Механізми антибиотикорезистентности

Московської медичної академії ім І.М. Сеченова

ТЕМА:
МЕХАНІЗМИ антибиотикорезистентности

Виконав: Плетнер Павло
Кафедра "Загальної хірургії»

МОСКВА
2002

Механізми антибиотикорезистентности

ЗАГАЛЬНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ
Основою терапевтичної дії антибактеріальних препаратів єпридушення життєдіяльності збудника інфекційної хвороби в результатігноблення більш-менш специфічного для мікроорганізмів (бактерій)метаболічного процесу. Пригнічення відбувається в результаті зв'язуванняантибіотика з мішенню, у якості якої може виступати або фермент,або структурна молекула мікроорганізму.
Резистентність мікроорганізмів до антибіотиків може бути природної тапридбаної.
Справжня природна стійкість характеризується відсутністю умікроорганізмів мішені дії антибіотика або недоступності мішенівнаслідок первинно низької проникності або ферментативної інактивації.
За наявності у бактерій природної стійкості антибіотики клінічнонеефективні. Природна резистентність є постійним видовимознакою мікроорганізмів і легко прогнозується.
Під набутою стійкістю розуміють властивість окремих штамівбактерій зберігати життєздатність при тих концентраціях антибіотиків,які пригнічують основну частину мікробної популяції. Можливі ситуації,коли більша частина мікробної популяції проявляє придбанустійкість. Поява у бактерій придбаної резистентності НЕобов'язково супроводжується зниженням клінічної ефективності антибіотика.
Формування резистентності у всіх випадках зумовлене генетично:придбанням нової генетичної інформації або зміною рівняекспресії власних генів.
Відомі наступні біохімічні механізми стійкості бактерій доантибіотиків:
Модифікація мішені дії антибактеріальних препаратів. Інактиваціяантибактеріальних препаратів. Активне виведення антибактеріальнихпрепаратів з мікробної клітини (еффлюкс). Порушення проникності зовнішніхструктур мікробної клітини. Формування метаболічного "шунт". МЕХАНІЗМИ
СТІЙКОСТІ до антибактеріальних препаратів ОКРЕМИХ ГРУП b-лактамніантибіотики
Ферментативна інактивація. Найбільш поширеним механізмомстійкості мікроорганізмів до b-лактамами є їх ферментативнаінактивація в результаті гідролізу однієї з зв'язків b-лактамних кільцяферментами b-лактамазами. До теперішнього часу описано більше 200 ферментів,розрізняються за наступними практично важливим властивостям:
Субстратна профіль (здатність до переважного гідролізу тих чи іншихb-лактамів, наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів, або тих і інших врівній мірі).
Локалізація кодують генів (плазмідна або хромосомна). Цяхарактеристика визначає епідеміологію резистентності. При плазмідноїлокалізації генів відбувається швидке внутрішньо-і міжвидових поширеннярезистентності, при хромосомної - спостерігають поширення резистентногоклону.
Чутливість до застосовуються в медичній практиці інгібіторів:клавуланової кислоті, сульбактаму і тазобактаму. b-лактамази зустрічаються у переважної більшості клінічно значущихмікроорганізмів, важливим винятком є мікроорганізми роду
Streptococcus. Найбільш важливі ферменти та їх властивості приведені в табл. 1.

