Наркотичні анальгетики

Медицина, здоров'я

ЗМІСТ

Введення. 3

Механізми дії наркотичних анальгетиків. 5

Алкалоїди-похідні фенантренізохіноліна та їх синтетичні аналоги. 7

Морфін 9

Фармакологічні ефекти 9

Фармакокінетика 10

Показання до призначення, дозування 11

Побічні ефекти та протипоказання 12

Зберігання та форми випуску 12
Морфілонг 12

Фармакокінетика 12

Показання до призначення, дозування 13

Зберігання та форми випуску 13
омнопон 13

Показання до призначення, дозування 13

Зберігання та форми випуску 13
Кодеїн 14

Фармакологічні ефекти 14

Показання до призначення, дозування 14

Зберігання та форми випуску 15
Етілморфін (діонін) 15

Фармакологічні ефекти 15

Показання до призначення, дозування 16

Зберігання та форми випуску 16

Інші похідні морфінана. 16

Похідні піперидиніл. 18

Промедол 18

Фармакологічні ефекти 19

Фармакокінетика 19

Показання до призначення, дозування 19

Протипоказання і побічні ефекти 20

Зберігання та форми випуску 20
Фентаніл. 20

Фармакокінетика 20

Показання до призначення, дозування 20

Зберігання та форми випуску 21

Похідні циклогексану. 21

Трамадол. 21

Похідні діфенілетоксіуксусной кислоти. 22

Естоцін. 22

Введення.

аналгетичні засобами, або анальгетиками (від грец. Algos --біль і an - без), називають лікарські засоби, що володіють специфічноюздатністю послаблювати або усувати відчуття болю, тобто кошти,домінуючим ефектом яких є аналгезія, що наступає в результатірезорбтивної дії і не супроводжується в терапевтичних дозахвиключенням свідомості і вираженим порушенням рухових функцій. Захімічною природою, характеру та механізмів фармакологічної активностісучасні анальгетики ділять на дві основні групи: Наркотичні іненаркотичні анальгетики. Цей реферат присвячений оглядунаркотичних анальгетиків, їх класифікації, особливостямфармакологічної дії.

Для наркотичних анальгетиків, на відміну від ненаркотичних,характерні такі властивості:

. Сильна аналгетичну активність, що забезпечує можливість їх використання як високоефективних болезаспокійливих засобів в різних галузях медицини, особливо при травмах і захворюваннях, що супроводжуються вираженим больовим синдромом;

. Особливий вплив на центральну нервову систему людини, що виражається у розвитку ейфорії і появу при повторному застосуванні синдромів фізичної і психічної залежності;

. Розвиток болючого синдрому - абстиненції в осіб з розвиненим синдромом фізичної і психічної залежності при позбавленні їх анальгетічеського препарату;

. Зняття викликаються токсичних явищ на центральну нервову систему, порушень серцевої діяльності, а також анальгезії специфічними антагоністами.

Фармакологічні ефекти при прийомі наркотичних анальгетиківобумовлюються їх механізмами дії (див.) і полягають в наступному:крім анальгетічеського ефекту, всі наркотичні анальгетики в тій чиіншою мірою надають снодійне дію, пригнічують дихання і кашльовийрефлекс, підвищують тонус кишечнику і сечового міхура, викликатидиспепсичні розлади (нудоту, блювоту), порушення з боку ЦНС
(галюцинації) і інші побічні явища.

За вираженістю анальгетічеського дії і побічних ефектів різніпрепарати групи наркотичних анальгетиків різняться між собою, щопов'язано з особливостями їх хімічної структури та фізико-хімічнимивластивостями і відповідно із взаємодією з рецепторами, залученимиу здійснення їх фармакологічних ефектів.

За джерелами отримання і хімічній будові сучасні наркотичніанальгетики поділяються на 3 основні групи:

1. Природні алкалоїди - морфін та кодеїн, що містяться в маці снодійне

(Papaver somniferum) в нативної стані;

2. Напівсинтетичні з'єднання, отримані шляхом хімічного видозміни молекули морфіну - етілморфін та ін;

3. Синтетичні сполуки, отримані методом повного хімічного синтезу і не мають аналогів у природі - промедол, трамадол, фентаніл та ін

За хімічною будовою основної частини молекули наркотичні анальгетикиподіляються на 4 основні групи:

1. Похідні фенантренізохіноліна (морфінана) і близькі по структурі сполуки;

2. Похідні фенілпіперідіна та N-пропілфенілпіперідіна;

3. Похідні циклогексану;

4. Ациклічні (похідні діфенілетоксіуксусной кислоти і схожі за структурою)

Більшість синтетичних і напівсинтетичних препаратів отримані шляхомхімічного видозміни молекули родоначальника групи наркотичниханальгетиків - морфіну із збереженням елементів його структури або їїспрощенням. Цим шляхом був створений ряд препаратів, що розрізняються за силою іступеня розвитку анальгетічеського ефекту, по швидкості і ступеня розвиткузвикання, пристрасті та інших побічних ефектів, за силою впливу нарізні відділи ЦНС, за здатністю гальмувати рухову функціюкишечника та ін Шляхом хімічного видозміни молекули морфіну були такожотримані його антагоністи (налоксон та ін.)

