Н.В. Ялимова

міастенія

Етіологія і патогенез міастенії

Клініка міастенії

Діагностика

Диференціальна діагностика

Схожі патологічні процеси

Лікування

Етіологія і патогенез міастенії

міастенія (myastenia; грец. mys - м'яз + asthenia безсилля; син.;астенічний бульбарний параліч; хвороба Ерба-Гольдфлама - важкесистемне нервово-м'язову захворювання, що характеризується патологічноюстомлюваністю і м'язовою слабкістю, в основі якого лежить патологіясинаптичному апарату м'язів.

Етіологія і патогенез міастенії до кінця не з'ясовані. В данийчас міастенія розцінюється як аутоімунне захворювання. У механізміпатологічної стомлюваності м'язів основне значення надається блокадіпостсинаптичних ацетилхолінових рецепторів нервово-м'язових з'єднаньаутоантитіл. Це призводить до структурних змін і загибелі частинирецепторів. Мабуть, ацетилхолінестерази набуває патологічнуактивність - вона швидко руйнує ацетилхолін, необхідний для м'язовогоскорочення. Є прямі іммуногістологіческіе докази наявностіантитіл і комплементу в постсинаптичні мембрані у хворих міастенію.
Отримані дані на користь можливої ролі персистуючої інфекції вилочковоїзалози. Зокрема, знайдено підвищення титру антитіл комплементсвязивающіхдо цитомегаловірусу; у хворих, які успішно лікованих тімектоміей або стероїдами,ця ознака був відсутній. Передбачається можливість вірусної антигенноїстимуляції тимуса, яка індукує утворення антитіл до ацетилхоліновихрецепторів вилочкової залози, які потім перехресно реагують зацетилхолінових рецепторами нервово-м'язових синапсів. Очевидно, мовайде про генетично-детермінованому або набутий дефектімунологічної відповіді, на користь чого також говорить переважання ухворих міастенію змісту гаптогена HLA-B8.

Відзначено часте поєднання міастенії з Тімом, причому головним чиному хворих у віці 50-59 років. У цих випадках захворювання характеризуєтьсягострим початком і злоякісним перебігом, і дає величезну летальність.

Клініка міастенії

міастенія може виникнути в будь-якому віці, але частіше в період з 16 до
40 років. Жінки хворіють в 3 рази частіше за чоловіків. Симптоматологія міастеніяхарактеризується поєднанням м'язової слабкості і патологічної стомлюваностім'язів, що призводить до парезами або паралічів. Вражатися можуть кінцевіпластинки будь-яких м'язів. Рано залучаються до процесу зовнішні і внутрішнім'язи очей. З'являється птоз верхніх повік, нерідко асиметричний іколивний за інтенсивністю протягом дня. Птоз посилюється до вечора,при повторному закриванні - відкриванні очей і тривалої фіксації погляду.
Може спостерігатися диплопія. Розвивається обмеження руху очних яблук,яке може досягати повної зовнішньої офтальмоплегія. Рідше виявляєтьсястомлюваність зору, пов'язана зі слабкістю і стомлюваністю м'язів,здійснюють акомодацію. Іноді спостерігається міастенічні ністагм,посилюється після повторних рухів очних яблук.

Виявляється слабкість мімічних м'язів, скроневих м'язів, жувальних м'язів,що призводить до утруднення жування, порушення дикції і зміни зовнішньоговиду (міміка мало виразна).

У результаті ураження м'язів м'якого неба, глотки і верхніх м'язівстравоходу розвивається бульбарний синдром - дисфагія, дизартрія, утрудненнядихання. Поява бульбарних симптомів - прогностично погана ознака.

Ураження діафрагми або міжреберних м'язів призводить до порушення диханняаж до його зупинки. Може спостерігатися истощаемость скороченьсерцевого м'яза - від нерізкий порушень до зупинки серця. Зазвичайуражається вся або більша частина поперечно-поласатой мускулатури, алеіснують і локальні форми міастенії. Слабкість м'язів кінцівок ітулуба призводить до утруднення при підйомі по сходах, ходьбі, нахилітулуба, несенні тяжкості.

При ураженні м'язів шиї спостерігається симптом "голова, звісившись нагруди ". У 15-20% хворих виявляється нерізке схуднення м'язів.

