Цей файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: [email protected]

У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.

Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ.
ЛЕКЦІЯ № 1.
Курс клінічної фармакології був заснований в нашому інституті в 1984 році.
Причини цього:поява великої кількості різних препаратівнеобхідність у вивченні сумісності препаратів, більш уточненого ідиференційованого призначення медикаментозної терапії.
Полипрагмазия (призначення великої кількості препаратів одночасно).

Клінічна фармакологія - це предмет, наукова спеціальність, якийдозволяє і допомагає раціонально вибрати лікарські засоби для терапіїпевного хворого, з певним нозологічними захворюванням, а такожвизначає сукупність методів оцінки ефективності і безпекипроведеної лікарської терапії. Крім того, клінічна фармакологіярозробляє методи проведення клінічних випробувань нових лікарськихкоштів, які з'являються в медицині.
Виділяють розділи клінічної фармакології:вивчення фармакодинаміки лікарських препаратів - механізм дії,вивчення клінічних ефектівфармакокінетика - це вивчення: шляхів введення лікарських препаратів,всмоктування, біодоступність і біоусвояемость, біоеквівалентністьлікарського засобу, розподіл препарату в організмі, зв'язокпрепарату з іншими речовинами (білками та ін), елімінація
(біотрансформація, виведення).
Вивчення взаємодія лікарських препаратів, види цьоговзаємодії. Виділяють декілька видів взаємодії: фармацевтичневзаємодія (хімічна сумісність), фармакокинетічеськоє,фармакодинамічні взаємодія (взаємодія по відношенню дорецепторів, за механізмом дії).
Вивчення небажаних побічних ефектів препаратів, і методи профілактикицих ефектів.
Методи контролю, ефективності, безпеки
Методи клінічного випробування нових лікарських препаратів.

ФАРМАКОДИНАМІКА.
Механізм дії лікарських препаратів в основному вивчається натварин, тому що механізм ідентичний у людини і тварин. А ось ефектиможуть відрізнятися, тому що у тварин немає тієї нервової системи як улюдини, і, крім того, ефекти лікарських препаратів залежать відвіку статі, та інших факторів. Тому ефекти після експериментальногозастосування препарату уточнюються при призначенні речовин хворому
(клінічні випробування).
Механізм дії необхідно знати, для того щоб орієнтуватися ввиборі терапії, щоб передбачити побічні ефекти, щоб вибратиоптимально лікарський засіб у ситуації, коли у хворого такожє супутні захворювання. Наприклад: хворий з гіпертонічноюхворобою та супутньої тахіаритмій - найбільш оптимальні в даному випадкубета-блокатори, кальцієві антагоністи, так як вони і знизять артеріального тиску, і будутьвпливати на тахіаритмії. А якщо пацієнт страждає гіпертонічноюхворобою і обструктивний бронхіт, то вибір вже міняється - бета-блокаториможуть провокувати бронхіальну обструкцію, тому їх призначають. Такожце треба враховувати при комбінації препаратів - яка переслідує абозняття небажаних ефектів основної речовини, або посиленняпозитивного ефекту. Наприклад, якщо хворий для лікування гіпертонічноїхвороби застосовує інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (каптоприл,капотен), і раптом у нього захворів суглоб, і ви вирішили призначити нестероїдніпротизапальні засоби, при цьому ви отримаєте зменшення ефекту,тому що одним з механізмів дії каптоприлу є збільшеннякількості простогландінов.

ФАРМАКОКІНЕТИКА.
Вивчення шляхів введення. При внутрішньовенному шляху введення лікарськийпрепарат надходить відразу в кров, і отримуємо на початку різке збільшенняконцентрації, а потім відбувається досить швидке зниження концентрації вкрові. Зазвичай такий шлях обирають, якщо потрібне швидке отримання високоїконцентрації в крові (при купировании невідкладних станів). Якщо післякупірування важкого стану потрібна підтримка постійноїконцентрації, то хворого переводять на краплинне введення. Ще однимнедоліків внутрішньовенного введення є те, що можна отримати одразудуже високі концентрації препарату, і іноді вони бувають токсичними.
Наприклад, якщо вводять еуфілін дуже швидко, то у хворих з'являєтьсятахікардія, запаморочення та інші негативні ефекти.
