Введення

Мікози - шірокораспространенная група інфекцій, викликаних великимчислом видів (понад 200) різних патогенних і умовно-патогеннихгрибів.

Гриби належать до еукаріотних мікроорганізмам рослинногопоходження. Крім високого рівня клітинної організації,мікроорганізмів цієї групи характеризують морфологічне різноманіття,складні життєві цикли, статеві і безстатеві цикли розмноження. Грибиможуть існувати у вигляді олноклеточних мікроорганізмів (дріжджі,дріжджоподібні гриби), однак частіше їм властивий міцеліальних типбудови.

Більшість грибів є вільно живуть мешканцямирізних природних субстратів навколишнього середовища, і лише одиниціз них можуть виступати в якості збудників інфекційних захворюваньлюдини.

Особливості метаболізму, хімічного складу та морфо -функціональної організації грибів визначають своєрідність інфекцій,викликаються цими мікроорганізмами. Так, наявність у складі клітинноїстінки гриба хітину і порівняно великі розміри їх основнихклітинних форм ускладнюють інактивацію збудника факторами імунітетугосподаря. Однією з рис такої своєрідності є резистентністьзбудників мікозів до дії антибактеріальних антибіотиків.

Гриби, які викликають інфекції, в таксономічних відношеннірозподілені в різних родинах, підкласах і класах цієї великоїгрупи недосконалих рослин. Їх систематизація та детальнахарактеристика детально висвітлені у спеціальній літературі (Кашкін П. Н.і співавт. 1978, 1979; Rippon JW, 1982).

З урахуванням клініко-патогенетичних особливостей викликається мікозу,тканинного тропізми, своєрідності паразитарного морфогенезу та рівняпатогенності мікотіческіх збудники інфекцій можуть бути умовнорозподілити на ряд груп: збудники кератомікозов, дерматофіти,гриби з "істинним" паразитарним диморфізму, умовно-патогеннідріжджоподібні і плісняви гриби-збудники "оппортунестіческіх"інфекцій.

Короткий аналіз сучасного стану складної проблеми мікозівпоказує:

- різке збільшення за останні час частоти і тяжкості грибковихінфекцій, у тому числі з хронічним перебігом, і глибоких мікозів;

- значення імунодефіцитних станів у виникненні, патогенез,перебіг і кінець захворювання, особливо у зв'язку з вродженимиімунодефіцитами і пандемії ВІЛ-інфекції;

- велика питома вага мікозів в проблемі так званих
"Оппортунестіческіх" інфекцій;

- вплив, як це не парадоксально, досягнень в інших областяхмедицини (успіхи антибіотико-і гормонотерапії, комбінованатерапія, транспланталогія, ряд хірургічних втручань) назбільшення частоти і тривалості перебігу мікозів. Необхідно такожвідзначити, що поява довгостроково живуть осіб з глибокими порушеннямидіяльності імунної системи створює умови для появи патогеннихвластивостей у грибів, які раніше не вважалися потенційними збудникамимікозів.

- труднощі лікування мікозів у зв'язку з різноманіттям різних завластивостями видів грибів і локалізацією патологічного процесу;/5/

Проблема мікозів на сьогоднішній день стоїть досить гостро. По-першегрибкові поразки спотворюють шкіру хворого, по-друге при захворюваннівідбувається алергізація організму (за винятком кератомікозов), по-третєуражуються багато органи і тканини (системні мікози), відбувається утвореннягранульом, що порушують функції багатьох органів/5 /.

Збудники системних мікозів, проникаючи в кровоносне русло, можутьвикликати так званий грибковий сепсис, який нерідко закінчуєтьсялетально. Проблема кератомікозов в більшості випадків косметична, тодіяк субкутанние мікози крім спотворення шкірних покривів призводять доважким формам алергій/5 /.

Поширенню грибкових захворювань багато в чому сприяють нашіумови існування, а саме, теплота і вологість, відсутністьвентиляції, а також багато детергенти і мила, що видаляють ліпідний шар шкіриразом з аутохтоннимі бактеріями, природними антагоністами грібов.Грібипотрапляють в наш організм також і при медичних маніпуляціях. Зниженняприродної резистентності організму внаслідок таких захворювань якзлоякісні новоутворення, цукровий діабет, іммуносуп-пресівнаятерапія, а також тривале застосування антибіотиків широкого спектрадії, кортикостероїдів, тривалі інфузії плазмозамінних розчинів,і імунодефіцити, що мають особливе значення при системних мікозах, призводять доінвазивного росту екзогенних і ендогенних грибів. Необхідно відзначити, щов будь-якому випадку стан макроорганізму впливає навиникнення, перебіг і результат захворювання, незалежно від того, чи єзбудник патогенних або умовно-патогенних мікроорганізмом/5 /.

