Проведення комбінованої загальної анестезії із застосуванням наркотичного анальгетика просідола

В В Е Д Е Н Н Я

Проблема болю і анальгезії займає одне з центральних місць усучасній медицині і є предметом широкомасштабногомультидисциплінарної дослідження (1, 2). В даний час ця проблемапереживає період інтенсивного вивчення, який характеризується надзвичайношвидким появою нових даних, концепцій, теорій, які часом навіть невстигають отримати належної смисловий асиміляції, як в

Біль - не тільки симптом більшості фундаментальному, так і втеоретичному плані (1, 2, 3, 4) гострих і хронічних захворювань, а йскладний психофізіологічний феномен, що залучає механізми регулювання таформування емоцій, моторні, гуморальний і гемодинамічні прояви
(1, 3, 4).

Серед різноманіття болезаспокійливих засобів провідне місце, як найбільшефективні і специфічно діючі препарати, займають наркотичніаналгетики (1, 2, 3, 4, 5).

Опіоїди завжди відігравали фундаментальну роль у практичнійанестезіології. Включення опадів як специфічного компонентазбалансованої анестезії широко прийнято і несе в собі певніпереваги (2, 4, 5). При використанні опадів під час вступногонаркозу індукція стає більш гладкою, менше потрібно препарату длявиключення свідомості, знижується серцево-судинна реакція на ларингоскопіюі інтубацію трахеї (1, 3). Сучасне уявлення про нейрофізіології болюз усією очевидністю визначає, що анальгетический та інші ефектиопіатів і опадів є результуючі їх дії нарізних рівнях центральної нервової системи (1, 3, 4).

Актуальність

Наркотичні анальгетики займають центральне місце в системіанестезіологічного забезпечення хірургічних втручань (2, 6). Їхвикористовують у премедикації, для потенціювання наркозу (3, 4, 6, 7, 8, 9), вяк основного компонента загальної анестезії (6, 7, 8, 9, 10), дляпісляопераційного знеболювання і купірування больових синдромів (2, 3, 5).

Біль є одним з найбільш поширених клінічних симптомів,зустрічаються в практиці лікаря будь-якої спеціальності, тому проблемизнеболювання мають загальмедичні характер. Складність природи проявівболі в життя і «боротьби» з нею завжди викликали інтерес клініцистів (1, 3, 4,
5, 9).

Актуальність розробок в цьому напрямку сучасної медицинидемонструється щорічним кількістю наукових публікацій, присвяченихпроблем болю і сталістю організацій міжнародних і регіональнихз'їздів, конгресів і симпозіумів (3, 11, 12).

В останнє десятиліття клінічна фармакологія змогла запропонувати дляклінічного застосування високоефективні селективні препарати і розширитипоказання до використання досить відомих і апробованих засобів (1,
3, 4). Сказане повною мірою відноситься і до аналгетичної препаратів.
Проте, не дивлячись на існуюче велика кількість коштів рекомендованих длякупірування та лікування болю, проблеми лікування больового синдрому, тобтознеболювання, на жаль, і сьогодні далекі від повного вирішення (2, 3).
Слід зазначити, що окрім появи нових коштів в різних областяхзнань відбулися істотні зрушення в підходах до розуміння механізміврозвитку больового синдрому, оцінками дії різних препаратів і методівзнеболювання, починаючи зі способів місцевої, загальної анестезії і завершуючирізними варіантами електростімуляціонной анальгезії і способівАкупунктурні впливу (3, 4, 13, 14).

В даний час саме синтез коштів, передбачуваних до використанняв широкій практиці, як правило, становить інтерес для анестезіології,оскільки вони не тривіальні і значно відрізняються від класичнихзасобів для наркозу (2, 3, 14).

Сьогодні навряд чи розумно віддавати перевагу якомусь одному методуанестезії або анальгезії, оскільки є різні способи забезпеченняболеутоленія в конкретних випадках і найбільш показаних пацієнту (3, 13,
15, 16).

Від інших областей клінічної медицини анестезіології відрізняє те,що у межах її предмета можливе проведення досконалого вивченняособливостей механізму дії, фармакокінетики та фармакодинамікинаркотичних і аналгетичної засобів, без чого неможливо широкевпровадження їх у практику (1, 2, 3, 8).

Рівень розвитку сучасної анестезіології визначається успіхамифармацевтичної і медичної промисловості, важко порівняти з рівнем 20 --річної давності (3, 4, 14).