Широке поширення b-лактамаз широкого спектру середграмнегативних бактерій не пов'язано c серйозними проблемами в лікуванні,оскільки є достатня кількість високоактивних b-лактамнихантибіотиків (інгібіторозащіщенние пеніциліни, цефалоспорини II-IVпоколінь). Аналогічна ситуація складається і з широким поширеннямстафілококових b-лактамаз.
В даний час найбільше значення для клінічної практики маютьплазмідні b-лактамази розширеного спектру грамнегативних бактерій,оскільки вони здатні руйнувати цефалоспорини III і, меншою мірою, IVпокоління. Рутинні методи оцінки антібіотікочувствітельності дуже частоне виявляють цей механізм стійкості. Найчастіше b-лактамази розширеногоспектру зустрічаються у мікроорганізмів роду Klebsiella, досить часто у
E.coli та Proteus spp., Рідше в інших грамнегативних бактерій. У Росії вокремих установах частота поширеності цих ферментів середклебсиелл досягає 90%.
При важких нозокоміальних інфекціях, викликаних Enterobacter spp.,
Citrobacter spp. і деякими іншими мікроорганізмами, в процесі лікуванняцефалоспорини III покоління приблизно в 20% випадків формуєтьсярезистентність до цих антибіотиків, обумовлена гіперпродукцієюхромосомних b-лактамаз класу С. У таких ситуаціях ефективність зберігаютьцефалоспорини IV покоління і карбапенеми.
Хромосомні b-лактамази класу В, що руйнують карбапенемние антибіотики,поширені серед рідкісних видів мікроорганізмів, наприклад, S.maltophilia
.
Модифікація мішені дії. Мішенями дії b-лактамів єферменти - ПСБ, що беруть участь у синтезі клітинної стінки бактерій. Урезультаті модифікації у деяких ПСБ зменшується спорідненість до b-лактамами,що проявляється в підвищенні МПК цих препаратів і зниження клінічноїефективності. Реальне клінічне значення має стійкість середстафілококів та пневмококів. Гени модифікованих ПСБ локалізовані нахромосомах.
Стійкість стафілококів (S.aureus і коагулазонегатівних стафілококів)обумовлена появою у мікроорганізмів додаткового ПСБ (ПСБ2а).

7. Маркером наявності ПСБ2а є стійкість до метициліну або оксациллину.

8. Незалежно від результатів оцінки in vitro при інфекціях, що викликаються метіціллінорезістентнимі стафілококами, все b-лактами слід вважати клінічно неефективними і не використовувати у терапії.

9. Частота розповсюдження метіціллінорезістентних стафілококів у деяких відділеннях реанімації, онкології і гематології в

Росії перевищує 50-60%, що створює дуже серйозні проблеми для терапії.
Стійкість пневмококів обумовлена появою в генах, що кодують ПСБ,чужорідної ДНК, походження якої пов'язують з зеленящімістрептококами. При цьому перехресна стійкість між окремими b -лактамами неповна. Значна частина штамів, стійких до пеніциліну,зберігає чутливість до цефалоспоринів III покоління і карбапенемов.
Дані про частоту розповсюдження в Росії пеніціллінорезістентнихпневмококів обмежені, швидше за все, цей показник не перевищує 4-5%.
Серед грамнегативних бактерій стійкість, пов'язана з модифікацією ПСБзустрічається рідко. Певне значення цей механізм стійкості має у
H.influenzae і N.gonorrhoeae. Мікроорганізми, проявляють стійкість нетільки до природних і напівсинтетичним пеніцилінів, але й доінгібіторозащіщенним препаратів.
Активне виведення b-лактамів з мікробної клітини. Раніше вважалося, що b -лактами активно не виводяться з мікробної клітини, однак, в останні рокиз'явилися повідомлення про наявність у P.aeruginosa транспортних систем,що здійснюють активну виведення карбапенемов.
Аміноглікозиди
Ферментативна інактивація. Основним механізмом стійкості доаміноглікозидів є їх ферментативна інактивація шляхом модифікації.
Модифіковані молекули аміноглікозидів втрачають здатність зв'язуватися зрибосомами і пригнічувати біосинтез білка. Описано три групи АМФ,здійснюють інактивацію аміноглікозидів, шляхом їх зв'язування зрізними молекулами: ААС - приєднуються молекулу оцтової кислоти, Арн
- Приєднуються молекулу фосфорної кислоти, нуклеотидів-або ANT --приєднуються молекулу нуклеотиду аденіну.
Загальна кількість описаних АМФ перевищує 50, кожен з них характеризуєтьсябільш-менш унікальним субстратною профілем. Гени ферментівлокалізуються, як правило, на плазміди, що призводить до швидкого внутрішньо-іміжвидової поширенню стійкості. Серед грампозитивних іграмнегативних бактерій поширені різні ферменти (табл. 2).