Зі сказаного вище зрозуміло, що грибкові захворювання виникають частішевсього в осіб з імунодефіцитами і з ураженнями шкіри негрібковогопоходження (вледствіе зниження природної резистентнийостанньої). Таким чином, плануючи протигрибкову терапію необхідноприділити особливу увагу наступним аспектам:

1. Вплив препарату на збудника (фунгістатичну або фунгіцидну);

2. Вплив препарату на макроорганізму (враховується як станімунної системи, так і індивідуальна чутливість до даногоречовини);

Таким чином, протигрибковий препарат повинен відповідати наступнимвимогам:

-мати широкий спектр дії;

-володіти виборчим протигрибковою (фунгіцидною абофунгістатичною) дією

-добре проникати в шкіру, тканини, рідини організму, у тому числі і вспинномозкову рідину (спинномозкової рідини);

-бути добре сумісним з препаратами інших фармакологічнихгруп;

-бути нетоксичним навіть у разі тривалого застосування;

-щоб до даного препарату якомога довший не розвиваласярезистентність;

-бути стійким і добре всмоктуватися з шлунково-кишкового тракту;

-довгостроково діяти;

-бути економічно доступним;/3/

На жаль, на сьогоднішній день, такого препарату в арсеналімедичних засобів поки немає. Втішає те, що ведуться активнідослідження, і, цілком можливо, що такі препарати незабаром будуть знайдені.

Сучасні протигрибкові препарати

Протягом десятків років у розпорядженні лікарів були кошти, якімогли застосовуватися тільки місцево. Це такі препарати як клотримазол,мікозалон, мікосептін, хінофунгін, нітрофунгін, октіціл, анмарін, пластирепіліновий. Лікування ж системних мікозів становило великі труднощі.
Виявлення амфотерицину В, нистатина, леворина, пімаріціна являлособою перший великий крок вперед у лікуванні вісцеральних мікозів (довиявлення даних препаратів системні мікози в більшості випадків малилетальний результат). Поряд з поліеновимі антибіотиками в усьому світізастосовуються протигрибкові засоби, похідні піримідину і імідазолу.
Дані групи засобів, безсумнівно, становлять особливий інтерес якхіміотерапевтичних засобів для лікування мікозів, так як імідазолу ітріазолу мають високий ступінь біодоступності, у тому числі активні призастосування per os. Різного ступенем противогрибковой активності володіютьтакож різні групи антисептиків широкого спектру дії, наприкладпрепарати йоду, похідні ундеціленовой кислоти, фенолу, що застосовуютьсядля місцевого лікування мікозів у вигляді тих чи інших лікарських форм.
Також, при лікуванні мікозів доцільно застосовувати стероїдніпротизапальні препарати для зняття алергічних реакцій (в основному
ГСТ), досить часто супроводжують дані захворювання/2 /.

Перш ніж перейти до характеристики окремих груп препаратів,доцільно коротко розглянути питання механізму протигрибковоїдії антімікотіков.

Труднощі противогрибковой терапії обумовлені подібністю деякихструктурно-біохімічних властивостей клітин гриба і макроорганізму,що належить до еукаріот (на відміну від бактерій-прокаріотів). Загальніметаболітіческіе процеси і можливі мішені дії ускладнюють пошукпрепаратів, високоактивних відносно грибів та малотоксичні для клітинмакроорганізму. Загальні для тих і інших мішені (ферментні системи) в першійчергу пов'язані із синтезом стеролів (ергостерину, холестерин) і гормонівнадниркових залоз. Похідні імідазолу і тріазолу порушують нормальний синтезергостеролу в плазматичних клітинах гриба, пригнічуючи стадію 14а -демітілірованія ланостерола за рахунок інактивації С14-демітілази. Процесзнаходиться в прямій залежності від нормальної функції цитохрому Р-450. Намолекулярному рівні показано, що атом азоту в положенні 4 триазольногоциклу й у положенні 3 імідазольного циклу зв'язується з гемом заліза вцитохрому Р-450, пригнічуючи активність і відповідну функціюцітохрома./8/Подавленіе синтезу ергостеролу мембран забезпечуєфунгістатичною ефект азолів. Інгібуючи синтез ергостеролу, азолів, такимчином, є антагоністами поліенов і амфотерицину В зокрема. Уоснові фунгіцидну дії останніх лежить пряме виборчезв'язування з ергостеролу мембран і як наслідок порушення мембраннихструктур і проникності мембран з кінцевим лізисом і загибеллю клітини/3 /.