Революційним моментом для анестезіології стало створення теорії пробагатокомпонентної загальної анестезії, яка в даний часзагальноприйнята. Основними компонентами загальної анестезії, як відомо є:вимикання свідомості, аналгезія, нейровегетативной захист, міорелаксації,управління кровообігом і метаболізмом (3, 13, 15).

Компоненти загальної анестезії тісно пов'язані між собою, свідченнямчому є той факт, що в епоху мононаркоза всі вони забезпечувалисязастосуванням єдиного засобу для наркозу, правда в максимальнихконцентраціях. Саме тому адекватне забезпечення такого компонента прикомбінованої загальної анестезії, як пригнічення свідомості, підвищуєефективність анальгезії (ефекту від застосування «чистих» анальгетиків), і,певною мірою, нейровегетативной захисту (3, 4, 9, 14).

У анестезіологічному аспекті пригнічення свідомості супроводжуєтьсязниженням альгогнозіі (знання почуття болю), анальготоміей (впізнавання ідиференціюванням болю) і викликає ретроградну амнезію (4, 5).

Другим, не менш важливим компонентом загальної анестезії єаналгезія, яка визначається станом медикаментозної блокади нарізних рівнях центральних шляхів ноціцепціі: в термінальних відділах -місцева анестезія, протягом - провідникова, регіонарна, на рівніцентральних синапсів (ретикулярної формації) - загальна анестезія. Найбільшдетальні і скрупульозні дослідження цього компонента загальної анестезіїпочалися лише після впровадження в практику потужних морфіноміметіков (1, 3, 4,
5).

Для забезпечення адекватної анальгезії в практичній діяльностібільшість фахівців використовують такі препарати, як морфін, промедол,фентаніл, меперідін та ін (3, 9, 10, 14).

клініцистам давно відомо, що при застосуванні морфіноміметіков вдозах, що забезпечують центральну Анальгезію, дуже високий ризиквиникнення на операційному столі вагусних ускладнень, депресії диханняв післяопераційному періоді, підвищення тонусу сфінктерів шлунково -кишкового тракту та інших побічних ефектів (2, 3, 8, 13).

Тому, безумовно, перспективним слід вважати пошук і розробкуможливостей застосування сучасних селективних препаратів на основіапробованих і зарекомендували себе схем загальної анестезії (4).

Однак вибір цих препаратів невеликий, тому створення і впровадженнянових наркотичних анальгетиків представляє безперечний інтерес. Уостаннє десятиліття клінічна фармакологія, використовуючи сучаснівисокоефективні, селективні препарати і розширити показання довикористання досить відомих і апробованих засобів (3, 4).

У відділі анестезіології та реаніматології НЦХ ім. Сизганова А.Н.проведена клінічна апробація наркотичного анальгетика просідола,розробленого в Інституті хімічних наук ім.Бектурова А.Б. МН АН РК, підкерівництвом члена-кореспондента АН РК професора д.х.н. К.Д. Праліева.

Мета роботи: дослідити клінічну ефективність новогонаркотичного аналгетик просідола при його застосуванні в премедикацію, вяк компонент наркозу і для купірування післяопераційного іхронічного больового синдрому.

Завдання:

1. Розробити спосіб застосування просідола в премедикацію, яккомпонента наркозу, а також для післяопераційного знеболювання.

2. Вивчити вплив просідола на основні функціональні системиорганізму.

3. Провести порівняльний аналіз ефективності просідола з відомимианальгетиками.

Наукова новизна.

Вперше проведено комплексне дослідження двох форм новогонаркотичного анальгетика просідола в анестезіологічної практиці, вяк компонент премедикації, наркозу та післяопераційногознеболювання. Виявлено, що просідол не поступається за своїмифармакодинамічним параметрами промедол і фентанілом і може з успіхомзастосовуватися для премедикації, інтра - та післяопераційного знеболювання.

Практична цінність.

Здійснено впровадження в клінічну практику нового наркотичногоаналгетик просідола в премедикацію, як компонента загальної анестезії, дляпісляопераційного знеболювання та лікування хронічних больових синдромів.

1 ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧНИХ Аналгетики

(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Роль наркотичних аналгетиків в анестезіології (механізм дії,вплив на організм).

