Огляд літератури 1.1 Етіологія і патогенез вогнищевою алопеції

Проблема вогнищевою алопеції [ОА] залишається однією з актуальнихпроблем дерматології. У розвитку захворювання показана рольнервової системи, нейроендокринних чинників, роль локальних ісистемних імунних порушень, аутоімунного компонента,фагоцитозу, судинних змін, а також спадкова іінфекційна теорії та ін

Відповідно до клінічної варіабельністю ігетерогенність захворювання не можна дати однозначну відповідь напитання про етіологію.

Генетичні фактори, мікроорганізми, емоційністреси, аутоімунітет обговорюються як можливі етіологічніпричини. [Mitchell AJ 1984 Perini G et al 1981 Simpson NB et al
1991 Hordinsku M K 94]. Нерідко ОА [гнездная алопеція] пов'язана звогнищами хронічної інфекції [корпозние зуби], синусит, гайморит,тонзиліт та ін [Ведрова ІН 1979, Томкін М і співавт. 1981, Метакса
ГЮ і співавт 1982].

Висунуто гіпотеза про можливе виникнення вогнищевоюалопеції в результаті вірусної інфекції [A Tosti et al 1997]
Обговорюється можливий взаємозв'язок між ОА та психіатричнимирозладами [15 - 25] Спостереження сімейних випадків ОА таконкордантность у близнюків дали підстави багатьом авторам вважатищо це захворювання пов'язане з спадковими факторами
[..........]

У Росії відзначали гнездной алопецію в сім'ях у 8.13%спостерігалися хворих [4]. Типи деяких родоводів створюваливраження про домінантному спадкуванні з варіабельнийекспресивністю [5]. У ряді довідників і керівництв вказувавсяімовірно аутосомно-домінантний тип успадкування. А
Стівенсон, Б. Девідсон 197? [6] рекомендували при визначеннігенетичного прогнозу для консультуються з приводу гнезднойалопеції [ОА] виходити з припущення про аутосомно-домінантноюпередачі з неповною пенетрантностью варіює в різних сім'ях.
З кінця 70-х років починаються пошуки генетичних детермінант ОАна основі вивчення асоціацій цієї хвороби з генами головногокомплексу гістосумісності [HLA], легких ланцюгів імуноглобулінівта поліморфізму генів антагоністів-рецепторів інтерлейкіну 1.
Більш доказовим вважають асоціацію з генами HLA II класу,пов'язаними з імунною відповіддю і підрозділяються на субрегіону
DP - DO-DP. Поруч авторів у обстежених ними групах булавідзначена асоціація ОА з DR і DP незалежно один від одного. Особиз DP W4 і DR4 мають підвищений ризик розвитку ОА, щосвідчить про наявність синергізму між генними продуктами DPі DR [26 - 30]. Пізніше в дослідженні проведеному M Duvic et al в
1995 році на 77 хворих на ОА та їх родичів з 29 родин буластатистично доведено зв'язок з генами локусу DQ або довколишньогорайону хромосом. Асоціація з локусами DQBI * 03, DQBI * 0301, DQBI
* 0401, DQBI * 0502 була відзначена та іншими авторами.
[..................] [19] [4-15], що відзначили в підгрупі хворихз 58 чоловік з довго-поточними тотальними і універсальнимипроявами ОА найбільш статистично значущі перевищення надконтролем антигенів DQBI * 0301, підкреслювали знайдену асоціаціюсаме з важкими формами. У той же час у хворих буливиявлені аллели HLA II класу, що грали як би протективногороль, тобто зустрічалися при важких формах рідше ніж уконтролі: DRB3 і DRW52a і DQBI * 6.

Авербах ЕВ [1985], проводячи імуногенетичні дослідження у
72 хворих на різні форми ОА виявила асоціацію з антигенами
HLA: B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.Прі це асоціація з антигенами
HLA - B27 і HLA DR7 спостерігалася при важких формах алопеції.
Носії антигенів HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 склали групуризику.

В роботі [8-25] досліджували збільшення популяцій T -лімфоцитів в периферичній крові ОА за допомогою подвійного прямогоімунофлуоресцентного фарбування підвиду Т-лімфоцитів: ІЛ-2R + -
Leu4 + у периферичній крові хворих на ОА. 58 хворих на ОА булирозділені на 3 категорії: неактивний одиничний вогнище,множинні активні вогнища, хронічна генералізованаалопеція. У порівнянні зі здоровим контролем були відзначеніактивація Т-клітин у периферичній крові всіх 3-х груп.