В даний час, коли механізм дії наркотичних анальгетиківмайже повністю встановлений і виділені медіатори опіатних рецепторів,препарати-медіатори проходять клінічні випробування й, можливо, незабаромчасу в якихось випадках частково замінять наркотичні анальгетики.

Механізми дії наркотичних анальгетиків.

Нейрофізіологічні дослідження свідчать про пригніченнянаркотичними анальгетиками таламических центрів больової чутливостіі блокування передачі больових імпульсів до кори. Цей ефект є, поЦілком ймовірно, що ведуть у фізіологічному механізмі анальгетічеськогодії наркотичних анальгетиків. Пригнічення передачі больових імпульсівнаркотичними анальгетиками відбувається, мабуть, на рівні таламуса.
Болезаспокійливу дію також пов'язано з порушенням функції асоціативних інеспецифічних ядер таламуса та їх зв'язок з корою головного мозку.
Одночасно блокується передача нервових імпульсів з колатералейспецифічних шляхів на ретикулярну формацію стовбура головного мозку.

Роль психічного стану в розвитку анальгетічеського ефектунаркотичних анальгетиків дуже велика. Досить сказати, щопозитивний ефект «плацебо» (лікарської форми, яка не міститьактивного препарату) досягає 30-40%. Зміна сприйняття болю пов'язано зейфорією, діссоціатівном ефекті наркотичних анальгетиків, їхзаспокійливому дії. Останнє позначається на оцінці болю і їївегетативних проявах.

У нейрохіміческіе аспекті велике значення має вивчення впливуцих речовин на нейромедіаторні процеси мозку і периферичних органів. Унервовій системі людини мається складна антиноцицептивная (протибольовий)система, що включає енкефаліновие пресинаптичні гальмують рецептори
(див. рис. 1). Як нейротрансміттеров (медіаторів) передачі імпульсув цих рецепторах виступають олігопептиди: ендорфіни і енкефаліни, а такожінші пептиди (динорфінів та ін.) За хімічною природою ці сполукискладаються з декількох залишків амінокислот, наприклад, мет-енкефалінів складаєтьсяз 5 амінокислот, а (-ендорфін з 31 амінокислоти. Вони не єтиповими нейромедіаторами, оскільки за способом виділення з нейронів ітрансмісії через нейронну рідина до інших нейронів вони аналогічнінейрогормонів, а за типом дії є модуляторами, що беруть участь взниження чутливості до болю, в передачі імпульсу на інший нейрон.
Ендорфіни і енкефаліни, зв'язуючись з опіатних рецепторами, надаютьаналгетичну дію.

В даний час встановлено, що опіатні рецептори існують увигляді декількох субпопуляцій: ((((((((((( що мають різну функціональнузначимість. Вважають, що (-рецептори визначають супраспінальнуюАнальгезію, ейфорію, пригнічення дихання і фізичну залежність;
(-Рецептори визначають спинальну Анальгезію, міоз, седативний ефект;
(-Рецептори впливають на сприйняття дійсності (вважають, що цірецептори відіграють важливу роль у патогенезі шизофренії).

опіатні рецептори являють собою швидкі іон-канальнірецептори, які в фізіологічних умовах активуються олігопептиди
(ендорфінів і енкефалінів) можливо, за участю амінокислоти гліцину.
Наркотичні анальгетики зв'язуються з рецепторами опіатних, тобтоє блокаторами відкритих каналів. Під час відкриття іонного каналу,анальгетик поступає в нього, зв'язується і перешкоджає переходу іонів уканал. При цьому потенціал дії на пресинаптический частини нейрона,проводить больовий імпульс, не виникає і відбувається розвиток гальмуванняв цьому нейроні. Є думка, що дія екзогенних наркотичниханальгетиків пов'язано також зі стабілізацією ендогенних нейропептидів шляхомінактивації енкефаліназ - ферментів, що руйнують ендорфіни і енкефаліни.

