Похідні бензодиазепина

Медицина, здоров'я

Рязанський державний медичний університет

імені академіка І.П. Павлова

Фармацевтичний факультет

5 курс

Курсова робота

ПО ТЕМЕ:

«П Р О І З В О Д Н И Е

Б Е Н З О Д И А З Е Л И Н А »

ВИКОНАВ: БУЯБЛА Юссеф

КЕРІВНИК: __________________

РЯЗАНЬ 2003

ПЛАН

Класифікація похідних бензодиазепина

Транквілізатори і снодійні засоби

Побічні ефекти снодійних засобів і транквілізаторів.

Зниження побічних ефектів снодійних препаратів і транквілізаторів

Застосування транквілізаторів бензодиазепинового ряду для корекції стресорні розладів

Деякі препарати бензодиазепинового ряду

Хімічні властивості і визначення автентичності

Список літератури

КЛАСИФІКАЦІЯ

ПОХІДНИХ БЕНЗОДІЗЕПІНА

A. бензодиазепиновые агоністи (транквілізатори) a. тривалі агоністи БДР (транквілізатори)

I. хлордіазепоксид (хлозепід, еленіум) 36ч

II. феназепам 35ч

III. діазепам (сибазон, седуксен, в ...) 35ч b. середньої тривалості агоністи БДР (транквілізатори)

I. алпразолам 15ч

II. Нозепам (оксазепам, тазепам) 15ч

III. лоразепам (атіван) 15ч c. короткої дії агоністи БДР (транквілізатори)

I. мідазолам (дормікум) 3ч d. денні бензодиазепиновые анксіолітиків

I. мезапам (рудотель)

II. дікалій клоразепата (транксен) e. бензодиазепиновые агоністи БД-Р

B. серотонінові агоністи (транквілізатори) a. буспірон 6ч

C. інші транквілізатори a. амізіл (бенактізін) 3ч b. тріоксазін c. оксілідін (бензоклідіна гідрохл ...)

D. Анксіолітиків (гіпотензивні)

Транквілізатори і снодійні засоби

У дискусії про використання транквілізаторів і снодійних засобів експерти
Всесвітньої Організації охорони здоров'я (ВООЗ) стверджують наступне:
"Неспокій є нормальною реакцією на стрес і медикаментознутерапію слід тільки у випадках надмірного занепокоєння, якеунеможливлює нормальну життєдіяльність. Тривалий прийом ...неефективний, його слід уникати ... Короткочасне використання (меншедвох тижнів) мінімізує ризик розвитку лікарської залежності. "Нимитакож зроблено наступний висновок: "Елементарна обговорення причин, що викликалибезсоння і занепокоєння, а також інформування пацієнта про недолікимедикаментозної терапії часто дозволяє допомогти пацієнтам не вдаючись допризначенням лікарських препаратів ".
Два дослідження альтернативних методів лікування переконливо показали, що ввеличезній більшості випадків призначення транквілізаторів і снодійнихпрепаратів не є необхідним. 90 пацієнтів, що страждали головнимчином від неспокою, були випадковим чином розділені на дві групи.
Перша група отримувала звичайну дозу транквілізатора групи бензодіазепінів.
Інша група отримувала альтернативне Лікування, що полягає в
"вислуховуванні, роз'ясненні, радах і заспокоюваннями". Обидва методи лікуваннямали рівну ефективність, але пацієнти другої групи були більшзадоволені результатами лікування, чим пацієнти групи, що одержувалатранквілізатори.
У другому дослідженні пацієнтам з хронічним неспокоєм давали один зтрьох транквілізаторів або плацебо (пігулки цукру). Оцінки рівнянеспокою проводилися на тижні самими пацієнтами і професійнимиекспертами, в кінці місяця результати показали, що "всі чотири методилікування однакові по терапевтичній ефективності у випадках вираженогозанепокоєння ". Отже, плацебо так само ефективно, як ітранквілізатори.
Зіткнувшись з падінням продажів сибазону (валіум) на початку 1980-их років,
Roche (і інші виробники даного препарату) почали проводитиагресивну рекламну політику спрямовану на його застосування в людей похилогопацієнтів. Серія красиво ілюстрованих брошур під назвою "семінари
Roche по старінню "було розіслано лікарям в 1982 р. Roche рекомендуваласибазон як відповідний засіб для літніх людей з "обмеженими"можливостями, які страждають "не тільки від своїх обмежених фізичнихздібностей, але й від соціальних умов і місця існування ". Рекламнакампанія успішно спрацювала, оскільки частота використаннятранквілізаторів у людей 60 років і старше між 1980 р. і 1985значно зросла, особливо у літніх жінок.
Той факт, що понад 1,7 млн людей 65 років і старше щоденно використовувалитранквілізатори протягом принаймні року, є найкращимсвідоцтвом зловживання цими препаратами. Якщо взяти до уваги,що ефективність застосування таких препаратів протягом більше чотирьохмісяців сумнівна, то число літніх людей, які застосовують транквілізатори впротягом більш тривалого періоду, приголомшує - середнє число таблеток
(160), яке кожен з 10 млн споживачів транквілізаторів в 60 років істарше купує в рік, достатньо для щоденного прийому протягом більше 5місяців.