Арсенал засобів для загальної анестезії за останній час значнорозширився, оскільки процес створення нових препаратів стимулюєтьсяуспіхами дослідників, що поглиблює наше розуміння механізмів формуванняболю, фізіології процесів, що супроводжують розвиток загальної анестезії (1, 2,
3). В даний час створені лікарські препарати, за наперед заданимивластивості, що забезпечують той чи інший компонент захисту пацієнта відхірургічного стресу (3, 13, 14). Природничі успіхи в фармакохіміі,фармакології і токсикології сприяють впровадженню в клінічну практикувсе нових і нових як інгаляційних, так і неінгаляційного анестетиківякі з часом або замінюються новими, більш сучасними засобами,або широко починають використовуватися в клінічній практиці (2, 3, 9). Тимне менш, до цих пір спостерігається стійка тенденція до переважноговикористанню неінгаляційного способів загальної анестезії (1, 3, 4, 9).

Загальну анестезію, як відомо, характеризують кілька компонентів,основними з яких є: амнезія, аналгезія, нейровегетативнойблокада, міорелаксації, управління кровообігом і метаболізмом (4, 5).

З моменту формування понять про компоненти загальної анестезії ціподання міцно ввійшли в клінічну анестезіології та сприялирозробці сучасних комбінованих методів наркозу (4, 5).

аналгетичної компонент загальної анестезії в даний часзабезпечується в основному препаратами морфінової ряду: петідіном,метадоном, рацеморфіном, фентанілом, суфентанілом, альфентанілом и др (1,
3, 9). Анестезіологічна практика досить довго і в певніймірою успішно обходилася без цих препаратів, однак після ерибезроздільного «панування» інгаляційних засобів для наркозу, успіхифармакології визначили розвиток і широке впровадження в практикунеінгаляційного препаратів, за допомогою яких в подальшому булирозроблені нові неінгаляційного методи загальної анестезії (1, 2, 3, 4, 5).

З певністю можна сказати, що результати дослідженихмеханізмів анальгезії (при забезпеченні цього компонента загальної анестезії),стимулювали пошук і створення нових препаратів з певними заданимивластивостями, при чому дослідники, як правило, планували створеннязасобів, що мають при максимальному анальгетический ефект діїмінімумом побічних і токсичних властивостей, а також відсутністю звикання
(4, 6, 8, 13, 15).

Незважаючи на успіхи електроанальгезіі, рефлексотерапії, інших методівзнеболювання, фармакотерапія болю не втрачає своєї актуальності. Проблемаболю є однією з найважливіших в медичній науці, оскільки вона маєвелике не тільки медико-біологічекое, але соціально-економічне значення
(2, 3, 5, 15).

Відкриття опіатних рецепторів і антагоністів наркотичних аналгетиків,типу налоксона, значною мірою збільшувало можливості вишукуваннянових анальгетиків і їх антагоністів, вивчення механізму анальгетічеськогоефекту морфіноподібних речовин, а також з'ясування причин психічної іфізичної залежності, що виникають під їх впливом (3, 17, 18,19).

В останні роки у створенні нових аналгезуючий коштів досягнутіпевні успіхи. Досить значні вони і у вивченні механізмівдії анальгетиків (3, 20). Виявлення простогландінов, енкефалінів,з'ясування альгогенной і анальгетичною ролі цих та ряду інших ендогеннихречовин, а також відкриття опіатних рецепторів створили нову основу длярозуміння механізмів болю і процесів знеболювання і стимулювали пошукнових аналгетичних коштів (3, 13).

За сучасними уявленнями клітинні рецептори, у тому числірецептори нейронів, являють собою білкові ділянки клітинної мембрани,селективно зв'язують відповідні біологічно активні речовини (17,
18). При цьому відбувається зміна її проникності, що супроводжуєтьсяпересуванням іонів, а отже, переміщення електричних зарядів,змінюють функцію та метаболізм клітини в цілому (1, 2, 4, 17, 18, 20).

Зрозуміло можливі й інші принципи впливу хімічних сполукна нейрони та інші клітини, прикладом чого може бути фізико-хімічнийспосіб дії загальних і місцевих анестетиків (20, 21).

В останні роки поряд авторів (17, 18, 22) було доведено наявність уструктурах ЦНС спеціальних рецепторів для деяких нейротропних речовин, утому числі і для опіатних анальгетиків. Точкою програми діїнаркотичних анальгетиків в ЦНС є рецептори опіатів (17, 20, 23,
24). Вони розташовані гетерогенно в різних структурах ЦНС і в деякихвнутрішніх органах, при цьому найбільша щільність опіатних рецепторівнаголошується в аферентних шляхів проведення больової чутливості
(наприклад, в желатинової субстанції спинного мозку, в деяких ядрахталамуса) (17, 24, 25, 26, 27). Характерним для рецепторів опіатів єстереоспеціфічность і оборотність зв'язування з наркотичними аналгетиками
(17, 20). Антагоністи наркотичних анальгетиків, маючи більший аффинитет
(число зайнятих речовиною рецепторів) до рецепторів опіатів, витісняють їх ісамі зв'язуються з цими рецепторами (3, 4, 26). Однак, незважаючи напоява в клінічній практиці нових синтетичних анальгетиків, великезначення в практиці продовжують мати наркотичні анальгетики (групаморфіну та його аналогів) внаслідок їх неперевершеною здатності доболеутоленію (1, 14, 15, 28).