КАН - канаміцин;

НЕО - неоміцин;

СТР - стрептоміцин;

ГЕН - гентаміцин;

Тоб - тобраміцин;

НТЛ - нетилміцин;

АМК - амікацин.
На практиці серед грамнегативних бактерій можуть зустрічатисяпрактично всі комбінації стійкості до окремих аміноглікозидів. Цепов'язано з різноманітністю субстратні профілів окремих ферментів іможливістю наявності у бактерії одночасно декількох генів АМФ.
Для Росії характерна висока частота розповсюдження стійкості середграмнегативних бактерій до гентаміцину і тобраміцину, що, ймовірно,пов'язане з необгрунтовано широким застосуванням гентаміцину. Частотастійкості до нетилміцину, як правило, трохи нижче. Стійкість доамікацину зустрічається досить рідко.
Число АМФ, що зустрічаються у грампозитивних бактерій, не така велика.
Певний клінічне значення має поширення середгрампозитивних бактерій біфункціональних ферменту ААС (6 ')-APH (2''),руйнує більшість клінічно значущих аміноглікозидів, крімстрептоміцину і спектіноміціна. Як випливає з табл. 2, маркером наявностіцього ферменту є стійкість до гентаміцину, інші ферменти,поширені серед грампозитивних бактерій, не инактивируют цейантибіотик.
Зниження проникності зовнішніх структур. Проникнення аміноглікозидівчерез зовнішню і цитоплазматичну мембрани бактерій є складнимпроцесом. Низька природна чутливість до аміноглікозидів деякихмікроорганізмів (наприклад, B.cepacia) пов'язана саме з недостатньоюпроникністю для антибіотиків зовнішньої мембрани цих мікроорганізмів.
Мутації, що призводять до зміни структури ліпополісахариди у E.coli і
P.aeruginosa, можуть зумовити значне підвищення стійкості доаміноглікозидів.
Природна стійкість до аміноглікозидів анаеробів пояснюється тим, щотранспорт цих антибіотиків через цитоплазматичну мембрану пов'язаний зсистемами переносу електронів, які у анаеробів відсутні. З цієї жпричини факультативні анаероби в умовах анаеробіоз, стаютьзначно більш стійкими до аміноглікозидів, ніж в аеробних умовах.
Практично важливим фактом є природна стійкість доаміноглікозидів стрептококів і ентерококів, пов'язана з переважноанаеробним метаболізмом цих бактерій і, відповідно, неможливістютранспорту антибіотиків до чутливих мішенях. При спільномувпливі на мікробну клітку аміноглікозидів і b-лактамів останніпорушують структуру цитоплазматичної мембрани бактерій і полегшуютьтранспорт аміноглікозидів. В результаті цього між b-лактамами іаміноглікозидами виявляється виражений синергізм.
З'являються дані про те, що аміноглікозиди можуть піддаватися активномувиведенню з мікробної клітини.
Модифікація мішені дії. Основною мішенню дії аміноглікозиднихантибіотиків є 30S субодиниця бактеріальної рибосоми, в деякихвипадках стійкість може бути пов'язана з її модифікацією. Розповсюдженнята клінічне значення стійкості, пов'язаної з модифікацією мішенінезначно.
Хінолони/Фторхінолони
Модифікація мішені дії. Провідним механізмом стійкості дохінолонів/фторхінолонів є модифікація мішеней - двох бактеріальнихферментів ДНК-гірази і топоізомерази IV, опосередковуючи конформаційнізміни в молекулі бактеріальної ДНК, необхідні для її нормальноїреплікації. Кожен з ферментів складається з чотирьох субодиниць. ДНК-гіразаскладається з двох gyrА і двох gyrB субодиниць (відповідні гени gyrА іgyrB). Топоізомераза IV - з субодиниць parC і parE (відповідні гениparC і parE). Гени обох ферментів локалізовані на бактеріальноїхромосомі.
Основою формування резистентності до хінолонів є мутації в генахgyrA і parC.
Принциповим моментом є те, що мутації в одному або двох генахможуть накопичуватися, що супроводжується ступінчастим зниженням спорідненостіферментів до хінолонів і підвищенням МПК. Поодинокі мутації призводять дорозвитку стійкості тільки до нефторірованним хінолонів (налідиксовоїкислоті тощо) і супроводжуються незначним з клінічної точки зорупідвищенням МПК (в 2-4 рази) фторхінолонів. Високий рівень стійкостіграмнегативних мікроорганізмів до ФХ (МПК> 64,0 мг/л) зазвичайпов'язаний з двома і більше мутаціями в одному або обох чутливихферменти.
Активне виведення. В останні роки накопичуються дані про широкепоширенні серед грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмівстійкості, пов'язаної з активним виведенням хінолонів. У штамів звисоким рівнем стійкості до фторхінолонів цей механізм часто поєднуєтьсяз модифікацією мішеней.