Снодійні засоби

Надмірне або помилкове призначення снодійних препаратів призводить до того,що близько півмільйона людей приймають такі препарату щодня протягомпринаймні місяця. Оскільки не доведено, що такі коштиефективні протягом цього або більшого часу, то всі ці пацієнтипіддають своє здоров'я без усяких на те підстав.
Кількості снодійних засобів групи бензодіазепінів, що у середньомупризначається пацієнтам в рік, достатньо на п'ять місяців, що в 5 - 10 разівбільше часу їх доведеної ефективності. Отже, снодійніпрепарати призначаються помилково у від 80 до 90% випадків використання.
Збільшення частоти використання таких засобів стало предметом висновків ірекомендацій у великому дослідженні Інституту Медицини Національноїакадемії наук в 1979 р. Говорячи про використання таких коштів,дослідники роблять наступний висновок: "снодійні препарати можуть матитільки обмежене використання в рядовий медичній практиці: важконауково обгрунтувати більшість призначень снодійних препаратів. Пристандартному амбулаторному лікуванні комісія рекомендує призначення дужеобмеженої кількості препарату достатнього для прийому в плинідекількох днів ... Літнім пацієнтам снодійні препарати повинніпризначатися з особливою обережністю і лише епізодично ".

Коментуючи специфіку використання снодійних препаратів у літніх людей,автори відзначають: "Особливу заклопотаність викликає регулярний і тривалийприйом даної групи лікарських засобів, що має саме по собі маєсумнівну терапевтичну ефективність і приводить до зростання ризикурозвитку негативних ефектів від прийому снодійних ".
Хоча люди похилого віку частіше, ніж більш молоді, скаржаться на порушення сну,дослідження показали, що час засипання з віком не зростає, аповний час сну зменшується дуже ненабагато, якщо взагалі зменшується.
Безсоння найчастіше виникає в людей похилого віку, які рано лягаютьспати, і, крім того, часто сплять протягом дня. Таким чином,дослідники роблять висновок, що "потрібно відмовитися від денного сну замість того,щоб лікувати викликану їм нічне безсоння ".
Доктор Маршалл Фолштайн (Marshall Folstein), психіатр госпіталю Джона
Хопкинса і експерт по хворобі Альцгеймера, стверджує, що "вкрай рідкоможна знайти людей похилого віку, яким вони (снодійні препарати) дійснонеобхідні ".

Ще одна небезпека - це завищені дозування. Дослідження дозувань снодійних препаратів показало, що більшість (майже 80%) людей 65 років і старше приймають" надмірну дозу "флуразепама (30 мг), хоча для літніх людей рекомендується доза в 15 мг. (У цій книзі ми включили флуразепам в категорію "Не використовувати.") Беручи до уваги рекомендації Національної Академії Наук, в яких говориться, що снодійні препарати повинні використовуватися лише в обмеженій кількості випадків, все зростаюча частота призначень цих лікарських засобів людям похилого віку - особливо на довгі періоди часу -, становить серйозну загрозу їх здоров'ю.

Побічні ефекти снодійних засобів і транквілізаторів.