Класичним представником наркотичних анальгетиків - опіатів --є морфін, виділений з опійного маку ще в 1803 році. Морфін --основний алкалоїд опійного маку, де його вміст коливається від 3 до 23%
(3, 4, 24, 25).

В останні роки уточнені термінологічні критерії, за якимиболезаспокійливі сполуки, що містяться в соку опійного маку прийнятоназивати опіатами, речовини іншої хімічної будови, близькі зафармакологічним ефектів до опіатів, - опадами або опіатоподбниміречовинами (25, 26, 29).

За вибірковості та характеру їх впливу на опіатні рецепторинаркотичні анальгетики поділяються на кілька груп: морфіноподібнихагоністи - морфін і його похідні, промедол, фентаніл і його похідні,метадон, еторфін, трамадол; змішані агоністи - антагоністи - пентазоцін,налбуфін, налорфін, корфанол; часткові (парціальні агоністи) --бупренорфін (1, 3, 29, 30, 31)

Формули наркотичних анальгетиків: (1, 3)

нейрональні механізми болезаспокійливого дії наркотичниханалгетиків і опіоїдних пептидів

Сучасні уявлення про нейрофізіології болю з усією очевидністюзумовлюють, що аналгетичної ефект опіатів і опадів представляєсобою, по суті, результуючу їх дії на різних рівнях центральноїнервової системи (2, 4). Слід зазначити, що з'явилися 6 - 8 років томудані про периферичні механізми їх болезаспокійливого дії непідтверджуються дослідженнями останніх років, в яких переконливопоказано, що морфін і фентаніл не змінюють активність полімодальнийноцицептивних С-волокон ні при внутрішньовенному введенні, ні при аплікації нааферентні нерви (1, 32, 33, 34). В даний час слід вважатизагальновизнаним, що передача ноцицептивних сигналів первинно змінюється вжена рівні спинного мозку і що сегментарні механізми дії опіатів іопіоїдів відіграють істотну роль у реалізації їхніх болезаспокійливого ефекту
(34, 35, 36).

Виборчі в?? іянія опіатів на ноцицептивних відповіді відповідаютьдобре відомим клінічним даними про зменшення перцепції болю беззміни інших сенсорних відчуттів (34, 36, 37).

Гнітюче дію опіатів і опіоїдних пептидів на нейрональнойактивність спинного мозку може реалізуватися різними механізмами (29).
Встановлено, що значне пригнічення клітин V шару під впливом морфінувідбувається лише тоді, коли він вводиться в область желатінозной субстанції
(1, 17, 34, 37, 38). При введенні в желатінозную субстанцію-енкефалінів, ввідміну від морфіну, пригнічував відповіді клітин V шару не тільки наноцицептивної, але і на неноціцептівную стимуляцію і навіть зменшував їхспонтанну активність (1, 17, 36).

Болезаспокійливий ефект опіатів і опадів при внутрішньовенному введенніможе значно варіювати, що, очевидно, обумовлено різноїроллю сегментарного компонента анальгезії у окремих препаратів (24, 26).
Так, бупренорфін, у якого при парентеральному введенні аналгетичнуактивність в 1000 разів вище, ніж у морфіну, при інтратекальному введеннівикликає аналгезії, рівну морфінової (1, 4, 8, 38). Досить імовірно, щоболезаспокійливу дію бупренорфіну більшою мірою в порівнянні зморфіном реалізується на супрасегментарном рівні, оскільки примікроін'єкції в періакведуктальную область він викликає Анальгезію в 1000разів більшу, ніж морфін (1, 8, 13, 36). Крім того, значення сегментарногокомпоненту в механізмі болезаспокійливого дії опіатів присубарахноїдальному їх введення має оцінюватися дуже обережно,аналгезія оскільки в цих випадках виникає внаслідок доситьвисокої локальної концентрації опіатів і може варіювати в окремихпрепаратів в залежності від їх ліпофільності, як було показано у відношенніморфіну і петідіна (1, 36, 37, 39, 40, 41).

