Цей файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: [email protected]

У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.

Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!

Вісник інтенсивної терапії. Діпріван.
ДІПРІВАН (Пропофол): ФАРМАКОКІНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМІКА, ЗАСТОСУВАННЯ

В. М. Мізіков

Відділ анестезіології Моніка, Відділ анестезіології НИХ РАМП

Москва < p> У січні 1993 р. Фармкомітету МОЗ РФ був зареєстрований і, таким чином, дозволений до клінічного застосування в нашій країні новий у вітчизняній анестезіології препарат - діпріван.

Діпріван (пропофал) був синтезований у 1976 р. англійським хімічнимконцерном "IСI" в рамках реалізації спеціальної програми з розробкивнутрішньовенних засобів для анестезії короткою і ультракороткою тривалостідії. Слід зазначити, що фармацевтичний департамент цьогоконцерну, нині іменований фірмою "2епеса", має славну історію і відомузаслугу перед світовою анестезіологією: саме там був синтезований у 1956р. широко відомий галогенсодержащій інгаляційний анестетик флюотан
(прообраз вітчизняного фторотан та інших його аналогів - галотану інаркотана). Там же був створений і перший в світі бета-блокатор - індерал.

За своєю хімічною структурою препарат представляє собою 2,6 --діізопропілфенад, що випускається у вигляді водно-масляної емульсії білого кольоруз нейтральним рН. Препарат прекрасно зберігається при кімнатній температуріі не підлягає заморожування. Форма випуску - ампули по 20 мл і флакони по
50 і 100 мл. Крім основної речовини (10 мг/мл) він містить у своємускладі воду, NaОН, гліцерин, очищені яєчні фосфатиди, соєва олія.

Остання обставина дала підставу ряду дослідників нерекомендувати діпріван для пацієнтів, що мають в анамнезі ідіосинкразію дояєць. Однак стовідсоткового підтвердження на практиці це не має.
Незважаючи на наявність масляних компонентів у складі препарату, вінповністю відповідає вимогам міжнародної конвенції по допущеннюдо введення в кровоносне русло жіросодержащіх речовин: випадківвиникнення жирової емболії внаслідок застосування діпрівана влітературі не описано.

Механізм дії препарату, як і більшості засобів для внутрішньовенної анестезії, не відомий. Однак доведено, що має місце інгібування ГАМК-медіаторних трансмісії, як, наприклад, при дії бензодіазепінових препаратів.

Настільки широкому застосуванню препарат значною мірою зобов'язанийунікальності своєї фармакокінетики, яка може бути описана за допомогоютрикамерне моделі. Однак спочатку варто відзначити високу спорідненістьпрепарату до білків плазми - з ними зв'язується до 98% введеної дози. Уфазу розподілу пропофол надходить із крові в тканини (t1/2 = 2-4 хв.);потім, у фазу елімінації, відбувається швидкий кліренс (в основному за рахунокпечінкового метаболізму) (t1/2 = 30-60 хв.); в завершальну фазу кліренскілька стримується внаслідок повільного повернення пропофолу в кров знедостатньо перфузируемых тканин. Швидкому впливу на центральну нервову систему сприяєвисока ліпофільності діпрівана, в результаті чого вимкнення свідомостінаступає дуже швидко, через 30-40 сек від початку введення препарату, а його концентрація в плазмі крові вже через 10 хв становить лише близько
40% від початкової, послідовно знижуючись під кінець першої години до 14%.

Слід підкреслити, що фармакокінетичні параметри пропофолу схожі незалежно від того, вводиться він за допомогою повторних болюс або методом постійної інфузії. Пробудження настає при досягненні ним рівня концентрації в крові близько 0,01 mg/ml.

Поруч дослідників переконливо доведено, що кліренс пропофолу безпосередньо пов'язаний зі швидкістю печінкового кровотоку і навіть перевищує її. Це дає підставу думати про можливість позапечінкових механізмів його метаболізму. Близько 0,3%, введеного препарату виділяється в незміненому вигляді з сечею, а природними метаболітами є глюкоронідние кон'югати пропофолу, що втратили свою біологічну активність. Величина кліренсу пропофолу (діпрівана) приблизно в 3-8 раз виявилася вище таких у етомідата і похідних барбітурової кислоти.