Здатність азолів інгібувати цитохром Р-450-залежні реакціїсуттєва з точки зору впливу на синтез гормонів у макроорганізму, дезазначені реакції мають місце практично на всіх стадіях синтезустероїдних гормонів і простагландинів. Азолів інгібують в різного ступеняці реакції і порушують синтез стероїдів у макроорганізме/3/.Показанирозходження в ступені чутливості цитохрому Р-450 клітин гриба і людиниі різний ступінь інактивації в залежності від структури азолів. Ніпринципової різниці між імідазолу і триазолам в механізмі порушеннястадії деметилювання ланостерола, проте істотним є більшеспорідненість триазолів (наприклад, інтраконазола) до цитохрому Р-450 клітин грибаі відповідно менша токсичність для клітин макроорганізму. Придії високих концентрацій азолів має місце і пряме пошкоджуючамембрани дія, пригнічення функції фосфоліпідів і як наслідокфунгіцидний ефект. Крім того, ці з'єднання активують оксидазної -Пероксидазну систему клітини, що призводить до накопичення в клітині токсичнихендоперекісей з наступним цитолізу/3 /. Важливим є властивість азолів внизьких концентраціях запобігати трансформацію дріжджовий фази грибів
Candida в міцеліальних, що усуває розвиток кандидозного процесу, впатогенезі якого велике значення має формування міцеліальних фазигріба/10 /.

Похідні аліламін і тіокарбомата інгібують фермент епоксідазу іпорушують перетворення сквалену в ланостерол. Високоактивні препарати цієїгрупи (наприклад, тербінафін) виявляють фунгіцидну дія, якапояснюють накопиченням дуже великої кількості сквалену в клітці знаступним повним порушенням її функції. Ступінь впливу на аліламінівсинтез стеролів залежить від виду гриба; найбільшою мірою до нихчутливе дерматофіти і Candida/2 /.

5-Фторцітозін (5-ФТЦ) характеризується принципово іншим механізмомдії, що дозволяє поєднувати його з інгібіторами синтезу ергостеролу із поліенамі. Клітини гриба за рахунок цітозінпермеази забезпечуютьпроникнення 5-ФТЦ в клітку, клітинна цітозіндезаміназа каталізуєперетворення 5-ФТЦ в активний метаболіт 5-фторурацил, конкурентно заміщаєурацил в РНК. Придушення синтезу РНК в клітині призводить до фунгістатичноюефекту. Одночасно в клітці йде освіта 5 --фтордезоксіурідінмонофосфата з наступним пригніченнямтіміділатсінтетази і придушенням синтезу ДНК, що призводить доцитотоксичної і антибактеріальному ефектів. Тоді як у клітинахмакроорганізму немає ферментних систем, що каталізують перетворення 5-ФТЦ в 5 --фторурацил. 5-фторурацил для лікування мікозів в даний часзастосовується нечасто, так як він повільно проникає в клітину гриба іодночасно високотоксічен для макроорганізму. При тривалому застосуванні 5 -
ФТЦ деякі представники кишкової мікрофлори можуть набуватиздатність виробляти ферменти, що каталізують перетворення 5-ФТЦ в 5 --фторурацил, що підвищує ризик розвитку побічних реакцій у вигляді лейко-ітромбоцитопенії, диспепсичних розладів, ураження печінки/8 /.

Препарати, що застосовуються з метою загальнорезорбтивних дії.

1) група поліенових антибіотиків:

амфотерицин В - ефективний і у випадку багатьох грибів. Характерноюособливістю амфотерицину В в порівнянні з іншими сучаснимипротигрибковими препаратами є його ефективність при глибоких ісистемних мікозах. Він ефективний при ряді грибкових захворювань, непіддаються лікуванню іншими засобами: бластомікозі, криптококозі,кокцідіоідозе, гістоплазмозі, цвілевих мікозах та інші, а також прихронічних гранулематозний дисимінованих формах кандидозу/1 /.

Препарат досить токсичний, але в ряді випадків його застосовують у зв'язку зйого великою ефективністю/1 /.

Шляхи введення: інгаляційно (у флаконах по 50 000 ОД - порошок),внутрішньовенно (у флаконах по 50 000 ОД з розчинником -5% розчиномглюкози), місцево (мазь на вазеліновій основі 30 000 ОД in 1,0). Привведення в шлунково-кишкового тракту препарат практично не всмоктується (можливо, відбуваєтьсязміна хімічної структури молекули внаслідок приєднання Н + вкислому середовищі до подвійних зв'язків)/1 /.

При внутрішньовенному введенні виникають нудота, блювання, озноб, діарея,температурні реакції, головний біль, зміни електролітного складукрові, зміни ЕКГ. До найбільш серйозних ускладнень відносяться:нефротоксичних ефект і гіпокалемія. Унекоторих хворих розвиваєтьсяанемія, можлива поява флебітів у місці введення/1 /.