болезаспокійливу дію опіатів при системному введенні обумовлено їхвпливом як на сегментарному, так і супрасегментарном рівнях, причому востанньому випадку змінюються впливу, що регулюють формування висхідногоноцицептивного потоку в спинному мозку (36, 39, 41, 42). Про сегментарномудії системно введених опіатів свідчать дані про збереження їханальгетічеського ефекту після перерезкі дорсолатеральних канатиківспинного мозку або після повної спіналізаціі. Показано, що морфін,промедол, фентаніл, пентазоцін, дозозалежно і налоксонобратімо гнобилифлексорний рефлекс і імпульсну активність у вентролатеральних трактахспинного мозку (1, 41, 43).

Зазвичай аналгетичної ефект опіатів і опіоїдних пептидів пояснюють їхпостсинаптичні дією (44, 45). Як показано з використанням методувнутрішньоклітинної реєстрації, опіати і опіоїди викликають гіперполяризаціюмембрани як нейронів заднього рогу спинного мозку, так і нейронівмезентеріальні сплетення і війчастого ганглія in vitro (1, 41, 45,
46). Крім того, наркотичні анальгетики та опіоїди налоксонобратімоусували деполяризацію і збільшення провідності мембрани, викликаніглутамат і ацетилхоліном (45, 46, 47, 48). З іншого боку, вже сам фактвиборчого пригнічення відповідей клітин заднього рогу спинного мозку наноцицептивних стимули дає підставу вважати, що воно обумовлено впливоманальгетиків і на пресинаптичних рівні. Крім того, відомо, щоопіатні рецептори в спинному мозку локалізуються не тільки пост -, але йпресинаптичних (1, 48, 49, 50).

Однак дані про електрофізіологічних проявах пресинаптичногодії опіатів, що лежить в основі їх болезаспокійливого ефекту, доситьсуперечливі, що в першу чергу визначається різноманітністюуявлень про пресинаптичних механізми формування висхідногоноцицептивного потоку на сегментарному рівні (50, 51, 52, 53).

болезаспокійливу дію опіатів і опіоїдних пептидів реалізується і насупрасегментарном рівні за рахунок порушення проведення збудження подифузної афферентной системі на рівні таких її основних релейних ланок,як ретикулярна формація стовбура головного мозку і середнього мозку (52, 53,
54, 55).ноціцеп-сходить-структур

Принциповим механізмом специфічного болезаспокійливого діїопіатів і опадів слід вважати пригнічення нейронів, пов'язаних зноцицептивної афферентаціей, і зниження їх активації через конвергірующіена них високопорговие ноцицептивних входи (46, 49). Так,електрофоретичної підведення морфіну і метенкефаліна завждистереоспецифічні і налоксонобратімо пригнічує активність нейронів блакитногоплями, яка має велику щільність опіатних рецепторів і бере участь урегуляції больової чутливості (1, 3, 46, 54, 55, 56, 57).

Можна вважати, що в останні роки в цілому сформульованоуявлення про болезаспокійливу дію опіатів і опадів і досягнутозагальне розуміння зайвої категоричності що існували раніше контраверсійпро виключно сегментарних або супрасегментарних механізмах опіатноїаналгезії (56, 57, 58, 59, 60, 61). Запропоновано досить багатофункціональних схем, згідно з якими ця аналгезія формується як зарахунок безпосереднього гноблення релейних нейронів спинного мозку іособливо їх активації через високопороговие ноцицептивних входи, так і вВнаслідок посилення опіатами спадного гальмування з різнихантиноцицептивных структур центральної нервової системи (1, 55, 56, 57, 58,
59)

Вплив опіатів і опадів на аналгетичної системи головного мозку

Одним з найбільш дискусійних і найбільш уразливих місць гіпотези прореалізації опіатної анальгезії через ендогенні болезаспокійливі системиє положення про здатність опіатів посилювати спадний гальмування іпро способи цього посилення з урахуванням загальновідомих даних про відсутність у нихбезпосереднього активуючого дії на нейрональной активність (60,
62, 63, 64, 65).

Більшість гіпотез про здатність анальгетиків посилювати спаднийгальмування базується на відомій спільності проявів Стимуляційний іопіатної анальгезії, хоча ця спільність не дозволяє судити про їхтотожності по суті (1, 66, 67). Крім того, в електрофізіологічнихдослідженнях відправною точкою інтерпретації дії опіатів на спаднийгальмування мимоволі служило припущення про ідентичність спадного контролюсегментарних флексорних рефлексів і сегментарних активності нейронів,формують неціцептівний висхідний потік (3, 66, 67). Томуне дивно, що деякі дані про дію опіатів не вкладаються врамки існуючих гіпотез (1, 3, 55, 56, 68). Так, було показано, щоморфін в мінімальних аналгетичних дозах більшою мірою пригнічував відповідінейронів V шару і активність у антеролатеральних стовпах спинного мозку,викликані брадикініну (1, 55, 56, 69).