Зв'язування наркотичних анальгетиків з опіатних рецепторівобумовлено тим, що певна частина молекули всіх наркотичниханальгетиків має структурний і конформаційної схожість з частиною молекул
(тірозіновим залишком) енкефалінів і ендорфінів. У природних опіатнихнейропептидів конформаційної структура молекули строго визначеначетвертинної структурою білка, тому різні нейропептиди впливаютьтільки на ті опіатні рецептори, з якими вони мають конформаційноїсхожість. У наркотичних анальгетиків молекула має значнірозбіжності у відстанях між активними центрами та конформаційноїструктури в порівнянні з опіатних рецепторами. Це пояснює факт, щонаркотичні анальгетики діють в набагато більш високих дозах (попорівняно з ендогенними опіатних пептидами), а також їх неспецифічноїдії (один і той же наркотичний анальгетик впливає на різнісубпопуляції опіатних рецепторів). Останнім часом синтезованонаркотичні анальгетики, що вибірково впливають на певнісубпопуляції опіатних рецепторів. Прикладами можуть служити декстрометорфан
(не використовується в СНД), який є засобом, що вибірковопереважною кашльовий центр, без побічних ефектів, властивих кодеїну
(є виборчим агоністом (- і (-рецепторів; побічний ефектполягає в розвитку галюцинацій та ін порушень психіки привикористанні дуже високих доз (700-900 мг) внаслідок порушення (--рецепторів); лоперамід, вибірково зв'язується з (-рецепторамикишечнику і викликає в терапевтичних дозах антидиарейні ефект безосновних ефектів, властивих наркотичних анальгетиків (швидше за все,за рахунок використання малої дози або за рахунок того, що препарат поганопроникає через гематоенцефалічний бар'єр).

Різні наркотичні анальгетики розрізняються також за характеромзв'язування з опіатних рецепторами. Одні з них (морфін, промедол, фентанілта ін) є «чистими» (повними) агоністами опіатних рецепторів;зв'язуючись з ними, вони роблять характерне для ендогенних опіатнихнейропептидів фізіологічна дія. Інші (налоксон та ін), будучи
«Чистими» антагоністами, зв'язуються з рецепторами опіатних, блокуютьдію ендогенних опіатних нейропептидів і чистих агоністів опіатнихрецепторів. Третя, найбільш перспективна в фармакологічному відношеннігрупа, що представляє собою препарати змішаного типу дії
(агоністи-антагоністи), по-різному зв'язуються з різними підтипамиопіатних рецепторів і що роблять у зв'язку з цим двоякий ефект.

Дія наркотичних анальгетиків на периферичні органи
(кишечник) обумовлено також зв'язуванням з опіатних рецепторами,локалізуються в цих органах.

З опіатних рецепторами пов'язані нейрони, що містять холінергічнусинапси. При використанні м-холіноблокаторов (наприклад, атропіну)аналгетичну активність наркотичних анальгетиків посилюється, а приспільному використанні з засобами, що знижують рівень катехоламінів в
ЦНС (симпатолітики, напр., Резерпін), знеболюючу дію анальгетиківзначно знижується.

Алкалоїди-похідні фенантренізохіноліна та їх синтетичні аналоги.

Родоначальником цієї групи, а також родоначальником всіхнаркотичних анальгетиків є морфін, алкалоїд, що міститься вЧумацькому соку маку снодійного (Papaver somniferum). Висушена молочний сікз незрілих плодів маку снодійного називається опіумом (опієм). Опиймістить близько 25 алкалоїдів (20-25% загальної маси) в солі з молочною,меконовой ((-окси-(-пірон-(,('- дикарбонової), сірчаної та іншими кислотами.
Основні алкалоїди опію - морфін, кодеїн, папаверин, наркотін, тебаін абосамі застосовуються в якості лікарських засобів, або слугують джереламиодержання їх напівсинтетичних аналогів. Крім алкалоїдів до складу опіювходять вуглеводи, білки, смоли, віск, жири, пігменти та інші речовини.
Поділ суміші алкалоїдів опію являє собою складний і трудомісткийпроцес. У Росії широко застосовують метод Канівської-Клячкина, що відрізняєтьсяпростотою і дозволяє зробити розділення з непоганим виходом і більш -менш високим ступенем чистоти.

Опий містить алкалоїди двох основних груп: похідні 1 --бензілізохіноліна і морфінана. Властивостями наркотичних анальгетиків,однак, володіють тільки похідні морфінана, що пов'язано, очевидно,наявністю піперідінового кільця, заміщення в 2, 3, 4 положенні об'ємнимирадикалами.

В даний час, хоча і повний хімічний синтез морфіну та іналкалоїдів цієї групи здійснено, природні джерела забезпечуютьпокриття потреби в морфін, тому що синтез досить трудомісткий і вихідморфіну незначний.