Препарат протипоказаний хворим з цукровим діабетом, при захворюванняхпечінки, нирок, кровотворної системи, і у разі індивідуальногонепереносимості/1 /.

Амфоглюкамін-є похідним амфотерицину В. За спектру діїаналогічний амфотерицин В, але вигідно відрізняється від нього тим, що добревсмоктується в шлунково-кишкового тракту і відносно добре переноситься/2 /.

І амфотерицин В і амфоглюкамін неефективні при дерматофітіях ікератомікозах/2 /.

Ністатин-діє на патогенні гриби й особливо на патогенні грибироду Candida, а також на аспергілли; відносно бактерій неактивний.
Застосовують ністатин при кандидоз слизових оболонок (рота, піхви та ін),шкіри і внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, нирок, легень). Зпрофілактичною метою препарат призначають при тривалому застосуванніантибіотиків тетрациклінового ряду, левоміцетину, неоміцину та інші, а такожвиснаженим і ослабленим хворим/2 /.

Ністатин малотоксичний; побічних явищ звичайно не викликає, припідвищеної чутливості до антибіотика можливі нудота, блювота, пронос,підвищення температури тіла, озноб и др/1 /.

Шляхи введення: per os (таблетки в оболонці по 250 000 і 500 000 ОД),місцево (супозиторії вагінальні і свічки по 250 000 і 500 000 ОД; мазь по
100 000 ОД в 1,0); необхідно враховувати, що препарат погано всмоктуєтьсявсередину!/1/

леворин (леворина натрієва сіль)-володіє хіміотерапевтичнеактивністю відносно дріжджоподібних грибів роду Candida та інших.
Є препаратом вибору при неефективності нистатина/2 /.

Застосовують леворин місцево і внутрішньо. При ураженні слизових оболоноклеворин призначають у вигляді водної суспензії (1: 500) для полоскання, длязмочування тампонів при лікуванні грибкових уражень піхви; приураженні шлунково-кишкового тракту і кандідоносітельстве призначають вкриті оболонкою таблеткипо 500 000 ОД; для лікування кандидозів статевих органів у жінок призначаютьсупозиторії, що містять по 250 000 ОД леворина; при кандидозних ураженняхшкіри застосовується мазь, що містить 500 000 ОД в 1,0/1 /.

Є дані про деяку ефективності леворина при лікуванні аденомипередміхурової залози у чоловіків (зменшення дизуричні явищ,суб'єктивне поліпшення, зменшення розмірів аденоми)/1 /.

леворин протипоказаний при хворобах печінки, при гострих захворюваннях
Шлунково-кишкового тракту негрібковой етіології, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалоїкишки, при вагітності/1 /.

Побічна дія леворина-нудота, шкірний свербіж, дерматит,діарея.Осторожность необхідна при призначенні хворим на бронхіальнуастмою, а також з індивідуальною чутливістю до леворин/1 /.

леворин натрієва сіль діє подібно леворин, але при розчиненніу воді утворює колоїд, який може використовуватися при лікуваннікандидозноїго ураження легень (введення препарату здійснюєтьсяінгаляційно)/1 /.

Ністатин і леворин неефективні при мукорозах, ріноспорідіозах,дерматофітії, кератомікозах/2 /.

Мікогептін-активний щодо збудників глибоких системних мікозіві дріжджоподібних грибів (кокцідіоідоз, гістоплазмоз, криптококоз,аспергілез, кандидоз)/2 /.

Застосовують мікогептін всередину в таблетках по 50 000 і 100 000 ОД. Прилікуванні зовнішніх проявів мікозів (міжпальцевих ерозії, хейліту,поразки складок шкіри і зовнішніх статевих органів) застосовується мазь,що містить 15 000 ОД в 1,0/1 /.

При прийомі препарату внутрішньо можливі порушення з боку шлунково-кишкового тракту, нирок,алергічні реакції/1 /.

Препарат протипоказаний при індивідуальній непереносимості, порушенніфункції нирок, захворюваннях шлунково-кишкового тракту негрібковой етіології/1 /.

неефективний при ріноспорідіозе, кератомікозах, дерматофитии/2 /.

Пріміцін-також відноситься до поліенам. Застосовується у вигляді 0,2% гелю пригнійних ранах, опіках та інших шкірних ураженнях/1 /.

Механізм дії поліенових антибіотиків:

Поліени необоротно зв'язуються з стероловимі компонентами клітинноїмембрани, що призводить до функціонального ураження клітини і, нарешті, донекрозу (цілком можливо, що поліени, зв'язуючись зі стиролу біологічнихмембран, роблять останні більш крихкими, тому що порушують трансмембраннийтранспорт, взаємодіючи з ліпідними переносниками, що знаходяться вмембрані/2 /.