Лікарська залежність, сонливість у денний час, амнезія,зростаючий ризик автопригод, погана координація, що приводить допадінь і переломів стегна, погіршення здібностей до навчання, плутанамова і навіть летальний результат є побічними ефектами даних препаратів.
Це особливо ймовірно при прийомі цих лікарських засобів разом ізалкоголем або іншими препаратами, що пригнічують ЦНС. Це може трапитися збудь-якою людиною в будь-якому віці.
Організм людей похилого віку не може виводити подібні препарати так само швидко,як у більш молодих людей. Люди похилого віку також більше чутливі допобічних ефектів лікарських засобів. Незважаючи на очевидність цьогофакту, літнім людям, по-перше, частіше призначаються транквілізатори існодійні засоби, по-друге, вони звичайно одержують стандартну, а незменшену дозу, що могло б знизити ризик розвитку побічних ефектів, по -третє, їм пропонується прийом цих препаратів протягом більше довгихперіодів часу, чим більше молодим людям. Отже, не єнесподіванкою, що літні люди більш схильні до ризику виникненнянегативних ефектів, а якщо такі ефекти мають місце, то вони, як правило,більш виражені. Одним з найбільших перешкод для детектування таелімінації подібних проблем є те, що проблеми, що виникають пов'язуютьз процесом старіння, а не з прийомом лікарських препаратів. Погіршенняпроцесів мислення, амнезія, погіршенням навчання або втрата координації убільше молодих людей при прийомі препарату сприймається як сигнал тривоги.
Якщо ті ж симптоми з'являються в людей похилого віку, особливо якщо вонирозвиваються досить повільно, то реакція лікаря часто зводиться дозауваженням: "ну, він (вона) вже постарів, що ж Ви чекали?". Такий підхідпризводить до посилення негативних ефектів, оскільки лікар продовжує ранішепочату медикаментозну терапію.
Дослідження людей похилого віку з переломом стегна показало, що 14% такихушкоджень пов'язане з використанням психотропних препаратів, включаючиснодійні засоби, транквілізатори, антипсихотичні кошти іантидепресанти, особливо такі засоби, як сибазон, хлозепід іфлуразепам.

Іншим серйозним негативним ефектом бензодіазепінів пригнічення дихання. У людей похилого віку часто спостерігаються приступи апное уві сні, коли після засипання подих зупиняється. Доктор Вільям Демент (William Dement), експерт по дослідженню сну, встановив, що у літніх людей, що використовують снодійні препарати подих може зупинятися на небезпечно тривалі проміжки часу, як результат придушення снодійними препаратами дихального центру. Він також говорить про державну важливість даної проблеми: люди старше 65 років не повинні використовувати флуразепам з-за підвищеного ризику нападів апное. Другою проблемою в цій категорії є захворювання легенів. Люди із серйозними захворюваннями легень не повинні використовувати бензодіазепіни, внаслідок того, що вони пригнічують дихальний центр, що може бути небезпечним для життя. Пацієнти, які страждають від астми, також повинні уникати снодійних препаратів і транквілізаторів.

Зниження побічних ефектів снодійних препаратів і транквілізаторів

Найкращий спосіб зменшити ризик виникнення негативних ефектів - цеуникати прийому даних препаратів крім як у випадках крайньоїнеобхідності.

Альтернативні методи лікування хронічного занепокоєння

Як відзначив британський психіатр доктор Малколм Ладер (Malcolm Lader), "донедавнього часу більшість пацієнтів із симптомами хронічногозанепокоєння у Великобританії призначалися транквілізатори, звичайнобензодіазепіни. Однак частіших повідомлення про розвиток лікарськоїзалежності навіть при призначенні нормальних терапевтичних доз,привели до перегляду стратегії лікування хронічного занепокоєння на користьнемедикаментозних методів лікування ".
Два лікаря з Великобританії використовували нелекарственние методи терапії длялікування легкої або середньої форми синдрому хронічного занепокоєння іаналогічних захворювань. Вони стверджують, що "імовірно, найкращим методомлікування є консультація лікаря загальної практики або будь-якого іншогомедичного працівника. Така консультація не повинна бути надмірноінтенсивної і вона не вимагає жодної спеціальної підготовки. Подібнаконсультація завжди повинна містити в собі ретельне встановлення причинвиникнення захворювання. Коли це зроблено, то безсоння часто можебути редукована до допустимих рівнів за допомогою стандартнихпсихотерапевтичних методів впливу ".
Що можна зробити ще? Розмова з людьми, що не мають відношення до медицини -іншому, чоловіком, родичем, представником духівництва може допомогтивизначити причини занепокоєння й знайти рішення. Набратися сміливості іпоговорити про труднощі - це краще рішення, ніж прийом таблеток. Удеяких випадках безсоння можна лікувати психотерапією. Регулярніфізичні вправи також можуть поліпшити процес засипання.
Крім того, прийом їжі, напоїв та лікарських засобів, що маютьзначними стимулюючими ефектами, також може викликати безсоння.
Які транквілізатори і снодійні засоби можна все ж використовувати?