Залежно від заступників за 3, 6, 17 становище в молекуліморфінана його похідні надають різні фармакологічні ефекти.
Безумовно, всі основні ефекти наркотичних анальгетиків властиві всімпрепаратів цієї групи, але деякі з них стають переважаючими.

У таблиці 1 наведено взаємозв'язок хімічних властивостей іфармакологічного ефекту в залежності від структури похіднихморфінана. Морфін і етілморфін застосовують в медицині у вигляді гідрохлориду, акодеїн - у вигляді підстави і фосфату. Всі препарати являють собоюкристалогідрати, які на повітрі поступово вивітрюються, втрачаючикристалізаційну воду.

Таблиця 1. Алкалоїди групи морфінана та їх похідні.

Морфін

Вперше морфін був виділений в 1806 р. Сертюнером з снодійного маку.
Це був перший алкалоїд, отриманий в очищеному вигляді. На початку 20 століттяморфін був отриманий синтетично. Синтез морфіну включав в себе 17 стадій іпротікав з дуже низьким виходом. В даний час потреба в морфінуповністю покривається за рахунок його одержання з природних джерел.

Алкалоїди морфін та кодеїн подібні за хімічною структурою (див. рис 2).
Вони являють собою N-метилпохідні морфінана, конденсованого зфуранові циклом. Шляхом зміни радикалів при гідроксильних групах булиотримані численні напівсинтетичні похідні морфіну.

морфіну гідрохлорид являє собою білі голчасті кристали абобілий кристалічний порошок, злегка жовтіючому при зберіганні. Повільнорозчинний у воді, важко розчинний в спирті (1:50). Розчини морфінугідрохлориду несумісні з лужними розчинами (випадає осад).

Фармакологічні ефекти

морфіну гідрохлорид відрізняється сильним болезаспокійливою дією.
Знижуючи збудливість больових центрів, він здатний надати протівош?? ковоедію при травмах. У великих дозах морфін надає снодійний ефект,який більше виражений при порушеннях сну, пов'язаних з болючими відчуттями.

Морфін викликає виражену ейфорію, і при його повторному застосуваннішвидко розвивається хвороблива пристрасть (морфінізм).

Морфін чинить гальмівний вплив на умовні рефлекси, знижуєсуммаціонную здатність центральної нервової системи, посилює дію наркотичних, снодійнихі місцевоанестезуючих коштів. Також морфін знижує збудливістькашльового центру.

Морфін також викликає збудження центру блукаючих нервів (N.vagus), що веде до появи брадикардії. У результаті активації нейронівокорухових нервів під впливом морфіну з'являється міоз. Ці ефектиможуть бути зняті атропіном або іншими м-холіноблокатори.

Блювота, яка може спостерігатися при застосуванні морфіну, пов'язана ззбудженням хеморецепторних пускових (тригерних) зон довгастогомозку. Однак, морфін пригнічує блювотний центр, тому повторні дозиморфіну і блювотні засоби, що вводяться після морфіну, блювоти не викликають.

Під впливом морфіну підвищується тонус гладком'язових органів,спостерігається підвищення тонусу сфінктерів шлунково-кишкового тракту,підвищується тонус мускулатури антральному частини шлунка, тонкого і товстоговідділів кишечнику, послаблюється перистальтика, уповільнюється просуванняхарчових мас, що призводить до розвитку обстіпаціі. Морфін гальмуєсекреторну активність шлунково-кишкового тракту. Відзначається також спазммускулатури жовчовивідних шляхів та сфінктера Одді. Підвищується тонуссфінктерів сечового міхура. Може збільшитися тонус бронхів з розвиткомбронхоспазму.

Морфін надає морфін дію також і на обмін речовин, викликаючизниження основного обміну, температури тіла, зміни швидкості виділеннягіпофізарних гормонів: виділення АДГ і пролактину збільшується, що можевикликати зменшення сечовиділення і гіпергалакторею відповідно, авиділення ЛГ зменшується (особливо при тривалому застосуванні).

Характерним для дії морфіну є пригнічення дихальногоцентру. Малі дози викликають уражень і збільшення глибини дихальнихрухів; великі дози забезпечують подальший уражень і зменшенняглибини дихання із зниженням легеневої вентиляції. Токсичні дози викликаютьпоява періодичного дихання за типом Чейна-Стокса і наступнузупинку дихання.

Фармакокінетика

Морфін швидко всмоктується як при прийомі всередину, так і припарентеральному введенні. Біодоступність при застосуванні морфіну per osскладає 20-30%. Плазма-білковий коефіцієнт становить 20%, щообумовлює тривалість дії морфіну і швидкість настанняфармакологічного ефекту. Висока ліпофільності морфіну і наявністьтретинного азоту в його молекулі забезпечують легку прохідність морфінучерез біологічні бар'єри.