2) група похідних імідазолу:

Кетоконазол (низорал, ороназол)-важливою особливістю препарату єйого висока виборча активність відносно дерматофітів, дріжджів іцвілі, можливість перорального застосування завдяки його низькоїтоксичності і хорошої розчинності в кислому середовищі шлунка, а також йогоздатність вибірково накопичуватися в волосяних фолікулах шкіри, впотових і сальних залозах/3 /. Призначають препарат при дерматомікозах іоніхомікозах, викликаних бластоміцетамі; мікози волосистої частини голови;піхвовому мікози; бластоміцетоме порожнини рота і шлунково-кишкового тракту, сечостатевих органівта інших мікозах внутрішніх органів. Профілактично може застосовуватися дляпопередження грибкових інфекцій при зниженій імунологічноїрезистентності організму./1/

У терапевтичних концентраціях кетоконазол діє як фунгістатік,тому повна стерилізація органів при клінічному одужання може недосягатися, що створює можливість рецидивів./3/

Є дані про ефективність кетоконазолу при деякихгормоназавісімих формах раку передміхурової залози. Ефект обумовленийінгібуванням освіти андрогенів./1/

Застосування: всередину (таблетки по 0,2 г), також у деяких випадкахзастосовується емульсія (1 таб розлучається в 5 мл 4,5% розчину борноїкислоти)./1/

При прийомі кетоконазолу можливі блювота, пронос, гепатити (підвищеннярівня трансаміназ крові у 10% хворих). Серйозним ускладненням єдозазавісімое інгібування кетоконазолом синтезу тестостерону (у хворихспостерігаються гінекомастія, порушення менструального циклу, оліго-абоаспермія, імпотенція; можливе порушення синтезу кортикостероїдів, однакклініка недостатності функції надниркових залоз спостерігається рідко); препаратпрактично не викликає індукції ферментів печінки. Також призастосуванні препарату можуть спостерігатися головний біль, свербіж шкіри,сонливість, біль у суглобах, алопеція./1/

Механізм дії кетоконазолу полягає в придушенні цитохрому Р-
450 і цитохрому С-оксидази збудника, що призводить до виборчогогальмування біосинтезу ергостеролу, що входять до складу клітинної стінкигриба, і порушення проникності останньої, що в свою чергу сприяєвнутрішньоклітинного накопичення препарату і зміни плинності мембранзростаючої клітини гриба./2/

Міконазол-діє на дерматоміцети, дріжджі й др.Плохо всмоктується вшлунку, в основному застосовується місцево (гель, що містить в 1,0-20 мгміконазолу, рідина, що містить в 1г 20мг препарату, а також спиртовоїрозчин кетоконазолу)./1/

Після призначення per os в шлунково-кишковому тракті всмоктується 25-30% препарату,максимальний рівень у сироватці знаходиться в межах 1мкг/мл, 90%зв'язується з білками плазми; препарат погано проникає в СМЖ/3 /.

Цінність препарату обмежена кількістю побічних ефектів. При прийомікетоконазолу можуть розвиватися нудота, діарея, пронос, алергічніявища, озноб. Препарат протипоказаний при захворюванні печінки, нирок, привагітності, годування грудьми./1/

Крім перерахованих вище препаратів у клініці застосовуються: сульконазол
(застосовують при поверхневому кандидозі і при висівкоподібному лишаї), вібуназол
(в клініці препарат характеризувався доброю переносимістю і високоїефективністю при дерматомікозах, поверхневих формах кандидозу;деяких системних мікозах), ізоконазол і біфоназол ефективні приураженнях, викликаних грибами роду Candida./1/

Клотримазол (Канестен, лотрімін) - препарат досить ефективний якпроти системних так і проти поверхневих мікозів, але через високутоксичності препарат застосовується тільки місцево. Має високуактивністю і застосовується в основному при піхвовому кандидозі/2 /.

Механізм дії імідазолу:

Основний механізм дії імідазолу полягає в блокаді біосинтезуергостерину./2/

3) група похідних тріазолу:

Перевагою речовин даної групи є їх більш висока впорівняно з імідазолу ліпофільності, висока специфічність дії,можливість застосування як перорально так і зовнішньо./2/

флюконазол (дифлюкан, фторконазол) - Є цінним препаратом длялікування органних мікозів. Надає фунгіцидну дію на збудникакриптококозу (застосовують також при кріптококкоковом мененгіте); широкозастосовується при системному кандидозі, для профілактики грибкових захворюваньпри злоякісних новоутвореннях, при трансплантації органів та ін/2/

Зазвичай препарат добре переноситься. Побічні реакції можливі меншеніж у 5% хворих. Можливі діарея, метеоризм, висипання на шкірі. Не рекомендуєтьсяпризначати флуконазол особам з порушенням функції печінки, нирок, вагітним,годують груддю./1/Показано що препарат майже не впливає на продукціюстатевих гормонів/8/