При важких формах міастенії спостерігається истощаемость сухожильних іперіостальних рефлексів, а також смаку, зору, слуху, поверхневоїчутливості. Виявляються вегетативно-ендокринні та електролітнізміни. Охолодження покращує функцію м'язів, зігрівання - погіршує.

Клінічна класифікація міастенії

I. Генералізовані форми:

1. міастенія новонароджених

2. вроджена міастенія а) доброякісна з офтальмопарезом або офтальмоплегія; б) сімейна дитяча

3. юнацька міастенія

4. генералізована міастенія дорослих (легка, помірна, важка,пізня важка, з раннім розвитком атрофії)
II. Локальні форми:

1. очна

2. бульбарній

3. краніальної

За характером перебігу:

1. міастенічні епізоди

2. міастенічні стан

3. прогресуюча форма

4. злоякісна форма

міастенія новонароджених - це минуще стан, якийспостерігається у 10-20% дітей, народжених від матерів, що страждають міастенію.

Вроджена міастенія - найбільш рідкісна форма.

Доброякісна міастенії спостерігається виражене симетричнеураження зовнішніх очних м'язів, часто супроводжується повноюофтальмоплегія. У меншій мірі уражаються м'язи обличчя, кінцівок ітулуба, ураження бульбарних м'язів - легкого або помірного ступеня. Високачастота випадків в родині, іноді ця форма діагностується в 30 років, непредставляє загрози для життя хворого.

При сімейної дитячої міастенії можуть бути важкі ураження бульбарнихі дихальних м'язів. Птоз спостерігається часто, але зовнішні очні м'язи впатологічний процес не залучаються.

Юнацька міастенія. Захворювання починається у віці більше 1 року, у
75% - старше 10 років. У деяких хворих переважно вражені очні талицьові м'язи, а в інших - бульбарні м'язи, іноді спостерігаєтьсягенералізована м'язова слабкість; у 40% - дихальні порушення. Найчастішеза все зустрічається ураження очних м'язів. Може спостерігатися гостреблискавичний перебіг захворювання у віці 2-10 років. Без своєчасноїдіагностики та ретельного лікування - прогноз поганий.

генералізована міастенія дорослих підрозділяється на: легку (MGIIа),важку (MGII6), гостру блискавичну (MGIII), пізню важку (MGIV),міастенію з ранньої м'язової атрофією. ІІа і IIб відрізняються відсутністю абонаявністю ураження бульбарних м'язів. При MGIII у хворого швидко розвиваєтьсяважка м'язова слабкість, бульбарні і дихальні порушення. До групи
MGIV відносяться хворі, стан яких після перебування протягом 2-хроків в групах I та ІІа погіршився.

Очна міастенія (MGI) - непрогрессірующая форма з ураженням тільким'язів очей і м'язів століття. Ізольована очна форма не становить небезпекидля життя і призводить до помірної інвалідизації. У подальшому, абозахворювання обмежується ураженням очних м'язів, або розвиваєтьсягенералізована форма.

Для бульбарній форми міастенії характерні дисфонія, дисфагія ідизартрія, тобто симптоми, пов'язані із залученням мускулатури глотки,гортані і м'якого піднебіння.

При краніальної формі міастенії до процесу залучаються жувальні імімічні м'язи, що призводить до дизартрії, млявості міміки, порушеньжування, при цьому характерні моложаве обличчя і посмішка "гарчання" (піднімаєтьсяверхня губа, нижня залишається нерухомою).

міастенічні епізоди швидко минають, інтервали між ними можутьстановити від декількох місяців до 10-ти років і більше.

міастенічні стан (стаціонарна форма) характеризується, якправило, швидким (місяці) розвитком захворювання і наступним багаторічнимнепрогрессірующім течією.

Прогресуюча форма, тим не менше, поєднується щододоброякісною, розвивається і прогресує досить повільно, вокремих випадках прогресування через якийсь час може припинитися.

Найбільш важкою є злоякісна форма - з швидкимзалученням все нових і нових м'язів і обваження стану. Незважаючи налікування, хворі часто надходять в стаціонар у вкрай важкому стані,нерідко вимагають реанімаційних заходів у зв'язку з дихальнимирозладами.