У Росії стійкість до фторхінолонів (ципрофлоксацину і офлоксацину)є реальною проблемою при лікуванні нозокоміальних інфекцій. Швидшевсього резистентність формується у штамів P.aeruginosa. З'являються даніпро зростання стійкості до фторхінолонів серед пневмококів.
Макроліди і лінкосаміди
Модифікація мішені дії. Основною мішенню дії макролідних ілінкосамідних антибіотиків є 50S субодиниця бактеріальної рибосоми.
Незважаючи на відмінності в структурі, всі ці антибіотики мають загальний ділянкузв'язування з рибосомою. У більшості бактерій стійкість виникає урезультаті метилювання 23S-субодиниці рРНК. Відомо близько 20 генів (erm - erythromycin ribosome methylation), що кодують фермент метілазу, вониасоційовані з транспозона і можуть локалізуватися як на плазміди, такі на хромосомах. Метілази широко поширені серед багатьох аеробних іанаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій.
Описано два варіанти синтезу метілази: конститутивним і індуцібельний.
При конститутивний типі синтез ферменту не залежить від зовнішніх умов.
Відповідно, бактерії проявляють стійкість до всіх макролідів ілінкосамідам. При індуцібельном типі синтезу ферменту для його початкунеобхідна індукція. Синтез стрептококових метілаз индуцируется усімамакролідами і лінкосамідамі, відповідно мікроорганізми проявляютьстійкість до всіх перерахованих антибіотиків. На відміну від цього, синтезстафілококових метілаз здатний індукувати тільки 14 - і 15-членнімакроліди, відповідно мікроорганізми проявляють стійкість доперерахованих антибіотиків, але зберігають чутливість до 16-членнімакролідів і лінкосамідам. Таким чином, у клінічній практиці можутьзустрічатися стафілококи стійкі як до всіх макролідів і лінкосамідам,так і тільки до 14 - і 15-членні макролідів.
У низки мікроорганізмів (H.pylori, M.avium, M.intracellulare,
Propionibacterium spp.) Відомий і інший механізм модифікації мішені длямакролідів і лінкосамідов - в результаті мутацій в 23S-субодиниці рРНКзнижується спорідненість до Антібтікам і формується клінічно значущастійкість. При цьому механізмі спостерігають перехресну резистентність довсім макролідів і лінкосамідам.
Активне виведення. Активне виведення макролідів і лінкосамідовздійснюють кілька транспортних систем. Основне клінічне значеннямає система виведення, які кодуються mef-геном, поширена серед
S.pneumoniae, S.pyogenes і багатьох інших грампозитивних бактерій.
Відповідний білок-транспортер виводить 14 - і 15-членні макроліди ізабезпечує невисокий рівень резистентності. Значення цього механізмурезистентності остаточно не встановлено. Лінкосаміди і 16-членимакроліди зберігають активність.
Гени mef локалізовані на хромосомах у складі кон'югатівних елементів,що забезпечує досить ефективне внутрішньо-і міжвидовихпоширення.
Ферментативна інактивація. Ферменти, інактивуючої макроліди ілінкосаміди, описані серед грампозитивних і грамнегативнихмікроорганізмів. Деякі з них мають широкий субстратною профілем
(макролідфосфотрансферази E.coli і Staphylococcus spp.), іншіинактивируют тільки окремі антибіотики (ерітроміцінестерази,поширені серед сімейства Enterobacteriaceae,лінкоміцінацетілтрансферази стафілококів та ентерококів). Розповсюдженнята клінічне значення ферментів, інактивуючої макролідні антибіотики,невелика.
У Росії стійкість до макролідів і лінкосамідам закономірнопоширена серед метіціллінорезістентних стафілококів. Середметіцілліночувствітельних стафілококів частота стійкості, як правило,не перевищує 10%.
У Європі в останні роки спостерігається тенденція до зростання стійкості домакролидам серед S.pyogenes, S.pneumoniae, що пов'язують зі значнимзбільшенням обсягу застосування сучасних макролідів (азитроміцину,кларитроміцину, рокситроміцину) як препаратів першого вибору.
Доцільність такого розширення показань викликає дискусії.
Надійних даних про багаторічну динаміку стійкості S.pneumoniae і
S.pyogenes до макролідів в Росії немає. Проте фіксується останніми рокамирівень частоти стійкості 8-12%, повинен викликати настороженість.
Тетрацикліни
Активне виведення. Цей механізм є найбільш поширенимсеред грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Детермінантирезистентності зазвичай локалізовані на плазміди, що забезпечує їхшвидке внутрішньо-і міжвидових поширення. Частина генів і відповіднібілки (TetA - TetE) поширені серед грамнегативних бактерій, інші
(TetK, TetL) серед грампозитивних.