За фармакокінетичним властивостям препарат принципово відрізняється відінших азолів з системною дією. Флуконазол швидко абсорбується з
Шлунково-кишкового тракту, характеризується високим ступенем біодоступності (в межах 85%) привведенні per os та парентерально; він слабо зв'язується з білками плазми,повільно виводиться з організму (період напіврозпаду в плазмі становить 30годин), добре проникає у всі органи і тканини, в СМЖ (до 60% відконцентрації в крові при невоспаленних оболонках мозку, і до 80% - призапальних процесах)/3 /. Також чималою перевагою препаратує те, що він вибірково інактивує ензими грибів, залишаючись прицьому відносно малотоксичних щодо макроорганізму./2/

Про виключну ефективності препарату щодо вагінальногокандидозу можна судити за наступними даними: одноразовий прийом пероральноїдози Дифлюкану - 150 мг забезпечує клінічний ефект, якийдосягається за загальноприйнятою схемою лікування нізоралом по 400 мг на добупротягом 5 днів./4/

Інтраконазол-в концентрації в 100 разів меншою ніж кетоконазолпригнічує включення 14С-ацетату в ергостерину клітин гриба, що пояснюєтьсявисокою спорідненістю препарату до відповідних ферментним системам.
Активність препарату показана в дослідах на мишах, морських свинок, кроликахпри інфекціях, викликаних Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis,
Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioidesbrasiliensis, Sporothrix schenckii при різних шляхи зараження (у томучислі на моделях менінгіту) і введення препарату внутрішньовенно і per os./2/

Інтраконазол в порівнянні з кетоконазолом характеризується кращоюбіодоступністю (99-99,8%), більш повільним виведенням з організму (Т 1/2
- 17ч), більш широкими рівнями максимальних концентрацій (<1 мкг/мл),але такий же високим ступенем зв'язування з білками плазми і поганимпроникненням у СМЖ, у тому числі при менінгітах. Інтраконазол добрепроникає і розподіляється в органах і тканинах, де його концентрація в 2-5разів вище рівня в плазмі./3/

Препарат успішно застосовується для лікування поверхневих мікозів, однакнайбільше значення має його активність при системних мікозах./2/

Інтраконазол малотоксичний, добре переноситься хворими, однак частотадиспепсичних реакцій (нудота) коливається від 1 до 20%; транзиторнийпідйом рівня печінкових ферментів відбувається без клінічних симптомівгепатиту. Препарат практично не впливає на метаболізм стероїдів вмакроорганізму. Разом з тим при лікуванні інтраконазолом рекомендуєтьсяконтролювати можливі порушення продукції статевих гормонів/3,2 /.
Побічні реакції при лікуванні інтраконазолом (5-8%) реєструються в 3-5 разіврідше, ніж при призначенні кетоконазолу/3/

Саперконазол - має широкий спектр протигрибковий, аналогічнийіншим азолів з системною дією, який поєднується з дуже високоюактивністю. Препарат може застосовуватися як місцево, так іпарентерально/2,3 /.

Препарат забезпечує фунгіцидні концентрації в крові при введенніper os, добре проникає в СМЖ. Більша спорідненість до ферментним системамгриба дозволяє припускати менший вплив на метаболізм стероїдів ворганізмі./3/

Введенте фтору в структуру похідних тріазолу дозволило істотнопідвищити активність сполук, головним чином благодоря підвищеннюрозчинності та оптимізації фармакокінетичних властивостей препаратів.

Фторхінолони - одні з найбільш демонстративних прикладів. У разіфторконазола має місце саме цей ефект при порівнянні його біологічноїактивності з кетоконазолом. Висока протигрибкова активність препарату,очевидно, також пов'язана з наявністю не тільки триазольного циклів, а йатомів фтору в молекулі/3 /.

4) група похідних аліламін:

Тербінафін (ламизил) - препарат з широким спектром дії, активнийщодо дерматофітів, цвілі (у тому числі і аспергілл), диморфнихгрибів, з первинним фунгіцидною дією і дуже високою активністю присистемному застосуванні на моделях поверхневих мікозів - трихофітії імікроспорії./1/

Тербінафін добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, не володіє тератогенна іембріотоксичним дією і побічними ефектами, характерними дляазолів./2/

Препарати, що застосовуються як перорально та парентерально, так і місцево.