Розробляючи діпріван, фармакологи виходили з ряду заздалегідь пропонованихдо нього фармакокінетичних вимог. Відомо, що швидкість іефективність дії будь-якого лікарського засобу значною міроювизначається величиною кліренсу і обсягами розподілу. Лінійністьфармакокінетики препарату забезпечує передбачуваність його дії.
Неактивність продуктів метаболізму є запорукою того, що препарат небуде володіти небажаними ефектами.

За часу настання гіпнотичного ефекту діпріван мало відрізняється від альтезіна або сомбревін. З приводу останнього слід сказати, що його висока гістаміногенность призвела до того, що в більшості розвинених країн цей препарат або зовсім не був допущений до клінічного використання (як, наприклад, у США), або було заборонено чи не рекомендований до практики (як зараз в Європі). В результаті - сьогодні цей препарат, на жаль, використовується в нашій країні і, схоже, що тільки в розрахунку на наш ринок його і виробляє Угорщина. Правда, кілька років тому за ліцензією сомбревін став вироблятися і в Бангладеш, звідки теж надходив в СРСР, однак у мене немає відомостей сьогодні про те, наскільки він використовується там.

"Терапевтичне вікно", тобто межі клінічно ефективнихконцентрацій в часі, діпрівана менше, ніж у етомідата і тіопентона.
Дослідження показали, після З-х годинний інфузії цих препаратів зниженняклінічно ефективної концентрації пропофолу до мінімального рівнявідбувалося швидше - приблизно за 10 хвилин. У силу цього ж обставинидіпріван не володіє вираженою здатністю до кумуляції. Даніексперименту показали, що послідовне запровадження 10 повторних болюснихдоз пропофолу не впливало скільки-небудь істотного впливу назбільшення тривалості медикаментозного сну у мишей, у той час яклише 3 дози похідного барбітурової кислоти приводили до вираженогокумулятивного ефекту - значному зростанню тривалості сну.

Все це наочно переконує у високій швидкості метаболізму діпрівана.

Відомо також, що концентрація препарату в плазмі крові зростаєпаралельно зі збільшенням швидкості його введення і, отже, його дози.
Експериментальні та клінічні спостереження підтвердили лінійністьфармакокінетики діпрівана, що обумовлює передбачуваність йогоклінічної дії.

Основним органом, в якому здійснюється метаболізм препарату,більшість дослідників вважають печінку. Причому звертають увагу на теобставина, що провідна роль належить не функціональним станомцього органу, а швидкості печінкового кровотоку. У цьому ж зв'язку інтересвикликають дослідження, проведені під час анестезії із застосуваннямдіпрівана у хворих, яким проводилася трансплантація печінки.
Використання діпрівана в так званий "беспеченочний період", тобто ввідсутність власної печінки і до включення до ліжок донорської, непозначилося на перебігу відновного періоду у цих хворих, що даломожливість дослідникам припустити наявність позапечінкових механізмівпропофолу метаболізму в організмі людини. Мабуть, це і робитьсьогодні діпріван одним із засобів для анестезії, охоче застосовуванимизарубіжними анестезіологами в трансплантології, а також при роботі зпацієнтами, які мають органічні ураження печінки і нирок.

Коротко резюмуючи, можна вважати очевидним, що діпріван реально володіє унікальними фармакокінетичними характеристиками.

У закордонній літературі все що вводяться внутрішньовенно під час анестезіїзасоби мають один загальний термін - "intravenosus anaestetics". У строгійрозумінні цього терміну діпріван внутрішньовенним анестетиком не є,тому що не має скільки-небудь вираженими аналгетичними властивостями, алише здатний знижувати поріг чутливості до болю як, наприклад,більшість атарактіков і транквілізаторів. Тому, з точки зоруфармакології, діпріван є не анестетиком, а гіпнотіком.