Внутрішньом'язові шлях: якщо вводять внутрішньом'язово препарати хворим зсерцевою недостатністю, з набряками, то треба пам'ятати що за цихстанах лікарські препарати розсмоктуються значно повільніше ніжу здорової людини.
Підшкірне введення. Недоцільно використовувати хворим старечоговіку, тому що в них кровопостачання підшкірної клітковини набагато гірше ніжу молодих, тому розсмоктування йде повільно, з'являються різніінфільтрати і т.п.
Найбільш зручним методом введення є прийом всередину. Але тут всмоктуваннябуде залежати від часу по відношенню до прийому їжі, від якості їжі (такяк їжа уповільнює всмоктування препаратів, і тим самим змінює йогоконцентрацію). При призначенні треба пам'ятати, що якщо лікарський засібє підставою, то воно погано всмоктується в кислому середовищі, тому їхпризначати за годину чи півгодини до їжі, або через 2-3 години після їжі. Якщолікарська речовина є кислотою, то такі речовини доцільнопризначати під час їжі. Також ефект залежить від того чим хворий будезапивати, тому що багато хто лікарські речовини зв'язуються з білками,жирами, іншими хімічними сполуками, тому найбільш доцільно
(якщо це спеціально не обумовлюється) запивати препарат звичайною водою.
Частина лікарських препаратів при прийомі всередину руйнується, невсмоктується. Вітаміни, ферменти всмоктуються краще при прийомі під час їжі.
Введення через пряму кишку. Методи хороший, але можна використовувати тількиводорозчинні лікарські препарати і обсяг має не більше 50 мл,тому що при перевищенні цього обсягу з лікарської клізми можнаотримати очисну.
Концентрація. Концентрація в крові має велике значення, тому щосаме концентрація в крові визначає клінічний ефект, побічні ефектиі т.д. Але, на жаль, не всі препарати носять дозозалежний характер (уІнакше можна було вимірювати концентрацію препарату, іконтролювати його ефект). Наприклад, серцеві глікозиди у різних хворих
- В одного застосовують 1/4 таблетки, у другого 1 таблетку з однаковимпозитивним ефектом. Зазвичай концентрацію препарату визначають всироватці крові, плазмі крові, в слині (багато хто вважає що концентраціяпрепарату в слині повністю відображає концентрацію препарату в крові).
Методи: спектрофотометричних, імунологічний, т.д. залежно відвластивостей препарату.
Вимірюючи концентрацію можна оцінити:швидкість наростання концентрації препаратучас збереження концентрації препарату в крові.
Іноді слабкі концентрації можуть бути використані для підтримуючоїтерапії. Швидке наростання концентрації використовується для купіруваннягострих станів. Препарати дають швидке підвищення концентрації і потімдуже повільне її зниження або збереження використовуються в терапіїдовгостроково протікають станів. Дані використовуються для побудовиграфіків (залежність концентрації від ефекту). Площа під кривими такихграфіків дає розрахунок, наскільки добре всмоктується лікарський препаратз шлунково-кишкового тракту. Тобто ця площа по кривій характеризуєбіоусвояемость препарату.
Говорячи про концентрацію лікарського препарату, мають увазі концентраціюповну, як у вільному вигляді, так і у зв'язаному вигляді. Але треба пам'ятатиефект робить тільки вільна фракція. Тому від зв'язку з білками,мукополісахариди і ін речовинами буде залежати ефект препарату.
Існує поняття рівноважної концентрації - це стан коли,кількість всмоктується речовини, дорівнює кількості виводиться
(елімінується) речовини, таким чином, концентрація знаходиться напостійному стабільної рівні. Зазвичай рівноважної концентрації домагаютьсячерез 3-5 періодів напіввиведення.
Період напіввиведення - це коли концентрація лікарської речовинизменшується на 50%. Наприклад, період напіввиведення для новокаїнамідстановить 2-3 години, значить рівноважна концентрація створюється через 6-9годин. Дигітоксин має період напіввиведення 100 годин, то рівноважнаконцентрація створюється через 300-500 годин (тобто на 5-7 добу).