Препарати для лікування поверхневих мікозів включають антибіотикгризеофульвін (препарат застосовується всередину); похідне нітрофенолу --нітрофунгін; імідазолу-клотримазол, тербінафін; препарати йоду-розчинйоду спиртовий, калію йодид. Також застосовуються: ундеціловая кислота,яка входить до складу таких мазей, як "Цінкудан", "Ундецін", мікосептін,препарат анмарін (похідне псорален), пластир епіліновий./1,3,4/

1) група антибіотиків:

Гризеофульвин-ефективне протигрибковий засіб, антибіотик,продукується Penicillium nigricans. Надає фунгістатичну дію нарізні види дерматоміцетів (трихофітон, мікроспоруми, епідермофітони),неефективний при кандидозі. Є одним з основних засобів для лікуванняхворих дерматомікозах./6/

З шлунково-кишкового тракту препарат всмоктується добре, максимальні концентрації в плазмівиявляються вже через 4-5 годин, а період напіврозпаду становить близько
20 годин. Препарат вибірково накопичується в клітинах епідермісу, якіутворюють кератин, і, таким чином волосся і нігті набувають стійкостіпо відношенню до грибів-дерматоміцетів. Виводиться препарат в основному ниркамиі кишечником, метаболізується в печінці./6,7/

Застосовується: всередину (таблетки по 0,125 і суспензія-в 1мл міститься
0,1 г гризеофульвіну), місцево (0,25% лінімент)/1 /.

При застосуванні гризеофульвіну можливі нудота, запаморочення,зміна картини крові, явища дезорієнтації, кропив'янка.

Протипоказання: лейкопенія, захворювання печінки та нирок, порфіриновиххвороба, злоякісні новоутворення, вагітність, годуваннягрудьми/1 /.

Механізм дії гризеофульвіну;

На думку одних авторів фунгістатичну дію гризеофульвінупов'язано з пригніченням синтезу пептидоглікану клітинної стінки грибів, іншістверджують, що даний препарат впливає на освіту нуклеїнових кислот угрибів, треті - що гризеофульвін взаємодіє з мікротрубочкамиверетена поділу, незворотньо руйнуючи їх і тим самим зупиняючи процесподілу/6,7 /.

2) група похідних піримідину і піридину:

Анкотіл (3,5-фторцітозін). Препарат має вузьконаправленимдію відносно дріжджоподібних грибів (C. albicans, C. neoformans,
T. glabrata.), а також ефективний при шкірних формах кандидозу,криптококозі/7 /.

Препарат добре всмоктується в шлунково-кишкового тракту, практично не робитьтоксичної дії на організм, добре і швидко проникає вспинномозкову рідину. Недоліками препарату є його швидкевиведення з організму і вироблення стійкості до нього умікроорганізмів/1,2,3 ,/.

Переноситься препарат добре. З побічних дій зрідка спостерігаютьсярозлади шлунково-кишкового тракту, алергічні явища. Анкотіл протипоказаний особам ззахворюваннями органів кровотворення/1 /.

Механізм дії обумовлений порушенням синтезу нуклеїнових кислотгрибкової клітини. Під впливом цітозіндезамінази гриба препаратперетворюється на 5-фторурацил, який активно включається в синтез РНК гриба,що призводить до появи в клітці дефектної РНК, яка в свою чергупризводить до незворотних порушень у метаболізмі клітини/3 /.

Ціклопіроксоламін (ціклопірокс, батрафен)-антімікотік широкого спектрудії, високоактивний щодо дерматоміцетів, а також дріжджовихгрибів, грампозитивних і грамнегативних бактерій, мікоплазм ітрихомонад. Фунгіцидну дія препарату пов'язана з придушеннямтрансмембранного транспорту амінокислот, К + і фосфатів у зростаючих клітинахгрибів/2,8,9/

Даний препарат майже не чинить токсичної дії на організм,добре вивільняється з основи, вибірково накопичується в епідермісі ійого дериватів/2 /.

Ярітін - препарат для зовнішнього застосування, ефективний принеускладнених формах поверхневих дерматомікозах. Механізм діїпрепарату аналогічний вищевказаному/1 /.

Далі перераховуються групи препаратів відносяться до неспецифічнимпротигрибкових засобів (дані речовини застосовуються і якбактеріостатиків і бактерициди).

3) група похідних тіокарбаміновой кислоти:

Толціклат-високоактивний щодо дерматофітів, грибів роду
Candida і цвілевих грибів (A. niger). Толціклат має високуздатністю проникати через роговий шар за рахунок високої розчинності вліпідах, і, крім того препарат має високу спорідненість до епідермальнийструктурам людини і тварин. Препарат нетоксичний, добре переноситьсяхворими, застосовується у вигляді крему або мазі/2 /.

Толнафтат (хінофунгін) - антімікотік вузького спектру дії,неефективний проти дріжджів. Застосовують у вигляді кремів, мазей, присипок длялікування поверхневих дерматофітів. За ефективністю препарат можна порівняти зклотримазол і ністатин/2 /.