Salazar М. [1995] зі співавторами вдалося ізолювати деякі
HL DP, DR і DQ сегменти ДНК і за допомогою полімеразної ланцюговоїреакції [PCR] встановити носійство генів у хворих на ОА. Авторивиявили, що ОА поєднується з генотіпічнимі проявами HLA-DR4і DR5 і виразним зниженням DRW52, HLA - DR4 і DRW11 з їхасоціаціями з DQW7 [W3] і DQW8 [W3]. Подальші дослідження вцьому напрямку також показали генетичну основу ОА [4-15]
Colombe DW et al 1995 виявили HLA - DR11 [DRBI * 1104] і HLA - DQ7
[DQBI * 0301] зустрічалися значно частіше в групах з тотальною іуніверсальної алопецією, у той час як HLA - DQ3 [DQBI * 03] буливиявлені як у хворих з тотальної і універсальної, так івогнищевою формами.

Ці дані підтверджують наявність асоціації довгостроковопротікають форм універсального/тотального або вогнищевогозближення з локусами HLA. Також певні локуси HLA - DQ3,
HLA - BI * 03 відповідають за схильність до виникненняалопеції. У статті [5-25] досліджувалася рестрикція ДНК -поліморфізму MHC2 класу: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пацієнтів з
ОА та у здорових. Частота DQBI * 0301 і DQW7 асоційованих з DQP
BgI/II 4.2 kb фрагмента була збільшена до 65% при ОА запорівняно з 20% у контролі, що говорить про те, що ранішеописана асоціація між ОА та DR4, DR5 є вторинною поПорівняно з асоціацією ОА та DQBI * 0301, який кодує b-ланцюгмолекули HLA - DQ. Аналіз сучасного наявності DQBI * 0301 і DPAI
* 0103 при ОА припускають наявність додаткового ризику [синергізмабо взаємодію між DQBI * 0301 і DPAI * 0301 між двомаалелями розташованими в різних локусах HLA класу.

Склалося враження про генетичного поліморфізму ОА,відповідному різної частоті «етіологічних» і «протективного»
[превентивних] алелей генів тканинної сумісності при різнихклінічних формах цього захворювання. Таким чином генетичнідетермінанти можуть визначати розвиток легких і важких форм,гени яких асоційовані з різними алелями HLA. Великерізноманіття клінічних форм ОА а також етнічні відмінності попідтипів HLA пояснюють знайдені різними авторами різницю за
HLA в різних групах хворих.

В останнє десятиліття стало відомо значне числофактів, що свідчать про важливість імунних порушень упатогенезі вогнищевою алопеції. При вивченні циркулюючихлімфоцитів в крові у хворих виявляли зниження реактивностілімфоцитів, зменшення числа Т-лімфоцитів, у тому числі
«Інтерактивних» Т-клітин, здатних формувати розетки злімфобластний В-клітинами. [Friedmann P.S. et al 1981, BBJ
Majewski et al 1984].

В роботі [8-15] ОА асоціюється з періфоллікулярнойінфільтрацією Т-клітинами. Аутореактівние Т-клітини набуваютьнормальну реактивність, взаємодіючи з DR-позитивнимиклітинами фолікулярного епітелію. Для визначення кількостіаутореактівних лімфоцитів проводилась біопсія ділянок ураження
ОА та оцінка їх кількості в крові. Було показано, щоаутореактівние Т-клітини проліферують у відповідь на аутологічнихмононуклеарні Т-клітини, що циркулюють у крові. Збільшенняаутореактівних клітин у вогнищах поразки ОА передбачає їхпатогенетичну роль. Таким чином, аутореактівние лімфоцитиграють важливу роль в розвитку запальної реакції. Зменшення
Т-і В-лімфоцитів в периферичній крові відзначив також у своїйроботі Кулагін В.І. 1992 р. У той же час Авербах Е.В. 1985, D
Sauder 1980 і ін вказували на нормальну кількість В -лімфоцитів в периферичній крові хворих.

На підтвердження того, що ОА має імунологічну основу,було виявлення імунних комплексів, найчастіше складаються з
IgM, C3, IgA і Ig6. Вони локалізувалися в нижній, а іноді йпередній частині фолікула. Дефіцит клітинного компонентаімунітету, дісіммуноглобулінемія у периферичній крові,імунокомплексний патологія дозволяють включити ОА до числааутоімунних захворювань. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai Bet al 1979 DJ Tobin et al 1997]. Майже у всіх обстежених двохгруп хворих ОА виявлені антитіла до волосяних фолікул. Буловиявлено кілька різних ауто-антитіл до кількохантигенів волосяних фолікулів. Ці антитіла ставилися до класів
IgM і IgG.