Вельми цінними якостями діпрівана є здатність викликатигарну міорелаксації і відсутність тканини дратівної дії (привипадковому паравенозні або внутрішньоартеріальному введення), хоча і можливінеприємні відчуття при використанні вен малого діаметру. Відсутністьподразнюючої впливу на тканини можна не коментувати - ми знаємо занадтобагато інших прикладів, щоб не розуміти цінність цієї властивості.
Згадайте про віадріле, бензодіазепіни, наприклад, реланіуме. З деяких пірвін став водорозчинним; цим обумовлено і зниження частоти венозногодискомфорту і, до речі сказати, зниження алергічних проявів. Незважаючина те, що тканинних некротичних реакцій у відповідь на діпріван не буває,все-таки неприємні відчуття під час введення відзначаються значноючастиною пацієнтів.

Відзначено чітка залежність: чим менше діаметр венозного судини, тимвища ймовірність неприємних відчуттів. Введення діпрівана через добрупластикову канюлю знижує ризик больових відчуттів у порівнянні з йоговведенням через встановлену у вену голку. Відомо також ще однеефективний засіб попередження цього небажаного ефекту --застосування лідокаїну або перед введенням препарату, або в суміші з ним.
При цьому слід звертати увагу на те, що при змішуванні лідокаїну здіпріваном їх співвідношення не повинно перевищувати 1:20. Інакше воно можевиявитися неефективним.

міорелаксуючої ефект діпрівана існує реально - цепідтверджується значною кількістю публікацій, у ряді якихповідомляється навіть про можливість інтубації трахеї без застосуванняміорелаксантів. До речі, говорячи про це, варто помітити і хорошуздатність препарату пригнічувати гортаноглоточние рефлекси. Цимобставиною пояснюється і той факт, що закордонні анестезіологивважають пропофол "ідеальним" засобом для введення так званої
"ларінгеольной маски" - сучасного засоби підтримки прохідностідихальних шляхів як в умовах самостійного дихання, так і ШВЛ.
Відома і інша сторона міорелаксуючої дії діпрівана - йогоздатність знімати м'язовий гіпертонус і навіть судомний синдром.

Обговоримо тепер вплив препарату на основні життєво важливі функції організму.

Діпріван здатний викликати пригнічення самостійного дихання аж доапное у процесі вступної анестезії. Правда, анестезіологи навряд чи знаютьяке-небудь інше внутрішньовенне засіб для анестезії, яка в тій чиіншою мірою не впливало б на функцію дихання. Навіть кетамін, який, яквважали раніше, не викликає пригнічення дихання, встиг за довгі рокизастосування в цьому сенсі себе скомпрометувати. Іноді можна почути, щосомбревін не пригнічує дихання, тому що викликає гіпервентиляцію післявведення. Але слід нагадати, що цей препарат має двофазнимдією на дихальну функцію, і слідом за фазою гіпервентиляції завждинастає фаза вираженою, аж до апное, гіповентиляції.

Тут хотілося б звернути увагу на те, що в фармакодинамічнихефекти діпрівана велике значення має технологія його використання.
Мабуть, це одне з небагатьох засобів для анестезії, де правильне,технологічно витримане його введення в значній мірі визначаєвідсутність або вираженість можливих негативних проявів.
Гіповентіляціонний ефект діпрівана може хвилювати анестезіолога лише занеобхідності збереження спонтанного дихання. Точне дозуванняпрепарату, як правило, дозволяє уникнути пов'язаних з цим проблем навітьпри поєднанні діпрівана з анальгетиками.

Важливим гемодинамічним властивістю діпрівана є його здатністьвикликати гіпотензію, обумовлену, очевидно, зниженням загальногопериферичного опору. Можлива короткочасна тахікардія,яку не завжди можна вловити, особливо якщо не здійснюється постійний моніторинг. До речі, виникнення тахікардії підтверджується далеко невсіма дослідниками.