Якщо концентрацію визначають декілька разів в періоді лікування, то цевизначення називається терапевтичним моніторингом, який визначаєтьсяоптимальну дозу для конкретного хворого. Терапевтичний моніторинг частішевсе робиться для еуфіліну, тому що він має дозазавісімий ефект.

Біоусваяемость. Це поняття більшою мірою відноситься до препаратіввводяться через рот, через пряму кишку. Коли вводять препарат всередину, тодалеко не повністю відбувається всмоктування, і багато препаратівінактивуються при проходженні через стінку кишки, і в основному припервинному проходженні через печінку (є бар'єром для всіх чужоріднихречовин). Первинна інактивація лікарських препаратів називаєтьсяпресистемної елімінацією (руйнування в стінці кишечника, печінки). Припроходженні через печінку лікарські препарати стають не тількиінактивованих, але при цьому з деяких препаратів утворюютьсятоксичні речовини (наприклад, продукти метаболізму циметидину єканцерогенами). При первинному проходженні деякі речовини активуються
(існує поняття проліки, яке проходячи через печінкуактивується), наприклад, еналаприл - проліки, проходячи через печінкуактивується за допомогою печінкових ферментів, тому при патології випіканняпризначення цього препарату марно. Біоусваяемость залежить відлікарської форми, краще засвоюються водорозчинні препарати у виглядіемульсій, гірше таблетований препарати. Залежить також від ступеняподрібнення (дисперсії). Є пролонговані форми препаратів --таблетки з поступовим розсмоктуванням. Також біоусваяемость залежить відтехнології виготовлення - наприклад, аспірин мають активну і неактивнуформу, від змісту перших залежить швидкість наростання препарату. Тутє позитивні і негативні моменти. Синдром Рея - при застосуванніаспірину - нервово-печінковий стан, що супроводжується падінням артеріального тиску,судомами, з частим летальним результатом. Стан розвивається раптово, інайнебезпечніше що через тиждень після прийому аспірину.
У Росії немає закону про ліки, тому можлива реклама чого завгодно.
Якщо біоусваяемость 80%, то можна вводити препарат всередину, але якщо спочаткупрепарат вводиться внутрішньовенно, а потім переводиться на пероральний прийом, тодоза повинна бути збільшена на 20%. Якщо біоусваяемость до 30%, то, якправило, такі препарати недоцільно призначати всередину.
Біоеквівалентність. Це поняття, коли дві лікарські препаратизабезпечують однаковий ефект. Наприклад, хворого лікували преднізолоном, авін скінчився, то треба підібрати еквівалентну дозу іншого препарату.
Існують спеціальні коефіцієнти перерахунку. Такі схеми існують длясерцевих глікозидів.
Після того як препарат всмоктується в кров, частково більшою чименшою мірою зв'язується з білками крові, в основному з альбумінами,може зв'язуватися з глікопротеїдів, глобулінами. Крім того, частковопрепарати зв'язуються з жирами і депонуються в жировій тканині, іншідепонуються в кісткової тканини. Зміни, пов'язані препарати неактивні. Виявляється,то саме за допомогою зв'язку з білками здійснюється транспорт препарату ворганізмі і депонування. Зв'язок білками може бути описана яккількісна і якісна. Кількісна зв'язок - відсоток зв'язку збілками (строфантин, корглюкон на 5-7% зв'язуються з білками крові,інша фракція вільна, тому ефект дуже швидкий, а й короткий;дігогксін на 40-60% зв'язується з білками крові, дигітоксин зв'язується на
96-97%). Клінічне значення: якщо у хворого є гіпопротеінемія (припатології нирок, печінки, виснаженні, у вагітних наприкінці вагітності іт.д.) тому вільна фракція препарату буде вищою, тобто при звичайнійдозі препарату можна отримати передозування. Якісна характеристика --різні лікарські препарати мають різний аффинитет до різних білків,тому ті препарати у яких міцність зв'язку вище будуть витісняти іншілікарські препарати, підвищуючи концентрацію останніх. Наприклад, пацієнтотримує непрямі антикоагулянти і йому призначили диклофенак натрію
(вольтарен), і останній витісняє антикоагулянт, і вільна фракціязростає. Виникає кровоточивість за рахунок антикоагулянтів, іантиагрегантну дії нестероїдних протизапальних засобів. Абоантибіотики аміноглікозідового ряду в комбінації з нестероїднимипротизапальними засобами дають посилення нефротоксичного,ототоксичної дії.