У статті [7-15] AP Bertolino і співавт. 1993 була вивченароль рецепторів UN-Z. Рецептори UN-Z [UN-Zp] експресуються Т -клітинами. Одним із способів виміру концентрації Т-клітиннихрецепторів - вимірювання розчинної сироваткового білка [s-UN-
Zp]. Вимірювання рівня UN-Zp відображало активність Т-клітин усироватці пацієнтів з ОА. Використовувався білок-що зв'язуєіммуносорбент у фазі загострення і ремісії захворювання. У гострійфазі концентрація s-UN-Zp була значно вищою, ніж при ремісіїі в контролі. Біологічна роль s-UN-Zp залишається не до кінцяясною, але можна припустити, що активація Т-лімфоцитів,призводить до секреції UN-Z і експресії UN-Zp може бути роднимз механізмів ОА.
Tarlow JK et al 1994 знайшли достовірні асоціації між аллель
Z антагоністів рецепторів Ib-s і тяжкістю захворювання.
Можливості сучасної імунології дозволяють більш ефективновикористовувати різні методики для отримання інформаціїпро імунологічних зміни при ОА. У зв'язку з цимпевний інтерес представляють імуногістохімічні іімуноморфологічні дослідження.

[1-29] вивчали експресію CD44 в ділянках, уражених ОА.
CD44 - поверхневий клітинний маркер, залучений у безлічетапів нормального імунної відповіді, що включає активацію Т -клітин, клітинну адгезію. У нормальній шкірі CD44 виявляєтьсягістохімічно, переважно в екзокринних спіральних клітинах.
Дослідження показало відсутність експресії CD44 в ділянках,уражених ОА, що може дати додаткову інформацію вщодо патогенезу цього захворювання.

імунопатологічні механізми при ОА вивчали також AK
Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам вдалося показатищо при ОА фолікулярний епітелій дає різко позитивнуреакцію на ICAM-1 [інтрацеллюлярние адгезивні молекули]. Цяаберрантная експресія в нормальній шкірі не спостерігається. H.L.
Rilo et al 1994 імуногістохімічні була показана експресія
ICAM-1 і ELAM [ендотеліальної-лейкоцитарні адгезивні молекули-1]в шкірі одного хворого універсальної алопецією. Експресія ELAM-1була виявлена в дермальних клітинах ендотелію, у той час якекспресію ICAM-1 могли спостерігати в фолікулярному епітелії і вклітинах ендотелію. В роботі [2-29] порівнювали експресіюцитокератину в нормальних волосяних фолікулах і уражених ОА згістохімічного допомогою методу з використанням моноклональнихантитіл. Представляється цікавим, що експресія цитокератину
IG, яка модулюється швидкістю проліферації кератиноцитів, незмінювалася в зовнішній оболонці фолікулів при ОА. Це несуперечить попереднім спостереженнями, в яких виявленозменшення експресії асоційованого з проліферацією, ядерногоантигену Ki-67.

Розширює наше уявлення про патогенетичні механізми врозвитку імунологічних реакцій при даній патології один зостанніх робіт P Teofoli 1992 et al, в якій автори показали,що в активній фазі ОА в периваскулярний і перібульбарномінфільтраті виявляються CD3, CD44і CD1-позитивні клітини. Убільшості клітин інфільтрату і в бульбарних кератиноцитахвиявляються HLA-DR. Фарбування для визначення ICAM-1 і ELAM-
1 давало позитивну реакцію. Масивний інфільтрат визначавсяпри ОА в ураженій шкірі в прогресуючої та стаціонарної стадії,а також у периваскулярних областях неураженої ділянок. Там невизначалися ICAM-1, проте було фарбування на наявність ELAM-1в перібульбарних судинах дерми і кератиноцитах неураженоїобластей. У стаціонарній стадії ОА перібульбарний інфільтратзменшувався, кількість CD3 +, CD4 +, CD1a і HLA-DR було зменшено.
Забарвлення для визначення ELAM-1 в клітинах ендотелію не виявила.
Клітини CD8 + і CDG + були дуже рідкісними або взагалі були відсутні. Устатті [19-25] вивчалася експресія тенаціна [Т] вперіфоллікулярной сполучної тканини.

Т-недавно відкритий екстрацелюлярний білок матриксу буввиявлений в періфоллікулярной сполучної тканиниімуногістохімічних методом. Його локалізація відрізнялася відінших відомих компонентів екстрацелюлярного матриксу
[фібріннектін, Ламінін, протеоглікани-сульфат-гепарин]. Порівняннягрупи здорових людей з групою хворих на ОА виявило підвищенуекспресію Т близько сильно інфільтрованою фолікулів.

