім'ях, девже спостерігалися хворі на лейкоз аналогічної форми, Зареєструйтесь -ваны генетичні дефекти зі змінами або без змін хромо -сом.

2ОБЩІЙ ПАТОГЕНЕЗ лейкоз.

- 6 -

Поняття про патогенез зазвичай пов'язано з клінічними проявами -ями хвороби. Однак для пухлин, особливо злоякісних, цеположення не завжди справедливо.

Гемабластози об'єднує ряд спільних рис, що відносяться до катего -рії первинних ознак. Перш за все це своєрідна "систем -ність "поразки, обумовлена раннім метастазуванням пухлини -вих клітин до органів кровотворення. Наступною важливою ознакою є при -ляется пригнічення нормального кровотворення і в першу чергупаростка, що послужив джерелом пухлинного росту. Це зрозуміло,для того, щоб виникла пухлина, состояляющіе її клітини повинніотримати деякі переваги зростання в порівнянні зі своїми нор -ною гомологами.

2Діссемінація лейкозних клітин 0 відноситься до первинних механіз -мам патогенезу гемобластозів. Якщо раки і саркоми з некроветвор -них клітин дають метастази звичайно не на ранніх етапах розвиткупухлини, то при лейкозах здатність до метастазування по систе -ме кровотворення виявляється з самого початку, тому що джереломпухлинного росту служать найближчі нащадки стовбурової клітини, внормі здатні виходити в кров і утворювати колонії всюдикровотворної тканини. Навіть на самих ранніх етапах хвороби, колипри випадковому дослідженні крові виявляються одиничні бласт -ные клітини, в будь-якій ділянці кісткового мозку вони вже зазвичай склад -ляють десятки відсотків.

Якщо метастатичний шлях поширення раку завжди здававсябезсумнівним, хоча б по морфологічної однотипності метатстазові основної пухлини, то для лейкозів таке метастатичне роз -ространеніе пухлинних клітин є неможливим. Питаннябув дозволений доказом клоновій суті гемобластозів.

2Клоновое походження гемобластозів. 0 Саме по собі підтверджується кіль -деніе ролі мутації в походженні ряду лейкозів і гематосаркомслужить серйозною підставою для подання про те, що лейкоз -ные клітини являють собою клон - потомство однієї мутований кліть -ки і несуть в собі ознаки спочатку мутований клітини.

Хромосомний аналіз гострих лейкозів, що виникли у хворих еритему -реміей, яких лікували радіоактивним фосфором, виявив однозначні спе -ного хромосомні зміни в пухлинних клітинах (наприклад,кільцеві хромосоми). Це є прямим наслідком радіаційно -го впливу і доказом мутаційної природи цих формгострого лейкозу, їх походження з однієї клітини.

При хронічному лімфолейкозі також виявлена однотипністьлейкозних клітин в кожному конкретному випадку за цитоплазматичної -му і поверхневого імуноглобуліну.

Встановлено такі відмінності лейкозною клітинної популяціївід нормальної:

- 7 -

1) асінхронізм процесів проліферації і диференціаціївнаслідок порушення, а частіше блокади - диференціації;

2) більша тривалість життя;

3) подовження генераційні часу (часу клітинного абомітотичного циклу) майже удвічі (до 48-84 годин) без значноюного розширення періоду синтезу ДНК - S-фази;

4) наявність у лейкозною клоні двох клітинних популяцій - про -лімерірующей і непроліферірующей.

Показано, що одна проліферуюча лейкозна клітка, втративши -Шая здатність до диференціації, але зберігає потенційніможливості до неконтрольованого числа клітинних поділів, що у багаторазів перевищує регламентоване число поділок нормальноїклітини (близько 6), через 40 послідовних поділів (у середньому за
3 місяці) дає величезну кількість клітин - 10 512 0, масою близько 1кг. Прдполагается, що саме це число лейкозних клітин єтим рубежем, з якого починаються клінічні прояви гостроголейкозу. Насправді цей відбувається значно повільнийнеї, тому що в мітотичного циклу бере участь лише невеликачастина лейкозних клітин - проліферуюча субпопуляція.

Наведені дані дозволяють стверджувати, що в основі біль -шінства лейкозів лежить не збочення діяльності всієї системикровотворення, не порушення дозрівання здорових клітин, а появаня спочатку одного, а потім, з не, безлічі лейкозних клітин --лейкозного клону.

2Опухолевая прогресія у патогенезі гемобластозів. 0 Впершеконцепція пухлинної прогресії була видвенута в 1949 році Фулд -сом при вивченні поведінки пухлини молочної залози мишей.