Гемодинамічні ефекти діпрівана значною мірою схожі з впливом більшості засобів для внутрішньовенної анестезії на серцево-судинну систему. При використанні пропофолу для індукції в звичайних дозах (1,5-2,0 мг/кг), як правило, відзначають зниження артеріального тиску. Діапазон цього зниження досить широкий - від 10% у дітей до

25-30%, у дорослих (18-65 років) нормотоніків і до 35%, у літніх (старше

65 років). Таким чином, є чітка прямо пропорційна залежність між ступенем зниження АТ і віком пацієнтів. Поряд з віковими відмінностями між обсягами розподілу у молодих і літніх людей це, мабуть, пов'язано з поширеністю у людей старшого віку супутньої серцево-судинної патології: за даними Kling et al, у хворих з ішемічною хворобою серця середнє зниження артеріального тиску становить 20%. Kling et al. (1987), які порівнюють гемодинамічні ефекти діпрівана та інших засобів під час вступної анестезії у хворих, що піддаються аорто-коронарного шунтування, виявили, що індукція діпріваном (через 5 хвилин після введення) приводила до найбільш вираженого зниження показників АТ: на 41% систолічного і на 35% - діастолічного.

До специфічних характеристик діпрівана можна віднести уражень частотисерцевих скорочень, яке завжди супроводжує введення препарату вклінічно ефективної дози. В обговоренні можливих механізмів розвиткубрадикардії більшість дослідників сходяться в одному: причинабрадикардії - в ваготоніческом дії пропофолу. Звідси напрошуєтьсяприродний висновок - перед застосуванням першої дози діпрівана доцільновикористання атропіну або метацин. Ваготонія обумовлює і ще однуспецифічну особливість - відсутність компенсаторної тахікардії у відповідьна зниження артеріального тиску. Як правило, коли той чи іншийпрепарат викликає гіпотензію, зростання частоти серцевих скороченьнаправлено на підтримку серцевого викиду. У випадку з пропофолом цьогозазвичай не відбувається. Проте вихід є: він полягає у своєчасномувикористанні атропіну.

У ряді випадків ваготоніческій ефект діпрівана може навмисновикористовуватися анестезіологом, наприклад, при початковій вираженоютахікардії.

Зокрема, ми маємо в своєму розпорядженні цікавим спостереженням: 4-річній дитині звродженими вадами серця необхідно було провести анестезію призондуванні порожнин серця. Анестезіолог відповідно до рутинноїпрактикою внутрішньом'язово ввели кетамін, була катетерізірована периферична вена і підключений монітор. Однак при початковій частоті серцевих скороченьблизько 130/мін відбулося її зростання до 160. Ті, хто працює з дітьми,знають, що проблема важко купіруемой тахікардії у дітей молодшого вікувельми актуальна. Так і тут, застосування медикаментозних засобів різноїспрямованості було неефективним. Оскільки зондування порожнин серцяна тлі подібної тахікардії було б мало інформативним, ангіографісти відпроведення дослідження відмовилися. Однак необхідність у дослідженнізберігалася. Через два дні, вирішивши спробувати задіяти ваготоніческійефект діпрівана, ми знову зайнялися цією дитиною. Знову була проведенаВнутрішньом'язова Премедикація кетамином, встановлений периферичний катетер.
Частота серцевих скорочень знову зросла до 165/мін. На цьому тлі буларозпочато інфузія діпрівана. Протягом 15-20 хв ЧСС знизилася до 115-120/міні зондування успішно виконано.

Розглядаючи інші ймовірні причини гіпотензивного ефекту діпрівана, слід звернути увагу на зниження загального периферичного опору і збільшення венозної ємності. Скорочення хвилинного об'єму серця різні дослідники пов'язують як з ваготонії на тлі порушеного венозного повернення, так і з можливістю прямої дії на інотропну функцію серця. У кінцевому рахунку, за відсутності компенсаторної тахікардії це і реалізується в гіпотонії.

Хотілося б звернути увагу ще на деякі обставини, зумовлені особливостями фармакокінетичними діпрівана, про які вже було сказано. Ступінь гіпотензії, як, втім, і вираженість інших його фармакодинамічнихефектів, безпосередньо пов'язана з дозою і темпом введення препарату, а також, безумовно, з віком хворого. Відомо, що обсяги розподілу у людей з віком скорочуються, а, отже, ефекти препарату можуть бути досягнуті швидше і носити більш виражений характер. Цим і продиктовані міркування обережності при застосуванні сильнодіючих засобів по відношенню до людей похилого віку.

Проте приємно те, що діпріван послаблює пресорну реакцію гемодинаміки у відповідь на інтубацію трахеї. Крім того, обумовлюючи гіподінаміческую реакцію кровообігу, діпріван опосередковано діє і на внутрішньочерепний і, до речі сказати, внутрішньоочний тиск.