У роботах останнього часу не знаходить підтвердження і сталеуявлення про реалізацію спадного гальмування, підсилюваного морфіном
, через дорсолатеральній канатики спинного мозку (1, 55, 56, 70).

дискусійності гіпотези про посилення опіатами спадного гальмування незменшилася і після того, як була запропонована її нова модифікація (1, 70,
71), в якій спеціально зроблений акцент на те, що опіати і ендогенніопіоїди не активує нейрони антиноцицептивных зон головного мозку, азменшують в цих зонах гальмівні процеси, тобто надають розгальмовуютьсядія, яка проявляється як посилення спадного гальмування (1, 3,
70, 72, 73).

Принципово нове пояснення формування опіатної анальгезії дали Д.
Ле Барс і співавт. (1983, 1987) (1). Їхня модель регуляції больовоїчутливості припускає, що її посилення (гіперальгезія) абопригнічення (гіпоальгезія) обумовлені фармакологічної модуляцієюактивності нейронів спинного мозку які високочутливі до морфіну вмалих дозах, ще не впливають на передачу ноцицептивних сигналів насегментарному рівні (1). Відповідно до їх гіпотези, біль виникає тоді, колистворюється певна контрастність між сигналами болю іненоціцептівних нейрональних пулів, які запускають процеси перцепції болю.
Опіатна аналгезії може виникати в результаті зменшення контрастностівисхідного сигналу двома способами: 1) за рахунок посилення вихідноїненоціцептівной активності нейронів, яке відбувається під впливомопіатів в малих дозах 2) за рахунок безпосереднього гноблення опіатами ввеликих дозах передачі ноцицептивної інформації на сегментарному рівні (1).
Сумація супрасегментарного і сегментарного ефектів опіатів призводить добільшого зменшення контрастності сигналів і, отже, до посиленняанальгезії (1).

Представлена схема формування болезаспокійливого дії морфіну,незважаючи на її новизну та привабливість, як і будь-яка інша, не можепояснити все різноманіття проявів феномена опіатної анальгезії (73, 74,
75, 76). Неясно, як впишуться в рамки цієї схеми болезаспокійливі властивостіінших опіатів і опіоїдних пептидів, що відрізняються більшою селективністю допевних типів опіатних рецепторів (75, 76, 77).

Таким чином, вся сукупність отриманих даних свідчить проте, що болезаспокійливу дію різних опадів опосередковується різнимимеханізмами і рівнями центральної нервової системи (1, 75, 76, 78, 79).
Більш того, можна вважати, що кожен агоніст певного типу опіатнихрецепторів має своєрідну, властиву тільки йому, послідовністьзалучення нейрональних субстратів і нейрофізіологічних механізмів,що формують його болезаспокійливу дію (79, 80, 81, 82). Досить імовірно,що окремі процеси опиоидергическая регуляції болю реалізуються черезрізні типи опіатних рецепторів і що m-, б-і c - рецептори воднаковою мірою і вельми диференційовано включаються у механізми,модулюючим ноцицептивної інформацію на супро-і сегментарному рівнях,визначають інтенсивність больового висхідного потоку і його спаднурегуляцію (1, 79, 80, 81, 82, 83).
Суттєве значення у формуванні опіатної анальгезії має змінависхідних впливів ендогенних аналгетичних зон головного мозку (83, 84,
85,86).

нейрохіміческіе основи болезаспокійливого дії аналгетиків та опіоїднихпептидів.

серотонинергических механізми болезаспокійливого дії опіатів іопадів.

Роль серотонинергических механізмів у реалізації опіатної анальгезіїактивно досліджується вже протягом декількох років (1, 48, 50, 86,87).
Здавалося б, що в цьому питанні досягнута певна ясність, оскількиу вигляді загальноприйнятої схеми вважалося, що всі дії, що підсилюютьсеротонінергічну медіацію, збільшують морфіну аналгезії, а ті, що пригнічують
- Її послаблюють (1, 84, 85). У роботах О. Berge і співавт. (1983), S. Dennis і
P. Melzack (1980) узагальнені основні дані про зміни морфіновоїанальгезії, яка визначається в різних експериментальних тестах, призміні серотонинергических медіації (1).