Захист рибосоми. Відомо сімейство захисних білків, які дозволяютьбактерії синтезувати білок, незважаючи на зв'язування з рибосомою молекулитетрацикліну. Механізм такого захисту невідомий. Описано, по меншіймірою, 5 генів, що кодують захисні білки, вони поширені середграмнегативних і грампозитивних бактерій і детермінують стійкістьдо всіх тетрациклінів.
Частота стійкості до тетрациклінів серед клінічно найбільш значущихмікроорганізмів досить висока, що не дозволяє розглядати їх якзасобу вибору для лікування більшості інфекцій.
глікопептиди
Модифікація мішені дії. Механізм дії полягає глікопептидівв блокуванні завершальній стадії синтезу пептидоглікану шляхом зв'язуваннямолекули антибіотика з кінцевими амінокислотами в бічній пептидного ланцюжку
(D-аланін-D-аланін).
Механізм стійкості до глікопептид найбільш детально вивчений уентерококів, він пов'язаний із синтезом бактеріями модифікованої бічнійполіпептидного ланцюга.
Відомі три фенотипу стійкості: VanA, VanB і VanC. Детермінантистійкості фенотипу VanA локалізуються на плазміди, а фенотипу VanB - восновному на хромосомах. Для фенотипу VanA характерний високий рівеньстійкості до ванкоміцин і тейкопланін, для VanB - варіабельнарезистентність до ванкоміцин і чутливість до тейкопланін. Фенотип
VanC характерний для E.gallinarum, E.casseliflavus і E.flavescens,виявляють природно низький рівень стійкості до ванкоміцин.
Стійкість ентерококів до глікопептид є серйозною проблемою ввідділеннях інтенсивної терапії в США та Західній Європі. Найчастішестійкість відзначають у штамів E.faecium, її частота може досягати 15 -
20%. Достовірних даних про виділення ванкоміцінорезістентних ентерококів в
Росії немає.
Повідомлення про виділення одиничних штамів метіціллінорезістентних іметіцілліночувствітельних S.aureus зі зниженою чутливістю дованкоміцин (GISA) з'явилися в Японії і США тільки в останні роки. Дляштамів зі зниженою чутливістю характерне потовщення клітинноїстінки, зменшення аутолітіческой активності. Обговорюється можливістьнадлишкової продукції мішеней дії глікопептидів. Зниженнячутливості до глікопептид було описано раніше середкоагулазонегатівних стафілококів.
На практиці при виділенні ванкоміцінорезістентних ентерококів істафілококів необхідно проявляти настороженість, ретельно перевірятичистоту досліджуваної культури і точність її ідентифікації. Так, необхідномати на увазі, що деякі грампозитивні бактерії мають природногостійкістю до глікопептид: Lactobacillus spp., Leuconostoc spp.,
Pediococcus spp.
Сульфаніламіди і ко-тримоксазол
Сульфаніламіди і триметоприм блокують різні етапи одногометаболічного шляху бактерій - синтез фолієвої кислоти, завдяки чомуміж ними відмічається виражений синергізм. Сульфаніламіди, що єструктурним аналогом параамінобензойної кислоти, є конкурентнимиінгібіторами дігідроптеоратсінтетази. Триметоприм пригнічує активністьдигідрофолатредуктази.
Формування метаболічного шунта. Стійкість до триметопримом можебути результатом придбання генів дигідрофолатредуктази,нечутливою (або маловразливе) до інгібіції, а стійкість досульфаніламідів - генів дігідроптеоратсінтетази. Відомо кілька типівкожного із стійких ферментів, але їх походження не зовсім ясно.
Гени ферментів, стійких до інгібування, часто перебувають у складірухомих генетичних елементів (транспозони) в асоціації з генами,детермінують стійкість до інших антибіотиків.
Модифікація мішені дії. Стійкість може також сформуватися врезультаті мутацій в генах зазначених ферментів.
Хлорамфенікол
Ферментативна інактивація (ацетилювання) є основним механізмомстійкості до хлорамфеніколу. Гени ферментів --хлорамфеніколацетілтрасфераз, як правило, локалізуються на плазміди івходять до складу транспозони в асоціації з генами стійкості до іншихантибіотиків.
поліміксини
поліміксини роблять бактерицидну дію на грамнегативнібактерії, порушуючи цілісність цитоплазматичної мембрани, діючи подібноповерхнево активних речовин. Набута стійкість відзначаєтьсярідко.
Нітрофурани
Механізм дії нітрофуранов вивчено недостатньо повно. Вважається, щопридбана стійкість до цих препаратів зустрічається вкрай рідко, про їїмеханізмах можна судити лише приблизно.
нітроімідазол
нітроімідазол активуються в мікробної клітці ферментом нітроредуктазой,що виникають при цьому вільні радикали, що ушкоджують ДНК бактерій.
Стійкість у переважної більшості анаеробних бактерій відзначаєтьсявкрай рідко і не має практичного значення.
Реальні клінічні проблеми виникають при розвитку стійкості у
H.pylori, обумовленої інактивацією нітроредуктази в результаті мутацій ввідповідних генах.