Значною мірою це і визначає успіх застосування препарату при анестезії в нейро-і офтальмохірургії, а також в інтенсивній терапії черепно-мозкової травми, де діпріван використовується для медикаментозної седатаціі та адаптації пацієнтів до апаратів штучної вентиляції легенів.

Численні експериментальні та клінічні дослідженнясвідчать про негістаміногенності пропофолу. Є лише поодинокіповідомлення про анафілактоїдних реакціях, які пов'язують з йоговикористанням. Діпріван сьогодні позбавлений кремофора - стабілізуючогокомпонента сомбревін, з яким пов'язують звільнення гістаміну, хочапри початкових розробках він також містив кремофор у своєму складі.
Відмова від кремофора принципово змінив ситуацію. Тому діпрівануспішно знаходить застосування у хворих з неблагополучним аллергоанамнезом. Усвоїй практиці ми неодноразово мали можливість переконатися в цьому,застосовуючи пропофол для анестезії у хворих на бронхіальну астму, ухворих з полівалентною непереносимість лікарських засобів.

Ось одне цікаве клінічне спостереження: 9-річній дівчинці зпідозрою на бронхоектази необхідно було здійснити бронхографія дляуточнення показань до оперативного лікування (вирішити питання про обсягрезекції легені). В анамнезі у дитини алергічні реакції на великукількість препаратів, включаючи деякі імуносупресори. Триразоваспроба проведення анестезин за різними методиками приводила на стадіїіндукції до бронхоспазму, який вимагав інтесивніше терапії. Дівчинка булавиписано зі стаціонару без уточненого діагнозу, питання про операцію буввідкладено на півроку. Через 6 місяців вона знову поступила в стаціонар. Зурахуванням невисокою травматичності маніпуляції проведена моноанестезіядіпріваном без будь-яких проблем, і діагностічесчкая завдання було вирішено.

З огляду на сказане, а також вельми важливу обставину, яка завждипотрібно враховувати при порівнянні різних препаратів - відсутність побічнихефектів в період пробудження, стає абсолютно очевидним, щодіпріван (пропофол) - це новий внутрішньовенний гіпнотичний агент,володіє унікальними фармакокінетичними і доситьзадовільними фармакодинамічним властивостями, що забезпечуєшвидкість і короткочасність клінічної дії, хорошу керованість іпередбачуваність своїх ефектів.

Діпріван - це м'який і короткостроково діючий гіпнотік, тобтопрепарат, здатний стосовно задач загальної анестезії забезпечуватиодин з її компонентів - медикаментозний сон. Інші компоненти загальноїанестезії (аналгезія, нейро-вегетативне гальмування, міорелаксації) можутьдосягатися тільки шляхом використання спеціально існуючих для цьогопрепаратів.

Особливо відзначимо відновлювальний період: ясну свідомість з швидкоюактивізацією моторних функцій, що характеризує Діпріван як унікальнийпрепарат у порівнянні з усіма відомими анестетиками і гіпнотікамі,роблячи його застосування виграшним особливо в амбулаторній практиці і прикороткочасних втручаннях.

Принципово важливим є те обставина, що діпріван прекраснокомбінується з анальгетиками наркотичного та ненаркотичні ряду,нейролептиками і внутрішньовенними анестетиками, м'язовими релаксантом, атакож інгаляційними анестетиками. Причому зазначають, що вираженогосинергізму препаратів при їх поєднанням застосуванні немає. У той же часпоєднання діпрівана з іншими гіпнотікамі або анестетиками дозволяєзнизити їх загальні дози. У силу особливостей кінетики пропофолу (високийкліренс і неактивні метаболіти) вищої його сумарної дози немає. Цеозначає, що він може застосовуватися як індукційне засіб, так і дляпідтримання анестезії будь-якої тривалості.