Передбачається, що серотонинергическая медіація відіграє істотнуроль у реалізації анальгетічеського дії морфіну тільки насупрасегментарном рівні і не має істотного значення в тому компонентійого анальгетічеського ефекту, який обумовлений впливом на спинниймозок (1, 56, 57,76).

Прискорення синтезу серотоніну під впливом морфіну може бутиобумовлено і підвищенням рівня триптофану, оскільки морфін змінюєспіввідношення зв'язаного і вільного триптофану в плазмі та збільшуєвміст серотоніну (1, 76, 77, 78). Дуже цікаве припущеннявисловили F. Godefroy і співавт. (1980), згідно з яким морфін можеактивувати синтез серотоніну за рахунок дії на опіатні рецептори
(41, 56, 57, 82). Вони вважають, що в цьому процесі є опиоидергическаяланка, оскільки збільшення синтезу серотоніну з триптофану блокувалосяналоксоном і в той же час налоксон практично не змінював рівеньтриптофану в головному мозку (1, 41, 42, 78, 86). Незважаючи на те, щонеодноразово було показано прискорення кругообігу серотоніну під впливомморфіну, дуже мало зверталося уваги на два дуже суттєвих дляінтерпретації цих даних обставини. По-перше, у всіх дослідженняхморфін вводився, як правило, в одній дозі і, як правило, всверханалгетіческой, хоча відомо, що існує пряма залежність міжконцентрацією морфіну в головному мозку і його аналгетичної ефектом. По -друге, практично не досліджувалися залежність і кореляція біохімічнихефектів морфіну від його рівня в центральній нервовій системі (1, 3, 41,
56, 57, 58, 60).

Однак не всі дані укладаються в рамки, здавалося б, добреобгрунтованої гіпотези про участь серотонинергических систем в морфіновоїанальгезії (1, 41, 57, 58, 60, 80). Встановлено, що руйнування великогоядра шва, селективна блокада низхідних серотонинергических шляхівінтратекальному введенням 5,7-дігідроксітріптаміна або блокада сегментарнихсеротонінових рецепторів знижує тільки вихідну болючу чутливість іу меншій мірі послаблює болезаспокійливу дію морфіну (39, 40, 41,
43). Як доказ участі серотонінсодержащіх ядер шва вреалізації морфінової аналгезії зазвичай наводилися дані про її ослабленніпри їх електролітичному руйнуванні. Однак зараз ці доказислід розглядати дуже критично, оскільки при такому методівідбувається деструкція нейрональних елементів різного нейрохіміческіепрофілю (1, 41, 43).

З гіпотезою про посилення опіатами спадного гальмування не узгоджуютьсятакож дані останнього часу про вплив морфіну на серотонінсодержащіенейрони стовбура головного мозку (1, 4, 41, 57, 58). Якщо морфіндійсно збільшує це гальмування, то він повинен посилюватинейрональной активність нейронів - джерел низхідних проекцій. Однак іраніше вже було відомо, що морфін при системному введенні або примікроін'єкції в ядра шва не чинив однонаправленої дії наімпульсну активність цих клітин (77, 78). Не виключено, щовзаємодія морфіну з опіатних рецепторами надсегментарного структурсупроводжується посиленням викиду іншого медіатора (ймовірно,норадреналіну), який впливає в спинному мозку на серотонинергическихтерміналів і підсилює вихід серотоніну (1, 77, 78).

Роль серотонинергических медіації може бути різною в реалізаціїболезаспокійливого дії агоністів різних опіатних рецепторів.
Анальгетичною активністю метадону, меперідіна і кодеїну не змінювалася прируйнуванні ядер шва середнього мозку, що приводить до зниження рівня серотонінув головному мозку (1, 41, 77, 78). Крім того, було показано, що впливморфіну, леворфана, петідіна, пентазоціна на вміст серотоніну всінаптосомах головного мозку не корелює з їх болезаспокійливий активністю.
Більшість з цих препаратів не перешкоджали зниження вмістусеротоніну в мозку, що викликається фенфлюрамін (50, 51, 77, 78).
Отже, їх болезаспокійливу дію причинно не пов'язано зі зміноювмісту серотоніну в головному мозку (1, 3, 41, 51, 52). Ці дані даютьпідставу вважати, що серотонинергическая медіація має ключовезначення у виникненні анальгетічеського дії c - агоністів і граєменшу роль у болезаспокійливий ефект m - агоністів (1, 41). У зв'язку з цимзакономірно постає питання, наскільки дійсно специфічні дляанальгетічеського дії опіатів зміни до серотоніновий медіації (1,
41, 77, 78). Безсумнівно, що серотонін необхідний для проявуцентральної дії морфіну, оскільки дії, що змінюютьсеротонінергічну медіацію, істотно впливають не тільки на йогоаналгетичну дію, а й на гіпотермічну, локомоторним,ейфорігенний ефекти (78, 79, 80). Однак питання про те, наскількисеротонинергическая медіація специфічно втягується у реалізаціюболезаспокійливого ефекту опіатів, вимагає подальшого експериментальногообгрунтування (1, 41, 77, 78, 80).