Дія морфіну розвивається через 10-15 хв після підшкірноговведення і через 20-30 хвилин після перорального введення. Періоднапіввиведення морфіну складає близько 12-24 годин. Дія одноразовоїдози триває 3-6 годин.

Показання до призначення, дозування

Застосовують морфін в якості потужного болезаспокійливого кошти притравмах і різних захворюваннях з вираженим больовим синдромом
(злоякісні новоутворення, інфаркт міокарда тощо), при підготовці дооперації та в післяопераційному періоді, при безсонні, пов'язаної зсильними болями.

Для знеболювання пологів морфін не застосовують, тому що він легкопроникає через фетоплацентарний бар'єр і може викликати пригнічення дихання уновонародженого.

Іноді морфіном користуються у рентгенологічній практиці придослідженні шлунку, дванадцятипалої кишки, жовчного міхура. Введенняморфіну посилює розтягнення дванадцятипалої кишки контрастнимречовиною, що сприяє виявленню виразки і пухлин шлунка. Викликаєтьсяморфіном скорочення м'язів сфінктера Одді створює сприятливі умови длярентгенологічного дослідження жовчного міхура.

Використання морфіну в даний час дуже обмежене у зв'язку зйого високим наркогенним потенціалом (високу ймовірність виникненняфізичної залежності) і токсичності. Для зниження ризику виникненнязалежності і зниження побічних ефектів використовуються пролонгованілікарські форми морфіну гідрохлориду, наприклад, морфілонг (див. нижче), атакож нетрадиційні шляхи введення морфіну [1].

Вищі дози для дорослих: разова 0.02 г, добова 0.05 р. Зазвичайморфін призначають підшкірно по 1 мл 1% розчину, усередину по 0,01-0,02 г напорошках або краплях. Дітям старше 2 років морфін призначають залежно відвіку по 0,001-0,005 г на прийом. В останні роки при наявності у хворихгострих і хронічних болів стали призначати морфін та інші опіатиперидуральне [2] і епідурально [3]. При цьому виражений і вдвічі тривалийефект настає при втричі менших дозах.

Побічні ефекти та протипоказання

При застосуванні морфіну можливі нудота, блювота, пригнічення дихання іінші побічні ефекти, пов'язані з особливостями його впливу на різніоргани і системи організму (див. Морфін, Фармакологічна дія). Длязменшення побічних ефектів морфін часто призначають разом зм-холіноблокатори (атропін, метацин).

Морфін не призначають дітям до 2 років; також морфін протипоказаний призагальному сильному виснаженні, недостатності дихального центру. Обережністьзастосування морфіну необхідна у хворих старечого віку (уповільненіобмін і виділення морфіну; спостерігається більш високий вміст морфіну вплазмі крові).

Зберігання та форми випуску

морфіну гідрохлорид зберігається за списком А, з дотриманням правилзберігання наркотичних речовин. Щоб уникнути окислення препарат зберігають удобре закритій тарі, що оберігає від дії світла. Слідпомітити, що за неналежні умови зберігання морфіну гідрохлорид можевтрачати кристалізаційну воду, що може призвести до завищеннятерапевтичних доз.

Форми випуску: таблетки по 0.01 г; 1% розчин в ампулах ішприц-тюбиках по 1 мл.

Морфілонг

Морфілонг [4] є пролонгованої формою морфіну гідрохлориду.
Являє собою 0,5% розчин морфіну гідрохлориду в 30% водному розчиніполівінілпіролідон з молекулярною масою 3500 ± 5000.

Зовнішній вигляд морфілонга: прозора в'язка рідина жовтого кольору зіслабким специфічним запахом полівінілпіролідон, розчинна у воді іспирті; рН 3,5-4,5. У 1 мл містить 5,5 мг морфіну гідрохлориду.

Фармакологічна дія повністю ідентично морфіну гідрохлориду.
Можливі побічні ефекти, запобіжні заходи і протипоказанняідентичні морфіну гідрохлориду.

Фармакокінетика

Біодоступність препарату, плазмо-білковий коефіцієнт аналогічніморфіну гідрохлориду.

При внутрішньом'язовому введенні відбувається повільне всмоктування морфіну,болезаспокійливий ефект розвивається зазвичай через 30-40 хв і триває 22 -
24 години.

Показання до призначення, дозування

Застосовують морфілонг у дорослих і дітей старше 7 років упісляопераційному періоді і при вираженому болючому синдромі уонкологічних хворих.