Загальні положення пухлинної прогресії були введені в лейкоз -логію А. И. Воробйовим в 1965 р. Тепер уявлення про пухлинноїпрогресії істотно відрізняється від початкового следующімімособливостями: по-перше, доведено клонального лейкозів челове -ка, отже, прогресія повинна аналізувати поведінку од -ної групи клітин, які виникли з однієї клітини, тобто спочаткустрого однорідних, по-друге, було показано, що в основі прог -рессіі лежить підвищена мінливість, перш за все хромосомна,лейкозних клітин, що приводить до появи в рамках початковогопухлинного клону нових мутантних клонів - субклонов, відбір кото -яких і визначає мінливість властивостей пухлини.

В останні роки продемонстрована невипадковість, специфічний -ність цих хромосомних змін і в ході процесу, і в його прог -рессіі. У результаті таких мутацій пухлина набуває поліклоно -вий характер. Далі організм починає "працювати" проти себе: збезлічі субклонов патологічних клітин, які складають пухлину,переважне розмноження буде забезпечено найбільш автономним

- 8 -

субклонам, а субклон, найбільш підвладні регулюючим системаморганізму, зокрема, гормональних впливів, не отримають можли -ності значного зростання. Тут можлива деяка аналогія зприродним відбором, що відбуваються в природі.

На даний етапі наших знань патогенезі гемобластозів че -ловека можна таким чином свормуліровать 2 закономірності їх
2опухолевой прогресії.

1. Гемобластози, як правило, проходять дві стадії: моноклоно -ву (доброякісну) і поліклоновую - поява субклонов
(злоякісну). Проте зміна стадій відбувається з неоднаковоючастотою при різних формах гемобластозів і з неоднаковим інтер -валом.

2. Найважливішою особливістю гемобластозів є пригніченнянормальних паростків кровотворення, в першу чергу нормальногогомолога пухлинних клітин.

3. Закономірна зміна диференційованих клітин, що складаютьпухлину при хронічних лейкозах і лімфоцітомах, бластних, визна -ділять розвиток бластного лейкозу, або гематосаркоми.

4. Іммуноглобулінсекретірующая лімфатична або плазматічес -кая пухлина може втратити здатність до секреції, що супроводжуєтьсядається якісними змінами поведінки пухлини і зазвичай їївладний трансформацією.

5. Пухлинні клітини, перш за все бласти, можуть втрачати фер -ментную специфічність цитоплазматичних включень і ставатиморфологічно і цитохімічних неідентифіковані.

6. Форма ядра і цитоплазми бластних клітин претерпівает скач -кообразние або поступові зміни від круглої до неправильної ібільшої за площею.

7. Всі внекостномозговие гемобластози здатні лейкемізіро -тися, тобто метастазувати в кістковий мозок.

8. Метастази гемобластозів поза органів кровотворення відображаютьпоява нового, адаптованого до даної тканини субклона, ме -татстази ведуть себе в різних органах незалежно, нерідко вони мають податкове на -ють різну чутливість до цитостатичних комбінацій.

9. В умовах сучасної цитостатичної терапії появарезистентності пухлини до раніше ефектному лікування означає ка -кількісний новий етап у її розвитку. У рецидив пухлина інодізнову виявляється чутливою до колишньої цитостатичної тера -ПІІ, якщо проліферують клітини пухлинного клону, домінуючогодо рецидиву.

Лейкоз може послідовно проходити різні етапи прогрес -оці, але іноді хвороба починається з симптомів, що властивий -ни кінцевого етапу: з пригнічення нормальних паростків кровотворення,освіти пухлинних конгломератів з бластних клітин в різних

- 9 -

органах або з резистентності до звичайних цитостатичних препаратів.

Кожен етап прогресії є якісне вимірюв -ня клітин, причому нередкл лише деякої їх частини.

Отже, пухлинна прогресія є якіснезміна в поведінці та морфології пухлинних клітин, що виникаютьв результаті підвищеної мінливості їх генетичного оппарата,що призводять до розвитку поліклоновості і відбору найбільш автономнихсубклонов.

2Прінціпи поділу злоякісних і доброякісних опу-
2холей системи крові. 0 Для поділу злоякісних та доброка -кількісний пухлин системи крові як критерій приймаєтьсянаявність або відсутність у гемобластозів властивостей пухлинної прог -рессіі. Їх відсутність протягом тривалого періоду пухлини -вого росту дозволяє відносити такий лейкоз до категорії доброка -кількісний, тоді як злоякісні пухлини кровотворної систе -ми виявляють закономірності пухлинної прогресії. Дуже важ -вим ознакою є клінічний динамізм злоякісної опу -холи, з одного боку, і монотонне протягом без прояви ка -кількісний зрушень при доброякісних - з іншого.