Про ступінь зв'язування препарату в організмі судять за обсягом розподілу.
Об'єм розподілення - поняття гіпотетичне, як правило, вонорозраховується виходячи з дози і концентрації. Обсяг розподілу дорівнюєвідношенню дози на концентрацію. Якщо об'єм розподілу дорівнює 0.05л/кг, або 5% то ми говоримо що таке лікарська речовина повністюрозподіляється в крові, тому що в організмі 5% припадає на кров. Якщообсяг розподілу становить 40-60%, то це говорить що лікарськийречовина розподіляється в крові і рідкої частини організму. Якщо обсягрозподілу більше 100% (тетрациклін 130%) то це говорить що церечовина затримується в тканинах. Знаючи обсяг розподілу можна знати прокумуляції. Обсяг розподілу важливий також при отруєннях: отруєнняфенобарбіталом - хворий у стані наркозу - треба промити шлунок,виконати діаліз і залишили хворого забувши що обсяг розподілуфенобарбіталу більше 1, і з жирової тканини препарат надходить у кров іхворий знову впадає в кому. За обсягом розподілу можна розрахувати дозу
(обсяг розподілу помножений на концентрацію) - це навантажувальна доза
(максимальна) - максимальна доза, яка може бути введена одноразово.
Підтримуюча доза визначається виходячи з кліренсу помноженого наконцентрацію.
Виведення. Виділення - це сума всіх метаболічних процесів, врезультаті яких активну лікарська речовина зникає з організму.
Виведення відбувається двома шляхами - біотрансформація і екскреція.
Існує два основних органи беруть участь у цих процесах - печінка інирки. Біотрансформація може проходити в багатьох інших органах. Заучасті в біотрансформації всі органи можна розподілити: печінка, шлунково-кишкового тракту,нирки, легені, шкіра, мозок.
Розрізняють два етапи біотрансформації - відбувається утворення полярнихз'єднань (водорозчинні). Цей перехід здійснюється за допомогоюферменту цитохрому Р450. Лікарські препарати знаходяться в різномувзаємодії з цим ферментом - є препарати які єіндукторами цього ферменту (фенобарбітал, рифампіцин, зіксорін), єінгібітори цього ферменту (левоміцетин синонім хлорамфенікол, циметидин,еритроміцин). Явища індукції виявляються не відразу, а на 3-5 добу відмоменту призначення препарату. Інгібіція процес негайний. Клінічнезначення: якщо разом з цими препаратами призначати інші лікарськіпрепарати, то їх концентрація буде мінятися. Наприклад: хворийбронхіальною астмою отримує еуфілін, потім призначають еритроміцин абоінший макролід і отримали уповільнення руйнування еуфіліну, тобтопередозування. Те ж саме при застосуванні фенобарбіталу та антидіабетичнихпрепаратів (може виникнути кома).
Другий етап біотрансформації - полярні речовини з'єднуються з сірчаної абоглюкуроновою кислотою, утворюються сульфатованих з'єднання і глюкуронідиі в цьому вигляді вони виводяться. При призначенні лікарських препаратів потрібновраховувати функціональний стан печінки.
Кліренс - процес виведення препарату з організму, кліренс - це об'ємплазми крові, який повністю очищається від лікарського вещест?? а заодиницю часу. Тому потрібно знати функціональний стан нирок, щоможна подивитися по кліренсу креатиніну. Виведення відбувається з двомапроцесами - фільтрація і секреція. За кліренсу креатиніну розраховуєтьсякліренс лікарських препаратів, якщо вони виводяться нирками в незмінномувигляді (антибіотики, каптоприл, ін.) Наприклад, доза гентаміцину прикліренсі креатиніну 50% повинна бути зменшена на 40-50%, якщо кліренскреатиніну становить 30,% то такі препарати протипоказання. Кліренс поінулін проводиться зі спеціальними цілями. Фільтрацію оцінюють попарааміногіпуровой кислоті.
У виділенні препаратів беруть участь легені, шкіри, молочні залози.