Вводять морфілонг тільки внутрішньом'язово один раз на добу з розрахунку 0,1мл на 1 кг маси тіла.

Зберігання та форми випуску

Морфілонг зберігається за списком А, з дотриманням правил зберіганнянаркотичних речовин, у прохолодному, захищеному від світла місці. Випускаєтьсяв ампулах темного скла по 2 мл в упаковці по 5 шт.

Омнопон

омнопон являє собою суміш гідрохлоридом алкалоїдів опію;містить 48-50% морфіну і 32-35% інших алкалоїдів опію.

За зовнішнім виглядом омнопон - порошок від кремового до коричнево -жовтого кольору. Розчинний у воді (1:15), важко розчинний в спирті (1:50).
Водний розчин при збовтуванні сильно піниться. рН 1% розчину 2,5-3,5.

1% розчин омнопон в 1 мл містить: морфіну гідрохлориду 6,7 мг;кодеїну гідрохлориду 0,72 мг; папаверину гідрохлориду 0,36 мг; наркотінагідрохлориду 2,7 мг; тебаіна гідрохлориду 0,05 мг.

Показання до призначення, дозування

Показання до застосування ті ж, що і для морфіну. Однак омнопон кращепереноситься, ніж морфін, рідше викликає розвиток спазмів гладкої мускулатури
(очевидно, за рахунок наявності в складі омнопон спазмолітики папаверину).
Перорально призначають омнопон дорослим у дозі 0,01-0,02 г на прийом; підшкірновводять по 1 мл 1% або 2% розчину. Дітям старше 2 років призначають по 0,001 -
0,0075 омнопон на прийом залежно від віку.

Вищі дози для дорослих: разова 0,03 г, добова 0,1 м.

Протипоказання і побічні ефекти ті ж, що і у морфіну.

Зберігання та форми випуску

омнопон зберігається за списком А, з дотриманням правил зберіганнянаркотичних речовин. Порошок зберігається в добре закритій тарі,оберігає від дії світла; ампули - в захищеному від світла місці.

Форми випуску: порошок; 1% і 2% розчини в ампулах по 1 мл.

Кодеїн

За хімічною природою кодеїн являє собою метілморфін, тобтоморфін, у якому замість гідроксильної групи в 3 положенні єметокси-група:

У природі кодеїн в невеликій кількості міститься в опіі. Змісткодеїну в опіі невелика (0.2-2%), тому кодеїн отримують напівсинтетичнимшляхом з морфіну.

Кодеїн застосовується в медицині у вигляді підстави і вигляді фосфату. Кодеїн
(підстава) являє собою безбарвні кристали або білийкристалічний порошок без запаху, гіркого смаку. На повітрівивітрюється, тому що містить одну молекулу кристалізаційної води.
Повільно і мало розчинний у холодній воді (1:150), розчинний в гарячій воді
(1:17), легко розчинний у спирті. Водний і спиртовий розчини маютьлужну реакцію. Кодеїну фосфат являє собою білий кристалічнийпорошок без запаху, гіркуватого смаку. На повітрі вивітрюється (містить
1,5 молекули кристалізаційної води). Легко розчинний у воді (1:3,5), мало
- В спирті.

Фармакологічні ефекти

За характером дії кодеїн близький до морфіну, але болезаспокійливівластивості виражені слабше. Вважають, що болезаспокійливі властивості кодеїнуобумовлені тим, що в процесі кодеїну в організмі утворюється морфін. Укодеїну сильно виражена здатність зменшувати збудливість кашльовогоцентру.

Кодеїн меншою мірою, ніж морфін, пригнічує дихання; також меншегальмує діяльність шлунково-кишкового тракту, однак може викликатизапор.

кодеїну фосфат являє собою ще менш токсичний препарат, ніжкодеїн-підстава (за рахунок меншого вмісту кодеїну - близько 80 %).

Показання до призначення, дозування

Застосовують кодеїн головним чином для заспокоєння кашлю. У поєднанні зненаркотичними анальгетиками (анальгін, парацетамол), кофеїном,фенобарбіталом застосовується при головних болях, невралгіях у складікомбінованих препаратів. Входить до складу мікстури Бехтерева, що застосовуєтьсяв якості заспокійливого засобу.

Призначають кодеїн внутрішньо у порошках, таблетках і розчинах дорослим по
0,01-0,02 г на прийом, дітям старше 2 років - по 0,001-0,0075 г на прийом дозалежно від віку. Вищі дози для дорослих внутрішньо: разова 0,05 г,добова 0,2 г. Дітям до 2 років кодеїн не призначають.