4) група похідних нітрофенолу:

Нітрофунгін-комплексний препарат, що містить нітрофенолу. Призначаютьдля лікування поверхневих мікозів: епідермофітія, трихофітії, грибковихекзем, кандидозу шкіри і ін Застосовується препарат у вигляді розчину/1,2 /.

Також застосовуються препарати: галопрогін, фенгіфен та ін Дана групапрепаратів ефективна не тільки проти грибів, а й протигрампозитивної і грамнегативною мікрофлори/2 /.

5) група похідних ароматичних (саліцилової, бензойної тощо) іаліфатичних (лауринові і ундеціленовой) кислот:

Препарати цієї групи мають неспецифічної фунгіцидної іфунгістатичною активністю і застосовуються в основному в якостікератолітичну коштів, а також у складі комплексної терапії при лікуванніхворих, що страждають різнобарвним позбавляємо, еритразми, поверхневимигрибковими поразками і ін

Саліцилова кислота-застосовується у вигляді присипок, мазей, 1-5%спиртових розчинів або як один з компонентів протигрибкових ікератолітичну коштів. Її похідне N-бутил-4-хлорсаліціламід входить досклад саліфунгіна/2,3 /.

Похідні бензойної кислоти також широко застосовуються для лікуванняповерхневих мікозів (фітекс, що містить 3,4,5 - борілідінтріоксібензойнуюкислоту)/2 /.

Октіціл-містить похідне ціклопропанкарбоновой кислоти-2-октіл -циклопропан карбонової кислоти. Представляє маслянисту рідину, поганорозчинну в вод??. Застосовується для лікування дерматофітів, еритразми,висівкового позбавляючи/2,3 /.

Ундіціленовая кислота-включена до складу багатьох мазей та аерозолів,розчинів, присипок: "Ундецін", "Цінкудан", "Мікосептін", "Дустундан" іін/1/

6) група сірковмісних препаратів:

Гексілкарбонсульфід і Есулан-препарати, що містять ефіртіосульфаніловой кислоти. Ефективні при дерматофітіях і поверхневомукандидозі, але в значній мірі поступаються іншим протигрибковоюзасобів для зовнішнього застосування/2 /.

7) група фарбників (похідні тріфенілметана):

До цієї групи входять діамантовий і малахітовий зелений,кристалічний фіолетовий, фуксин та ін Барвники мають специфічнефунгістатичну дію, взаємодіючи зі структурами клітинної стінкигриба. Зазвичай барвники застосовують у вигляді спиртових розчинів, фуксин входитьдо складу фукореціна (рідина Кастеллані)/1,2,3,5 /.

8) група похідних імідазолу:

Біфоназол (МІКОСПОР) - характеризується широким антімікотіческімспектром - ефективний відносно цвілі, дріжджових і диморфних грибів.
Також препарат діє на грампозитивних флору. У порівнянні з іншимиазолів даний препарат більш тривалий час затримується в шкірі (до 40 - 72ч)і ефективний у відношенні кандид/3 /.

До числа препаратів цієї групи належать також оксіконазол,терконазол, тіоконазол, які по ефективності хоча і поступаютьсябіфоназолу, але застосовуються більш широко внаслідок їх меншої токсичності.
Також заслуговують на увагу такі препарати, як еконазол і ізоконазол,для яких характерний більш широкий спектр дії ніж в іншихпрепаратів даної групи/8,9 /.

Пошукові дослідження в області синтетичних антімікотіков.

Пошук антімікотіков ведеться широким фронтом у різних рядаххімічних речовин. До перспективних препаратів належать:

азолів

1. Фторовмісні азолів - до них належать такі вже добре відоміз'єднання, виправдали себе при застосуванні в клініці, як саперконазол,фторконазол та інші, а також препарат ICI - 153066, досить активний привведенні per os і з широким спектром дії, ICI - 195739, якийдіє в дуже маленьких дозах-12-20мг/сут (для порівняння: кетоконазол
200-400мг/сут);/8,9/

2. Діхлорсодержащіе азолів - до них відноситься препарат SM-4470,високоактивний відносно C.albicans та ін патогенних грибів;/8/

Оксазолідіни

У даної групи препаратів антімікотіческая активність вивчена покище не достатньо, але дослідження показують що в подальшому вдастьсязнайти чимало похідних оксазолідінов і ізооксалідінов, ефективнихпроти збудників мікозів. Нещодавно виявлений PR - 967234, похіднеоксазолідінов, ефективний відносно дерматофітів, дріжджів і цвілі./8/

Тіокарбамати

Заслуговує на увагу нове похідне тіокарбаматов - пірітетрат здуже високою активністю щодо дерматофітів, диморфних грибів,цвілі; за активністю препарат істотно перевершує толнафтат.
Прітетрат малотоксичний при різних шляхах введення, однак як антімікоті