Tobin DS c співавт. 1994 виявили атипові аутоантитілапроти волосяних фолікулів. A. Tosti 1997 у своїй доповіді на 2 --м Європейському тріхологіческом конгресі підкреслила, що більшеніж у 90% хворих на ОА виявляються антитіла до різнихелементів волосяного фолікула. Однак, поки що незрозуміло, єЧи ці антитіла причиною або наслідком вогнищевою алопеції.

Мезенхіма волосяного фолікула людини міститьекстрацелюлярний матрикс, варіююча за своїм обсягом та складомв залежності від циклу росту волосся.

З метою вивчення ушкоджень мезенхімальних функції при ОА,досліджувалася експресія екстрацелюлярного матриксу в біоптату
14 хворих за допомогою імуногістохімічної обробки білків,протеогліканів і інтерстиціальних колагену, що входять до складубазальної мембрани. Фолікули з вогнищ з неяскраво вираженимиураженнями демонстрували щодо нормальну експресіюмембранних протеїнів і протеогліканів. Проте, в деякихвеликих анагенних фолікулах з вогнищ ураження ступіньфарбування хондроїтин-сульфатом була знижена в дермальнийсосочке. У пошкоджених катагенних фолікулах їх базальнамембрана була значно потовщена. У цих структурах вираженозабарвлювався колаген 4-го типу, а інтерстиціальні колагенизабарвлювалися слабо.

В роботі [2-7], використовуючи щурячу модель ОА, розробилитехнологію непрямий иммунофлюоресценции для виявлення антитіл доволосяних фолікул. Досліджувалися заморожені зрізи.
Виявлено антитіла класу IgG, специфічні для епідермальнихволосяних фолікулів. Патологічні зміни в корені волосся, іпорушення конверсії у волосяних фолікулах, ймовірно, можнапов'язати з підвищенням апоптозу в недиференційованихплюріпотентних клітинах матриксу нижній частині волосяний цибулини.
У патологічних умовах він може бути підвищений або знижений. Y.
Narisawa et al 1997. Підвищення апоптозу в корені волосся у хворих
ОА, ймовірно, пов'язано з аутоімунним процесом.

Ще більш значущим доказом імунного механізму ОАє підвищена експресія тканинних антигенів HLA I і HLA IIкласів [DR і DQ] в клітинах матриксу волосяних фолікулів.

Wollina et al 1996, вивчаючи трансформуючий фактор росту-[
[ТФР-[] і рецептори до нього в клітинах волосяних фолікулів умишей, виявили явища, на основі яких висунули гіпотезу прорегулюючої ролі ТФР-[1 у зростанні зовнішнього волосяного піхви ідія його як інгібітора в анаген-катагеновой фазі нормальнорозвивається волосся. Особливий інтерес представляють дермальнийсосочки. Передбачається, що вони грають важливу регуляторну рольу волосяному фолікулі. Дегенерація дермальних клітин сосочка
[втрата дермальних фібробластів, змінене ядро ізбільшується вміст волокон екстрацелюлярного матриксу]виразно виявляється у вогнищах відсутності волосся, однак цізміни слабко виражені в неураженої ділянках хворих на ОА. [Nu
+ Brown MS 1993].

В роботі [2-25] було проведено іммуногістологіческоеультраструктурному порівняння шкірних сосочків, взятих з ділянокшкіри здорових і хворих на ОА. Ділянки шкіри, взяті в одних і тих самиххворих, що були досліджені за допомогою електронної та світловоїмікроскопії. Самим значним розходженням була поліморфнаприрода клітин кожного сосочка і втрата клітинної організації вшкірному сосочке при ОА. Крім того, дерматоепітеліальноез'єднання між шкірним сосочком і волосяним фолікуломвідрізнялося між активними і «нормальними» ділянками шкіри, узятиху хворих на ОА. Також представляє інтерес ультраструктурномудослідження стрижня волоса при ОА [14-30]. Світлова таскануюча електронна мікроскопія виявила відмінності в структурідистальної частини волосся, в порівнянні з іншою частиною волосся, ізі здоровими волоссям. Вивчення поперечного зрізу волоссяпродемонструвало асиметричну дезінтеграцію кори. Одна сторонабула компактною і гомогенної, а друга мала глибокі структурніпорушення - ущелини, частково дегенерував кору волосся,шаруватий стрижневі і кутікулярний компонент. Меланінвиявлявся в кортикальному і мозковій речовині-решт волосся.