кодеїну фосфат допускається до застосування у дітей раннього вікуі в кілька великих дозах. Призначають дітям старше 6 міс. по 0,002-0,01 гна прийом. Дорослим призначають практично в тих же дозах, що ікодеїн-підставу. в залежності від віку. Вищі дози для дорослихвсередину: разова 0,1 г, добова 0,3 м.

Кодеїн і кодеїну фосфат входять до складу комбінованихтаблетованих препаратів: «Кодтерпін» (0,015 г кодеїну в 1 таблетці);
«Таблетки від кашлю» (0,02 г кодеїну); «пенталгіну», «Седалгін», «Солпадеін»
(0,012 г кодеїну) та ін

Зберігання та форми випуску

Зберігання кодеїну, кодеїну фосфату і містять кодеїн лікарськихформ здійснюється за списком Б. Порошок зберігають в герметичній тарі, тому щокодеїн при збереженні в неналежних умовах може зникати (втрачатикристалізаційну воду), що може призвести до завищення доз. Порошок ітаблетки необхідно зберігати в захищеному від світла місці.

У зв'язку з тим, що при повторному застосуванні кодеїну можуть спостерігатисяявища пристрасті (наркоманії), кодеїн в чистому вигляді і легко колективнікомбіновані лікарські форми (Кодтерпін, таблетки від кашлю)відпускаються з такими ж обмеженнями, як і інші наркотичніанальгетики.

Етілморфін (діонін)

Етілморфін, як і кодеїн, є напівсинтетичним препаратом.
Етілморфін не міститься в природних об'єктах, у промисловості виходитьшляхом етилювання морфіну. У медицині етілморфін застосовується у виглядігідрохлориду.

Гідрохлорид етілморфіна являє собою білий кристалічнийпорошок без запаху, гіркого смаку. Розчинний у воді (1:12) і в спирті
(1:25).

Фармакологічні ефекти

За загальним дії на організм етілморфін близький до кодеїну.
Особливістю фармакологічного ефекту етілморфіна є йогоздатність викликати гіперемію кон'юнктиви з наступним її набряком імісцевою анестезією. Цей факт дозволяє використовувати етілморфін вофтальмологічної практиці.

Показання до призначення, дозування

Застосовують етілморфіна гідрохлорид всередину для заспокоєння кашлю прихронічних бронхітах, туберкульозі легенів і т.д., а також як болезаспокійливезасіб.

Іноді етілморфіна гідрохлорид застосовується в офтальмологічноїпрактиці - препарат діє заспокійливо на очі при кератиті,інфільтраті рогової оболонки та ін захворюваннях очей.

Всередину дорослим етілморфіна гідрохлорид призначають по 0,01-0,03 г наприйом, дітям старше 2 років по 0,001-0,0075 г на прийом залежно відвіку. В очній практиці використовують розчини або мазі, починаючи з 1% до
10% концентрації. Вищі дози для дорослих внутрішньо: разова 0,03 г, добова
0,1 м.

Зберігання та форми випуску

Етілморфіна гідрохлорид зберігається за списком А, з дотриманням правилзберігання наркотичних речовин. Порошок зберігається в добре закупоренихбанках оранжевого скла, таблетки - в захищеному від світла місці.

Форми випуску: порошок; таблетки по 0,01 і 0,015 г.

Інші похідні морфінана.

Як болезаспокійливих засобів в медицині використовуються також іінші, сучасні, похідні морфінана. Від морфіну вони відрізняютьсяголовним чином тим, що роблять свій терапевтична дія взначно менших дозах, і, відповідно, менше виявляють побічніефекти: пригнічення дихання, нудоту, блювоту та ін

препарати цієї групи синтетичні, отримані шляхом хімічноговидозміни молекули морфіну, тому вони виявляють своєріднедію: є одночасно і агоністами і антагоністами опіатнихрецепторів. Внаслідок цього ризик виникнення залежності до цихпрепаратів значно нижче, ніж при застосуванні морфіну.

До препаратів цієї групи відносяться:

. Налорфін (N-аллілнорморфіна гідрохлорид)

. Пентазоцін, Лексір, Фортран ((±) 2-окси-5 ,9-диметил-2-(3,3-діметілалліл) -

6,7-бензоморфінан

. Нальбуфін (17 - (Ціклобутіл) -4,5 (-епоксіморфінан-3, 6 (,14-Триол гідрохлорид)

. Бупренорфін (17 - (Ціклогексілпропілметіл) -7,8-дигідро-7-[( 1S)-2-гідрокси-

3,3-діметілбутіл-2]-6-метокси-0-метил-6 ,17-етано-17-норморфіна гідрохлорид)

. Буторфанолу, Морадол ((-)- 17 - (Ціклобутілметіл)-морфінан-3 ,14-діол гідротартрат)

За хімічною будовою налорфін близький до морфіну і відрізняється від ньоголише наявністю аллільного (-CH2-CH = CH2) залишку замість метильної при азотів 17 положенні. Ця відносно невелика модифікація структури морфінупривела до отримання з'єднання, який виявився не тільки агоністом, а йантагоністом по відношенню до опіатних рецепторів.