Діагностика

Для міастенії патогномонічен феномен генералізації м'язового стомлення
- Стомлення одних груп м'язів при повторних рухах призводить до збільшенняабо появи слабкості в інших м'язових групах, що не піддавалися прямоїфізичному навантаженні. Так, при повторних рухах очей по горизонталіз'являється або швидко наростає птоз верхніх повік. Рано проявомміастенії є виборча слабкість і стомлюваність згиначів ірозгиначів IV і V пальців кисті.

Застосування фармакологічних тестів грунтується на характерних дляміастенії високої чутливості нервово-м'язових синапсів до введенняпрепаратів, що поліпшують трансмісію в синапсах (антихолінестеразнихпрепарати), або погіршують її (курареподібних кошти).

Проби з введенням антихолінестеразних препаратів полегшують передачузбудження з нерва на м'яз, що проявляється збільшенням м'язової сили ізниженням стомлюваності м'язів. Для проби вводять підшкірно або внутрішньом'язово 1 -
2 мл 0.05% розчину прозерину.

Проба з введенням курареподібних препаратів застосовується в неяснихвипадках на тлі скасування антихолінестеразних препаратів. Манжетку відсфігмоманометра накладають на рівні плеча і нагнітають в неї повітря допідйому тиску на 20 мм.рт.ст. вище звичайного систолічного. Потім у венуна кисті вводять 0.2 мг D-тубокурарину, розчиненого в 20 млфізіологічного розчину. Очікують на 5 хвилин, потім знімають манжетку.
Вихідна сила, виміряна динамометром, порівнюється з силою м'язів кистічерез 10 і 20 хв після зняття манжети. Проба вважається позитивною,якщо м'язова знижується більш ніж у 2 рази.

Електрофізіологічні методи діагностики.

Стимуляційний електроміографія дозволяє реєструвати змінивикликаного електричного відповіді м'яза (М-відповіді) при супрамаксімальнойстимуляції іннервують дану м'яз нерва струмом різної частоти. Присупрамаксімальной стимуляції нерва струмом невеликий частоти 3-5 Гц --амплітуда М-відповіді не змінюється. Якщо нервово-м'язова передача ослаблена,то при тих же частотах стимуляції спостерігають суттєве зменшення
(декремент) амплітуди М-відповіді. Величина нервово-м'язового блоку заміастенії зменшується після введення антихолінестеразних препаратів.

При стимуляції м'язів частотою 50 Гц спостерігається декремент амплітудибільше 20%. При синдромі Ламберта - Ітона і при ботулізму в даному випадкуспостерігається інкремент амплітуди більш 20%, що важливо для діагностики.

Для судження про стан нервово-м'язової передачі істотну допомогуможе надати електроміографія із застосуванням голчастих електродів.
Потенціали дії рухових одиниць (ПДДЕ) вивчають при мінімальномудовільному скороченні до і після підшкірного введення 2 мл 0.05% розчинупрозерину. Компенсація м'язової слабкості і позитивна динаміка ПДДЕпісля прозері-нової проби можуть служити не тільки діагностичним, а йпрогностичним критерієм, а також дозволяють визначати ступінь тяжкостіміастенії.

Гістологічні та гістохімічні методи дослідження Біопсія показанатільки у випадках сумніви в діагнозі. Гістологічне дослідження виявляєлімфоррагіі в м'язах і формування простої атрофії м'язових волокон.
Гістохімічні дослідження виявляють ознаки порушенняокислювально-відновлювальних процесів та енергетичного обміну в м'язовихволокнах.

Рентгенологічні і радіонуклідниі методи діагностики спрямовані навиявлення змін структури і функції тимуса.

Хвороби, що сполучаються з міастенію

1. Захворювання вилочкової залози

. гіперплазія;

. Тімом.

2. Заболевая щитовидної залози

. гіпертиреоз;

. гіпотиреоз;

. тиреоїдит.

3. Ревматоїдний артрит.

4. Системний червоний вовчак.

5. Гемолітична анемія.

6. Злоякісна анемія.

7. Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.

8. Вітіліго.

9. Пемфігус.

10. Розсіяний склероз.

11. Саркоїдоз.

12. Виразковий коліт.

13. Лейкоз і лімфома.

14. Судоми.

Диференціальна діагностика

міастенічні синдроми

Порушення нервово-м'язової передачі (міастенічні синдроми) можутьвиникати і при інших захворюваннях, наприклад, таких, якпаранеопластіческіе прояви, особливо при бронхогенном раку (синдром
Ламберта - Ітона), при лікуванні аміноглікозидами, стрептоміцином,поліміксином, D-пеніциламін, фенітоїном, карбонатом літію.