Певна роль у патогенезі ОА відводиться ендокринноюпорушень [Скрипкін Ю.К. і співавт. 1973, Ундріцов В М 1987,
Кулагін В Н, 1992 та ін]. У хворих на ОА відзначали змінилабораторних показників функції кори надниркових залоз, щитовидноїзалози, гіпоталамо-гіпофізарної системи. Ю К Скрипкін, І.М.
Винокуров вказували на тенденцію до зниження глюкокортикоїдної іандрогенної функції кори надниркових залоз. В М Ундріцов 1987 відзначавпорушення в гіпоталамо-гіпофізарної системі, проявлялисязниженням рівня тропний гормонів гіпофіза [лютеїнізуючого,фолікулостимулюючого гормонів і пролактину].

В И Кулагін 1992 знаходив функціональні зміни в системігіпофіз-щитовидна залоза, що характеризувалися зниженням рівнясоматотропного гормону в плазмі крові та метаболізмутрийодтироніну і тироксину в тканинах при незміненій виробленнігіпофізом тиреотропного гормону.

Слід особливо відзначити роль емоційного стресу [нервовоїсистеми] в генезі вогнищевою алопеції. Дослідження нервово -психічного стану хворих за допомогою тесту СМИЛ виявив у
64.5% хворих стан депресії різного характеру, якевиражалося зниженням настрою, інтелектуальної та моторноїзагальмованістю, астенічними реакціями. [Кулагін В И 1992].

Інші автори особливу увагу звертали на неврологічні івегетативні розлади. На підставі результатів клініко -інструментального обстеження виявилася пряма залежність міжвагою ОА та виразністю вегетативно-трофічних і вегетативно -судинних порушень, а крім того, перебувала залежністьтяжкості ОА від виявляли церебральних або цереброспінальноїорганічних розладів [Мазітова П П 1991].

Дослідження функціонального стану судин головногомозку за допомогою РЕГ у більшості хворих ОА виявили істотнезниження еластичності судинної стінки церебральних судин,дистонію з переважанням гіпотонус, розширення шлуночків мозку,порушення венозного відтоку з наступною внутрішньочерепноїгіпертензією, зміна рівня артеріального кровонаповнення,підвищення периферичного опору. [Дандашлі А 1993,
Глазиріна Е В 1995].

Н. В. Мінасян 1989 на можливу роль недостатностіопіатної системи мозку у патогенезі ОА, яка єскладової пептідергіческой сигнальної системи, що здійснюєгормональну, медіаторну і модуляторні функції організму. Уряді досліджень надавали великого значення виявленимпорушень мікроциркуляції в патології ОА. [Глазиріна ЕВ 1995,
Фомкін ІГ 1997, Кулагін ВИ 1992]. Відзначалися функціональнімікроциркуляторні зміни судинного русла проявлялися у виглядіуповільнення кровотоку, різкого спазму артеріол, прекапілярів,звивистості посткапілярні ланки, зниження кількостіфункціонуючих капілярів. У хворих на ОА виявлялося посиленняагрегаційну властивостей крові та сироватки, зменшеннядеформованості еритроцитів, ознаки синдрому підвищеноїв'язкості крові. [Фомкін ІГ 1997].

Дослідження, присвячені ролі судинних порушень упатогенезі ОА, стосуються тонусу магістральних судин головногомозку [Нарзеева ГИ 1965, Мазітова ЛП 1991, Дандашлі А 1993,
Глазиріна ЕВ 1995 и др.] а також порушень процесівмікроциркуляції [Абрамов СМ 1984, Кулагін ВИ 1992, Глазиріна ЕВ
1995]. У хворих на ОА у вогнищах поразки значно зменшуєтьсякількість дрібних артерій, венул і прекапілярів, що розташовуютьсяпоруч з волосяними фолікулами, дистрофічний процес охоплюєвсі структури фолікула і періфоллікулярную судинну мережу.

У залежності від площі залучення, розрізняють наступніклінічні форми гнездной алопеції: локальну, стрічкоподібними
[офіазіс], субтотальної, тотальну і універсальну. Деякіавтори [1] виділяють ще дві форми гнездной алопеції: точкову
[описують у вигляді дрібних, діаметром у кілька міліметрівовальних або округлих вогнищ облисіння, розкиданих по різнихділянок волосистої частини голови] і стригучий форму Нікольського
[при цій формі виявляють патологію з боку нервової системиу вигляді епілепсії, шизофренії, іпохондричних станів,істероїдних реакцій; на нашу думку, цю форму важкодиференціювати з тріхотілломаніей].