Пентазоцін - синтетичне з'єднання, що містить бензоморфановое ядромолекули морфіну, на позбавлене кисневого містка і третій шестичленнихядра, властивих з'єднанням групи морфіну:

Азот в піперідіновом циклі заміщений діметілаллільним радикалом (-CH2-
CH = C (СН3) 2), що надає молекулі властивості антагоніста. Препарат отриманий запринципом модифікації молекули морфіну з урахуванням того, що деякі, ранішесинтезовані, з'єднання, близькі до морфіну, але не містятькисневого містка, такі як леворфанол, леморан (виключені з
Держреєстру), мають високу анальгетичною активністю, що перевищуєанальгетичною активністю морфіну; разом з тим діметілаллільний залишокє важливою частиною молекули налорфіна, що володіє значною міроювластивостями антагоніста морфіну. Передбачалося, що така модифікаціямолекули морфіну призведе до отримання з'єднання з більш високоюанальгетичною активністю, ніж у налорфіна, але?? меншими побічнимиефектами, властивими морфіну. Пентазоцін певною міроюзадовольняє цим вимогам. В даний час отриманіагоністи-антагоністи, більш ефективні, ніж пентазоцін - нальбуфін та ін

Нальбуфін і буторфанолу за хімічною структурою нагадують морфін,однак характерною особливістю молекули нальбуфіна і буторфанолу єнаявність замість метильної групи при азоті в 17 положенніметілціклобутільного радикала. Фармакологічно, нальбуфін єагоністом-антагоністом опіатних рецепторів. Аналгезуюча діюпов'язане головним чином з агоністичними впливом на (-рецептори, але разомз тим препарат є антагоністом (-рецепторів, у зв'язку з чим неПероральний ейфорійного дії. За анальгетичною активностіпрепарат не поступається морфіну при менших побічні ефекти і меншоїздатності до розвитку толерантності та фізичної залежності.

Похідні піперидиніл.

Ідея створення наркотичних анальгетиків, похідних піперідола,виникла в результаті дослідження хімічної будовифенантренізохіноліновой структури морфіну та інших алкалоїдів, що містятьсяв опіі. Загальна формула анальгетиків, похідних піперідола, може бутирозглянута як синтетичний аналог феніл-N-метілпіперідіновой частинимолекули морфіну.

До похідним піперидиніл відносяться:

. Промедол (1,2,5-тремтіли-4-пропіонілоксі-4-фенілпіперідіна гідрохлорид)

. Фентаніл (1 - (2-фенілетіл) -4 - (N-пропіонілфеніламіно)-піперидиніл цитрат)

. Лоперамід, Імодіум (4 - (4-хлорфеніл)-4-окси-N, N-диметил-((-дифеніл-1-піперидиніл-бутанаміда гідрохлорид)

. Пірітрамід, Діпідолор (1'-( 3-ціано-3 ,3-діфенілпропіл) - [1,4 '-діпіперідін] -

4'-карбоксамід)

Похідні піперидиніл дещо відрізняються за своїми фармакологічнимиефектів від групи морфінана. Промедол краще переноситься, ніж морфін;виявляє деякий спазмолітичний ефект, у зв'язку з чим може бутизастосований для усунення больового синдрому, зв'язаного зі спазмом гладкоїмускулатури. Фентаніл надає сильний, але нетривалий ефект.
Лоперамід не робить вираженого анальгетічеського ефекту, але разом зтим він активно гальмує перистальтику кишечнику, що є однією зхарактерних особливостей опіатів.

Промедол

Промедол є синтетичним похідним фенілпіперідіна і похімічною будовою може розглядатися як аналог феніл-N -метілпіперідіновой частини молекули морфіну:

Промедол являє собою білий кристалічний порошок, легкорозчинний у воді і спирті.

Фармакологічні ефекти

Промедол володіє сильною анальгетичною активністю. За впливом на
ЦНС промедол близький до морфіну, він зменшує сприйняття ЦНС больовихімпульсів, пригнічує умовні рефлекси. Подібно до інших наркотичниханальгетиків, знижує суммаціонную здатність центральної нервової системи, підсилюєанестезуючий дію новокаїну та інших місцевих анестетиків. Промедолнадає снодійний ефект, пов'язаний, переважно, зі зняттямбольового синдрому.