МНОЖИННИХ СТІЙКІСТЬ, пов'язані зі зниженням Проникність
Зниження проникності зовнішніх структур бактеріальної клітини єнайменш специфічним механізмом стійкості і, звичайно, призводить доформуванню стійкості одночасно до декількох груп антибіотиків.
Найчастіше причиною цього явища стає повна або часткова втратапорінових білків. Крім цього, відносно добре вивчена система MAR
(multiple antibiotic resistance - множинна стійкість доантибіотиків). На тлі застосування тетрацикліну або хлорамфеніколуформується стійкість не тільки до цих антибіотиків, а й до b-лактамами іхінолонів. Активація MAR системи призводить до одночасного зниженнякількості одного з порінових білків (OmpF) і підвищення активності однієїз систем активного виведення.
Зниження проникності за рахунок втрати або зниження кількості поріновихбілків зустрічається в асоціації з продукцією b-лактамаз розширеногоспектру. Втрата одного з порінових білків (D2) P.aeruginosa призводить довиборчому зниження чутливості мікроорганізму до іміпенем.

ВИСНОВОК
На закінчення доцільно коротко підсумувати дані про найбільшпоширених механізмах резистентності серед основних клінічнозначущих мікроорганізмів.
Збудники позалікарняних інфекцій
Staphylococcus spp. - Стійкість до природних та напівсинтетичнимпеніцилінів, пов'язана з продукцією b-лактамаз.
S.pneumoniae - стійкість різного рівня до пеніциліну (частина штамівстійка до цефалоспоринів III покоління), пов'язана з модифікацією ПСБ;висока частота асоційованої стійкості до макролідів, тетрациклінів,ко-тримоксазол.
H.influenzae, M.catarrhalis - стійкість до напівсинтетичнимпеніцилінів, пов'язана з продукцією b-лактамаз.
N.gonorrhoeae - стійкість до пеніцилінів, пов'язана з продукцією b -лактамаз, стійкість до тетрациклінів, фторхінолонів.
Shigella spp. - Стійкість до ампіциліну, тетрациклінів, ко-тримоксазол,хлорамфеніколу.
Salmonella spp. - Стійкість до ампіциліну, ко-тримоксазол,хлорамфеніколу. Поява стійкості до цефалоспоринів III покоління іфторхінолонів.
E.coli - при позалікарняних інфекціях МВП - можлива стійкість доампіциліну, ко-тримоксазол, гентаміцину.
Збудники нозокоміальних інфекцій
Enterobacteriaceae - продукція b-лактамаз розширеного спектру (найчастішесеред Klebsiella spp.), що зумовлює клінічну неефективність всіхцефалоспоринів; дуже висока частота асоційованої стійкості догентаміцину - тобраміцину; в деяких установах тенденція до зростанняасоційованої резистентності до фторхінолонів, амікацину.
Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., S.maltophilia - асоційованастійкість до цефалоспоринів, аміноглікозидів, фторхінолонів, інодікарбапенемов.
Enterococcus spp. - Асоціація стійкості до пеніцилінів, високого рівнястійкості до аміноглікозидів, фторхінолонів і глікопептид.
Staphylococcus spp. (метіціллінорезістентние) - асоційованастійкість до макролідів, аміноглікозидів, тетрациклінів, ко-тримоксазол,фторхінолонів.антимікробна терапія, антибактеріальна терапія