При інших міастенічні синдромах клінічні прояви пов'язані зпорушенням виділення ацетилхоліну з пресинаптичних депо. Позитивнийефект дають препарати, що сприяють виділенню ацетилхоліну з терминалейнервово-м'язових з'єднань - гуанідинів хлорид і амірідін.

На відміну від міастенії, при синдромі Ламберта - Ітона відзначаєтьсяураження проксимальних м'язів кінцівок, бульбарні і зовнішні м'язи окане уражується. Неврологічні симптоми можуть передувати клінічнимознаками основного захворювання (рак легенів, простати, шлунка, прямоїкишки).

міастенічні синдромом проявляється ботулізм. Захворюванняхарактеризується шлунково-кишковими розладами, симптомами з бокунервової системи. Захворювання виникає через 2-48 годин після прийомузараженої їжі. Переважно уражаються зовнішні м'язи очей (птоз,офтальмопарез), а також жувальна і бульбарній мускулатура (дисфагія,дизартрія, дисфонія). Іноді залучаються м'язи тулуба та кінцівок.
Внаслідок поразки м'язи, звужує зіницю, з'являється мідріаз. Можливітахікардія, затримка сечі, запор, порушення дихання, судоми. Діагностицідопомагають епідеміологічні відомості і Електроміографічні дослідження.

Схожі патологічні процеси

При поліміозіте слабкість виявляється в м'язах кінцівок,характерні болі в м'язах, аміотрофії, "тестоватость" м'язів при пальпації,збільшення ШОЕ, лейкоцитоз, наявність вогнищевою інфекції. Єспецифічні Електроміографічні зміни і запальні ознаки вбіоптаті м'язів.

Прогресуюча над'ядерний офтальмоплегія відрізняється від міастеніївідсутністю птоз і стійким характером обмеження очних яблук.
Специфічною ознакою є феномен "лялькових очей". Виявляються такожознаки недостатності функцій екстрапірамідної системи.

При сімейному прогресуючому бульбарній паралічі (синдром Фаціо -
Лонда) відсутня птоз століття, немає ефекту після введення антихолінестеразнихпрепаратів. Характерні дисфагія, дизартрія, що сходяться косоокість,центральний парез мімічної мускулатури і двосторонні піраміднісимптоми. На ЕМГ - поразка мотонейронів стовбура мозку і спинного мозку.

міопатії ендокринного і обмінного генезу. При тіреотоксіческойміопатії спостерігається прогресуюча слабкість і стомлюваність м'язівміастеноподобного типу. Хвороба починається з періодично підсилюєтьсяслабкості в проксимальних відділах ніг. Пізніше з'являються прогресуючісиметричні аміотрофії і слабкість м'язів плечового пояса. У більшостіхворих виявляються типові для теріотаксікоза серцево-судинні тавегетативні порушення, а також екзофтальм і симптоми Мебіуса, Штельвага,
Грефе та ін Результати ЕМГ і проби з прозеріном виключають міастенію.
Слід пам'ятати, що у 15% хворих міастенію має місце тиреотоксикоз.

гіпотиреоїдних міопатія. При аутоімунному тиреоїдиті, післятіреоідектоміі, променевої терапії щитовидної залози можуть виникати м'язовігіпертрофії з ознаками міотоніі і патологічної стомлюваністю.
Відсутній ефект від проби з прозеріном. На ЕМГ не виявляються характернідля міастенії зміни.

офтальмоплегічна і офтальмобульбарние форми міопатії диференціюютьвід міастенії за допомогою ЕМГ і дослідження біоптатів м'язів.

Хвороба і синдром Аддісона характеризуються меланодермії, артеріальноїгіпотонією, м'язовою слабкістю і стомлюваністю, анорексією, нудотою,поносом, різким схудненням. На ЕМГ без специфічних для міастеніїзмін. Добові виділення 17 кетостероїдів і 17 оксикортикостероїдівзначно знижені. Діагноз може бать уточнений шляхом діагностичних проб
Робінзона - Поуера - Кеплера.