Дана диференціація двох типів пухлин системи крові допевною мірою умовна, тому що одна й таж пухлина може бути ідоброякісної (хронічний мієлолейкоз і лімфолейкоз на про -тяженіі більшої частини хвороби), і злоякісної (ті ж лейкозив термінальній стадії, коли вони трансформуються в гострий лейкозабо саркому).

2Механізм пригнічення нормального кровотворення при гемобласто-
2зах. 0 Саме по собі пригнічення нормального гемопоезу при пухлинах зкровотворних клітин є найважливішою ланкою їх патогенезу.

Мабуть, немає якогось одного механізму гноблення нор -мального кровотворення, таких механізмів може бути кілька.
Відомо, що гноблення ерітроцітопоеза і гранулоцітопоеза присублейкемічні мієлоз пов'язано з поступовим витестеніем нор -мального мікрооточення кровотворної тканини за рахунок фіброзу кост -ного мозку, індукованого лейкозних клітинами. Культуральні допоміжні -ледованія показали, що і сироватка хворих, і самі лейкозніклітини при різних формах лейкозів роблять і переважна, і сти -мулірующее вплив на зростання культур як стромальних, так і кровет -ворних клітин. Доведено, що лейкозні клітини здатні надмірновиробляти колонієстимулюючий фактор, специфічно сильнішещо діє на лейкозні, ніж на нормальні, клітини-передує -ники гемопоезу.

Є дані про те, що лейкозні клітини здатні більш актив -але, ніж нормальні, відповідати на ростові фактори - лімфокіни.

Одні дослідники припускають механічне витіснення лий-

- 10 -

підступами клітинами нормальних, інші - конкуренцію за харчування нор -бітної і патологічної груп клітин. Не заперечуючи ці механізми,необхідно відзначити специфічність цього феномена при лейкозах,коли між поширеністю пухлинних клітин в кістковому мозкуі пригніченням нормальних паростків немає виразної зв'язку.

Таким чином, розвиток лейкозу можна уявити схематічес -ки як ланцюг подій, що починаються з попереднього лейкозу етапупідвищеної мутабельності нормальних кровотворних клітин, латентний -ного періоду, протягом якого в одній з таких нормальних кле -ток з'являється специфічна мутація і активується певнийген (або гени) веде до виникнення пухлинної клітини, до їїбезмежної моноклональній проліферації, що означає розвитокдоброякісної стадії лейкозу в якомусь з кровотворних ріст -ков. Потім вже в пухлинної клітці трапляються повторні мутації,відбувається відбір специфічно мутованих автономних субклонов,що веде до прогресії і становленню злоякісної пухлини.

2

КЛАСИФІКАЦІЯ Лейкоз
Ще наприкінці минулого століття всі лейкози по морфології клітинбули розділені на дві групи: 2 гострі і хронічні.

Групу 2 гострих лейкозів 0 об'єднує загальна ознака: субстратпухлини складають молоді, так звані бластні клітини. Наз -вання форм гострого лейкозу походить від назв нормальнихпопередників пухлинних клітин: мієлобласти, еритробластів,лімфобластів та ін Гострий лейкоз з морфологічно неідентіфіціру -ваних бластних клітин отримав назву недіфференціруемого.

До групи 2 хронічних лейкозів 0 входять диференціюються опу -холи системи крові. Основний субстрат цих лейкозів складаютьморфологічно зрілі клітини.
За ФАБ-класифікації гострі лейкози розподілені на 3 групи:

I. Нелімфобластние міелогенние лейкози:
Лімфобластний лейкоз:

III. Міелопоетіческіе дисплазії або мієлодиспластичнийсиндром (МДС).

2Классіфікація хронічних лейкозів, 0 так само як і гострих, під -чинена практичним цілям. Всі хронічні лейкози відрізняє одинособливість: вони тривалий час (за рідкісним винятком) залишаються настадії моноклоновой доброякісної пухлини.

Будучи зрелоклеточнимі пухлинами, хронічні лейкози позначеннязустрічаються за назвами зрілих і дозрівають клітин, які склад -ляють субстрат пухлини. Виділяють наступні варіанти хронічнихлейкозів:

1. Хронічний мієлолейкоз (варіант з Ph-хромосомою дорослих,людей похилого віку і варіант без Ph-хромосоми).

2. Ювенільний хронічний мієлолейкоз з Ph-хромосомою.

3. Дитяча форма хронічного мієлолейкозу з Ph-хромосомою.

4. Сублейкемічні мієлоз.

5. Еритремія.

6. Хронічний мегакаріоцітарний.

- 12 -

7. Хронічний еритромієлоз.

8. Хронічний моноцитарний.

9. Хронічний макрофагальний.