Цим і визначається те, що препарат успішно застосовується сьогодні дляанестезіологічного забезпечення втручань у будь-яких галузях хірургії:загальної, черевної, торакальної, судинної, серцевої, травматології,нейрохірургії, офтальмології, гінекології і т.д. Особливу популярністьпрепарат придбав як засіб для анестезії в амбулаторній хірургії, девелике значення має швидке відновлення психомоторних функційпацієнтів. А це означає, що практично вся "мала" хірургія тадіагностичні маніпуляції, що вимагають анестезії - сфера використаннядіпрівана.

Сфера клінічного використання препарату постійно розширюється. Упочатку знайомства з препаратом ми використовували його, як правило, якбазисного гіпнотичного кошти в схемах тотальної внутрішньовенноїанестезії (ТВА) при бронхоскопіческіх дослідженнях. Потім Діпріван сталивикористовувати як компонент ТВА при більш травматичних і тривалихендоскопічних операціях на трахео-бронхіальному дереві (ТЕД) з приводустенозуючих захворювань трахеї і головних бронхів, при лапароскопічнихопераціях, а останнім часом - для індукції та підтримки анестезії укардіохірургії.

Істотно, що застосування Діпрівана при ендоскопічних втручаньзначно знизило потребу в спостереженні за хворими в умовах ВРІТ,тому що більшість хворих перекладається відразу ж після операції вклінічного відділення.

Слід особливо висловитися на користь Діпрівана при лапароскопічних холецистектомія у хворих з супутніми захворюваннями серцево-судинної системи, у тому числі планованих на кардіохірургічне втручання. Переконливий досвід накопичено при використанні Діпрівана у хворих похилого віку (максимальний вік 85 років) при операціях, які не потребують застосування міорелаксантів та ШВЛ.

Цікаві перспективи відкриває Діпріван в забезпеченні седативногоафекту у хворих на ІХС за ренчгенендоваскулярних втручаннях. Так, прикоронарографії, особливо при дилатації коронарних артерій (коронарнаангіопластика), безпека пацієнтів в чому залежить від ступеняемоційного гальмування, яке ефективно досягаєтьсясубгіпнотіческімі дозами Діпрівана. При цьому зберігається можливістьконтакту лікаря з пацієнтом. Має певне значення (особливо у дітейпри зондуванні порожнин серця) ваготоніческое дію Діпрівана,ефективно знижує частоту серцевих скорочень.

Важливо, що діпріван можна застосовувати і у дорослих, і у дітей.

Є лише два відносних протипоказання до застосування діпрівана: ранній дитячий вік (до З-х років ) і акушерство, тобто анестезія при кесарів розтин.

Справедливості ради слід зазначити, що ці обмеження до використаннядіпрівана виставляє фірма-виробник препарату. Зокрема тому, щодіпріван, як і більшість медикаментозних засобів для анестезії, проходитьчерез плаценту. Цей факт і викликав рекомендацію виробниківне застосовувати препарат у 1 і 3 триместрах вагітності, а також природоразрешающіх операціях. У той же час велика кількість робіт узарубіжній пресі сввдетеяьствует про успішне використання діпрівана приоперації кесаревого розтину. При цьому відзначається відсутність вираженогогнітючої дії на основні жізненнние функції плода, висока оцінкапо шкалі Ангар. До речі сказати, експериментальні дослідження не виявилитератогенних впливів пропофолу.

Є також позитивні дані про застосування діпрівана у дітейраннього віку. Природне запитання: чим же викликані подібнірекомендації, що обмежують використання препарату у названих группацієнтів? Ймовірний таку відповідь - розумним і серйозним ставленнямрозробників діпрівана, не проводили і не підтримували подібнихдосліджень в клінічних умовах. На перший погляд, це здаєтьсянелогічним, але потрібно згадати про ту міру відповідальності, яку несутьзахідні фармацевтичні фірми у випадках негативних проявів їхпродукції. Подібних прикладів за кілька останніх десятиліть булодостатньо. Таким чином, цей захід захищає фармацевтичну фірму від
"клінічного авантюризму", з яким ми всі часто зустрічаємося.

У висновку слід висловитися про те, що впровадження Діпрівана вповсякденну практику покращує якість анестезіологічного забезпечення вЗагалом, підвищує безпеку пацієнтів. У світлі впровадження системи страховоїмедицини і вже існуючої комерційної медицини стає зрозуміло, що
Діпріван потрібен нам вже сьогодні.