Глікогенози (хвороба Мак-Ардля). Основними клінічними ознакамиє: патологічна стомлюваність м'язів, поява напруги,уплот?? ение і збільшення обсягу інтенсивно скорочується м'язи. ЕМГ --дослідження виявляє патологічну м'язову стомлюваність, але ввідміну від міастенії антіхоліестеразние препарати при хворобі Мак-Ардля НЕкупируют слабкості та втомлюваності м'язів. Остаточний діагноз може бутивстановлений за результатами біопсії після максимальної м'язової навантаження. Присвітлової та електронної мікроскопії виявляється значне скупченняглікогену у вигляді грудочок на периферії м'язового волокна або міжміофібрил.

Бічний аміотрофічний склероз трудноотлічім від міастенії у випадках,коли при виражених бульбарних симптомах відсутній птоз, і домінуютьскарги на слабкість і стомлюваність м'язів рук. Міастенія виключається, якщослабкість м'язів носить постійний характер, є виражені атрофії,фасцікуляціі і патологічні пірамідні знаки. При бічному аміотрофічномусклерозі ніколи не уражаються зовнішні очні м'язи, надовго зберігаютьсяповерхневі черевні рефлекси і завжди має місце своєріднийгіпергідроз.

Лікування

Для лікування міастенії застосовуються антіхоліноестеразние препарати
(АХЕП), анаболічні стероїди, кортикостероїди, тімектомія і опроміненнявилочкової залози, терапія імунодепресантами, обмінний заміщення плазмикрові і ентеросорбція.

Застосування АХЕП розраховано на збільшення впливу медіатораацетилхоліну на зберегли функціональну спроможність ацетилхоліновихпостсіноптіческіе рецептори пригнічення холінестерази. Уекстрених випадках їх призначають парентерально, звичайно ж вони доситьефективні при прийомі всередину. Дози АХЕП підбираються суто індивідуально.
Зазвичай застосовують один препарат, тому що комбінації АХЕП можуть призвести дохолинергической кризу. Добре підібрана доза може виявитисянеадекватною при менструації, вагітності, соматичному або інфекційномузахворюванні. Частота прийому препарату при легких формах 3-4 рази на день,при важких препарат приймають частіше. Дії АХЕП посилюється приодночасному призначення солей калію.

Механізм дії анаболічних стероїдів при міастенії не зовсімясний. Анаболічні стероїди можуть бути методом вибору в лікуванні міастеніїпри неадекватності або непереносимості інших способів консервативноїтерапії, а також за наявності протипоказань до тімектоміі. Найчастішез анаболічних стероїдів застосовують ретаболил, тому що ефект післяодноразової ін'єкції утримується тривалий час, в той же час він не маєтоксичну дію. Препарат вводиться внутрішньом'язово по 50 г двічі натиждень з наступними інтервалами між ін'єкціями: 5-8 ін'єкція - черезтиждень, 9-10 через два тижні, 11 - через три тижні, 12 через місяць. Привідсутності ефекту після 7 і 8 ін'єкцій щотижневе введення продовжуєтьсяще місяць. На курс лікування хворі отримують 25 ін'єкцій, потім проводитьсяпідтримуюча терапія - 10 мг один раз на 1-2 місяці. Лікування необхіднопочинати в стаціонарі. Ефект настає зазвичай після 3 - 4, рідше 7 - 8ін'єкцій. Стійкість результатів, при продовженні підтримуючої терапії,зберігається протягом декількох років.

АКТГ і кортикостероїди. АКТГ рекомендується застосовувати протягом 10 днівпо 100 ОД внутрішньовенно або внутрішньом'язово з подальшим використаннямщотижневих внутрішньом'язових ін'єкцій по 100 ОД препарату якпідтримуючої дози. Більш ефективними для лікування міастенії єглюкокортикоїди. Лікування преднізо-лоном бажано починати з великихдоз - 1 ... 1,5 мг/кг * добу. Тривалість прийому максимальної дози взалежно від тяжкості стану хворого, швидкості розвитку і ступенявираженості покращення - від одного до декількох місяців - з подальшимпоступовим зниженням, в міру досягнення терапевтичного ефекту, допідтримуючої 0.1 ... 0.3 мг/кг * добу.

Запропоновано також методика введення глюкокортикоїдів 1 раз на 3 дні;преднізолон призначається з розрахунку 1,5 мг/кг * добу - 1/2 дози до сніданку і
1/2 за годину після нього.