10. Хронічний тучноклеточний.

11. Хронічний лімфолейкоз.

12. Волосатоклеточний лейкоз.

13. Парапротеінеміческіе гемобластози.

2КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ гострий лейкоз.

Гострий лейкоз - захворювання з групи гемобластозів, злока -кількісний пухлина кровотворної тканини, що виходить із кісткового моз -га, патоморфологічні субстратом якої є лейкознібластні клітини, відповідні родоначального елементів одного зпаростків кровотворення.

Клінічні прояви гострого лейкозу є наслідкомпроліферації та накопичення злоякісних лейкозних бластних кле -струм, кількісно перевищують умовний пороговий рубіж (близько
1000 млрд), за яким виснажуються компенсаторні можливості ор -ганізма.

Основою клінічної симптоматики гострого лейкозу є про -процес гіперплазії пухлинної тканини і ознаки придушення нормаль -ного кроветворенія. Хоча симптоми розгорнутої фази лікуєтьсягострого лейкозу досить різноманітні й охоплюють майже всі важ -кро системи організму, проте основна клінічна картинаокреслена яскраво і типово, вона складається з чотирьох основнихсиндромів:

1) гіперпластичного;

2) геморагічного;

3) анемічного;

4) інтоксикаційного.

2Гематологіческая картина гострих лейкозів.

Картина крові в розгорнутій стадії гострого лейкозу вельми ха -рактерна. Крім анемії (нормо-або гіперхромний, макроцитарною)і тромбоцитопенії, відзначаються зміни числа лейкоцитів у до -вільно широких межах: від 0,1 х 10 59 0/л до 100 х 10 59 0/л з переважатиме -даніем форм з нормальним та зниженим лейкопеніческім (38%) абосублейкемічні (44%) числом лейкоцитів. Лише у 18% хворих на ко -лічество лейкоцитів перевищує 50 х 10 59 0/л.

Клітинний склад гемограми і Мієлограма частіше буває моно -морфним, представленим в основному бластних клітинами. Зрілігранулоцити виявляються у вигляді одиничних паличкоядерних і сегм -тоядерних нейтрофілів. Тим бластних клітинами і зрілими гран -лоцітамі майже немає проміжних форм, що відображає провал у кро -ветвореніі - лейкемічні зяяння (hiatus leikemicus), характер-

- 13 -

ва для гострого лейкозу.

При нелімфобластних лейкозах у периферичній крові можуть про -наружіваться незрілі гранулоцити: проміелоціти, миелоциты, мета -миелоциты, кілька маскуючі феномен лейкемічного зяяння.
Однак їх кількість невелика (звичайно не більше 10%), значноменше, ніж при хронічному мієлолейкозі.

У 20% хворих відзначаються алейкеміческіе форми захворювання
(відсутність бластних клітин в гемограма). Однак у цих випадкахсклад периферичної крові не залишається нормальним. Як правило,спостерігається панцитопенія (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія), вгемограма порушуються клітинні співвідношення, частіше за рахунок преоб -ладаном лімфоцитів. У таких випадках особливу діагностичну цін -ність має дослідження кісткового мозку.

У трепанате при гострих лейкозах виявляють дифузну або круп -ноочаговую інфільтрацію кісткового мозку бластних елементами з на -рушення нормальних співвідношень костномозгового кровотворення,збільшенням маси діяльного кісткового мозку, розсмоктуванням кісткиі ділянками крововиливів.

2Стадіі гострого лейкозу.

2I стадія. Перша атака захворювання. 0 Ця стадія розгорнутихклінічних проявів, перший гострий період, що охоплює часвід перших клінічних симптомів захворювання, встановлення діагно -за, початку лікування до одержання ефекту від проведеного лікування.

2II стадія. Ремісія. 0 Ремісія гострого лейкозу - це невіліро -вання патологічних проявів процесу під впливом проти -волейкозной терапії, званої терапією індукції. Розрізняють пів -Цінні та неповні ремісії.

Відповідно до міжнародних критеріїв повної клініко-ге -матологіческой ремісією називається стан, що характеризуєтьсяповною нормалізацією клінічної сімптоматіі (тривалістю неменше 1 місяця), аналізів крові та кісткового мозку з наявністю в мі -елограмме не більше 5% бластних клітин і не більше 30% лімфоцитів.
З огляду на можливість Мієлотоксичні впливу терапії індук -ції, в період становлення ремісії може бути незначна ане -мія (не нижче 100 г/л), лейкопенія (не менше 1 х 10 59 0/л зрілих гра -нулоцітов) і невелика тромбоцитопенія (не менше 100 х 10 59 0/л).
Ремісія вважається досягнутою за умови поступово нормалізується -ції цих показників.

.