адренергічні механіз болезаспокійливого дії опіатів і опадів

В даний час є вагомі докази сполученого участіопиоидергическая і адренергічних механізмів у регуляції больовоїчутливості. У дослідженнях (88, 89) виявлено посилення болезаспокійливогоефекту при спільному застосуванні наркотичних анальгетиків іадренопозітівних з'єднань, що було підтверджено в інших роботах (1, 41, 88,
89). Разом з тим уже протягом ряду років діскутабельним є питанняпро рівні і рецепторних засадах опіоідадренергіческого взаємодії (1,
41, 88, 89).

Цілком обгрунтованою здається гіпотеза про те, що пригніченняноцицептивних реакцій під впливом опіатів і опадів обумовлене посиленнямпроцесів спадного гальмування структур спинного мозку, якереалізується через норадренергічну системи (83, 88).

Однак, несмотря на загальновизнану точку зору про важливий внесоксегментарних структур в реалізацію анальгетічеського впливу опіатів іопадів, вельми суперечливі дані про можливості взаємодіївласне спінальних опиоидергическая і адренергічних систем (88, 89,
90). З одного боку, про таку можливість прямо свідчать результати,що показують розвиток виразною анальгезії при одночасному введенніморфіну і адренергічних агоністів в субанальгетіческіх дозах під оболонкиспинного мозку (88, 90, 91, 92). З іншого боку, з застосуванням блокаторіврізних нейромедіаторних систем спинного мозку встановлено, що на цьомурівні центральної нервової системи опиоидергическая механізми тісно пов'язаніз серотонінергічними, але не адренергическими процесами (88, 89, 90, 93).
He вносять ясності в це питання дані про зміни рівня і обмінунорадреналіну на тлі опіатної аналгезії (1, 41, 88, 90). Так, одні авторивиявили збільшення концентрації в спинному мозку одного з метаболітівнорадреналіну - З-метокси-4-оксіфенігліколя - під впливом морфіну, аінші виявили протилежні або двуфазние зрушення в його зміст (1,
41, 57, 58, 75, 76).

He менш суперечливі уявлення про рецепторних засадахболезаспокійливого ефекту, що розвивається при поєднанні введення агоністівопіатних і адренергічних рецепторів (87, 88, 89). Передбачається, щовзаємодія між опадами і адренопозітівнимі засобами нереалізується через загальний рецептор, оскільки аналгетичної ефект ігальмівну дію на ноцицептивних відповіді нейронів заднього рогу спинногомозку не усуваються налоксоном (57, 58, 75, 76, 88, 90, 91). Авторивважають, що адрено-і опіатні рецептори можуть взаємодіяти імодулювати ноцицептивної передачу в спинному мозку (1, 41, 57, 58, 88,
89).

Найбільш переконливим і значною мірою примиряє суперечливідумки є припущення про те, що взаємодія адренергічних іопиоидергическая механізмів може здійснюватися через різні рецептори, алез наступним запуском загального аналгетичної механізму (89, 92).
Правомочність такого припущення підтверджується даними, що показують,що опіати пригнічують вивільнення норадреналіну з пресинаптичнихзакінчень і що на рівні головного мозку адреноміметики і опіатирегулюють активність одних і тих самих нейронів, але через різні рецептори
(1, 41, 55, 57, 56, 88, 90, 92, 93. 94). Аналогічним чином взаємодіяцих систем здійснюється і на сегментарному рівні, оскільки встановлено,що аналгезія розвивається при виборчої активації адренергічної іопиоидергическая систем спинного мозку (54, 55, 57, 77, 78, 88, 92).

З цих же позицій пояснюють істотну роль адренергічнихмеханізмів у формуванні залежності і в реалізації проявівабстинентного синдрому (41, 78, 79, 88, 92). Вважають, що існує загальниймеханізм пресинаптический регулювання норадренергічну передачі збудженняв центральній нервовій системі, до якого залучено опіатні рецептори, їхактивація пригнічує вивільнення нейромедіаторів. Тому