глюкокортикоидная терапія проводиться на фоні прийому АХЕП, але дозування
АХЕП вимагають значного зменшення у запобіганні холінергічного криза.
У зв'язку з калійуріческім дією глюкокортикоїдів, хворі повинніотримувати препарати калію.

Тімектомія. Видалення вилочкової залози - широко поширений ідосить ефективний метод лікування міастенії. Операція ефективна лишепри відносно недовгий термін захворювання (8-10 років), у хворих нестарше 50 - 60 років. Операцію не слід робити хворим з непрогредіентнимперебігом захворювання і хворим з винятково очними симптомами.
Лікувальне вплив тімектоміі при міастенії можна пояснити видаленнямджерела постійної антигенної стимуляції.

Крім тімектоміі, як метод придушення функції вилочковоїзалози застосовується рентгенівської опромінення на область грудини, а також (--опромінення. Це метод вибору у хворих з неоперабельними Тімом, припротівопаказаніях до хірургічного лікування.

імуносупресивні терапія. Азатіоприн, метотрексат застосовуються принеефективності АХЕП і кортикостероїдів, у людей похилого віку з гострою формоюміастенії, яким не показана тімектомія.

Рекомендується введення азатіоприну по 2 мг/кг * добу. Поліпшення моженаступити не відразу, а в період від другого до шостого місяця лікування.
Найбільший ефект дає комбіноване лікування: поєднання цитостатиків зглюкокортикоїдами. Є окремі повідомлення про застосування при міастеніїантилімфоцитарну глобуліну (алг) і антітімусного глобуліну (АТГ).
Застосовується 5% розчин алг і 1.5% розчин АТГ. Препарати вводятьсявнутрішньовенно крапельно протягом перших двох тижнів щодня, а потім черездень, з четвертого тижня 1 раз на 3 дні; доза на одне вливання 150 - 250 мг,тривалість лікування 3-6 тижнів. Попередньо провести шкірну пробу.

Плазмафорез і ентеросорбція останнім часом знайшли досить широкезастосування при міастенії. При лікуванні хворих з важкою генералізованоїміастенію плазмофорез здійснюється щодня з заміщенням 2 л плазми --всього 12 л, а у важких випадках 15 - 20 л з подальшим подовженнямінтервалу між процедурами і приєднанням в торпідний випадкахазатіоприну. Обмінні заміщення плазми рекомендується перед тімектоміей.

Ефективною при міастенії може бути також ентеросорбція. Застосовуютьволокнистий вугільний сорбент в дозі 50 мг/кг три рази на день через 2 годинипісля їжі протягом 20 днів. На тлі цього лікування підвищується ефект АХЕП.

спленектомія. Останнім часом доведена імунологічна рольселезінки - участь у дозріванні і диференціації лімфоцитів і продукціїспецифічних антитіл. У хворих міастенію, у яких виявилася неефективної комплексна терапія, як правило, виявляється дієвоюспленектомія.

При міастенії, більш ніж при будь-якому іншому захворюванні, слідзвернути увагу на те, що багато факторів і медикаменти викликаютьпогіршення стану хворих. Сюди відносяться бензодіазепіни, хінін, хінідин,морфін, м'язові релаксанти, інгаляційні анестетики, неоміцин,стрептоміцин, тетрациклін, сульфаніламіди, Д-пеніциламін, гідантоїн,магній містить проносні засоби, рентгеноконтрастірующіе речовини іцитрат.

Загострення міастенії може наступити під впливом інфекції,перегрівання, прийому алкоголю, менструації, вагітності, соматичнихзахворювань.

Література

1. Лайсек Р.П. Міастенія. - М.: Медицина, 1984.

2. Карлов В.А. Неврологія. - М.: 000 "Медичне інформаційнеагентство ", 1999. - 624 с.

3. Диференціальна діагностика нервових хвороб: Посібник длялікарів/Под ред. Г.А. Акімова. - СПб.: Гіппократ, 1997. - 608 с.

4. Довідник з неврології дитячого віку/Б. В. Лебедєв, В. І.
Фрейдков, Г.Г. Шанько та ін; Під ред. Б.В. Лебедєва. - М.: Медицина,
1995.-448с.

5. Карлов В.А. Терапія нервових хвороб. - М.: "Крок", 1996 .- 653 с.