Хоча ми проти використання таких препаратів у більшості випадків,особливо людьми похилого віку, в суворо визначених випадках дані коштиможуть призначатися компетентними фахівцями на короткий період часу. Уанотації FDA до всіх транквілізаторів, вказується: "безсоння абонапруги при стреси в повсякденному житті звичайно не вимагають застосуванняанксіолітиків (транквілізаторів) ". Як зазначено на початку цього розділу,літні люди ніколи не повинні використовувати барбітурати якснодійних засобів або транквілізаторів. Інші препарату, такі, якмепробамат, гидроксизин (атараксія) і хлоралгідрат також не повиннівикористовуватися людьми похилого віку. Отже, в арсеналі лікаря залишаютьсялише бензодіазепіни - вісім транквілізаторів і п'ять снодійних препаратів
(крім цього, слід зазначити зопиклон (імован) - одна з найбільшбезпечних снодійних препаратів). Всі ці препарату однаково ефективніяк транквілізатори та снодійні препарати. "Віднесення тих чи іншихпрепаратів до транквілізаторів або до снодійним препаратів - це питаннямаркетингу, а не фармакології. "
Ці 13 бензодіазепінів відрізняються один від одного набором побічних ефектів,ризик розвитку яких особливо високий у людей похилого віку. Всесвітня Організація
Охорони здоров'я рекомендує, людям похилого віку не використовували таке широковідоме снодійне засіб, як флуразепам внаслідок високоїможливість виникнення негативних ефектів.

Літнім людям слід уникати використання та іншого широкопоширеного снодійного кошти, триазоламу, оскільки він маєнаскільки короткий час дії, що може викликати безсоння післяприпинення дії препарату, неспокій, амнезію (забудькуватість абоамнезія), агресивна поведінка. У 1992 р. Public Sitizen's Health Research
Group подала прохання в FDA заборонити використання триазоламу.
Під час обговорення того, які снодійні засоби є препаратами виборудля людей похилого віку встановлено, що найбільш безпечні у використанніНозепам (тазепам) і темазепам (СІГНОПАМ). Встановлено також, що "Нозепамє найбезпечнішим з усіх бензодіазепінів для людей похилого віку ",внаслідок "короткого часу дії й відсутності активних метаболітів"
(тобто речовин, у які організм перетворить препарату і які можутьстворювати негативні ефекти). Крім того, дослідження показують, щоНозепам має набагато рідше використовується як притуплюваларечовини, у порівнянні, наприклад з сибазону.
При порівняльному аналізі та одинадцяти бензодіазепінів з точки зоруймовірності розвитку амнезії (серйозна проблема, часто спостерігається улітніх людей) експерт з лікарської терапії у літніх людей Петер Лемівстановив, що Нозепам значно рідше, ніж інші бензодіазепіни,викликає погіршення пам'яті.
Більше молоді пацієнти можуть також використовувати темазепам і золпідем.
Однак, як зазначається в анотації на цей препарат, хоча воно і неналежить до класу бензодіазепінів, воно може викликати звикання і неповинно використовуватися більше однієї-трьох тижнів.

Підсумовуючи все вищесказане, ми приходимо до висновку, що єдинимпрепаратом рецептурного відпустки, які ми рекомендуємо для обмеженоговикористання у літніх людей, є нозі?? пам (тазепам).
Якщо Ви приймаєте один з бензодіазепінів безупинно більше декількохтижнів, то у Вас є всі шанси розвитку лікарської залежності. Різкеприпинення прийому препарату дуже небезпечно. За участю Вашого докторарозробіть графік, відповідно до якого поступово знижуйтекількість снотворного засобу або транквілізатора в середньому на 5 - 10% вдень. Це значно зменшить ймовірність розвитку синдрому відміни приприпинення прийому препарату.

Правила безпечного прийому нозепама

1. Доза повинна становити від 1/3 до 1/2 звичайної терапевтичної дози 52.

Це означає, що найбільша початкова доза повинна становити 7,5 мг, від одного до трьох разів на день, якщо препарат використовується як транквілізатор, або 7,5 мг на ніч, якщо він використовується в якості снодійного кошти. (Це становить 1/2 таблетки на 15 мг.)

2. Попросіть Вашого лікаря обмежити призначення кількістю препарату достатнього для семи днів прийому.

3. В кінці кожного дня в період прийому нозепама оцінюйте самостійно або за допомогою інших людей те, що ви зробили, щоб знайти причини безсоння. Сюди включається оцінка того, що Ви зробили для усунення зовнішніх і внутрішніх причин безсоння. Ведіть щоденник, в якому Ви записуєте ці оцінки. Оскільки у Вас є препарат тільки на один тиждень, то розвиток звикання малоймовірно.

4. При прийманні цього препарату не керуйте автомобілем і не працюйте з небезпечними механізмами.

5. Не вживайте алкоголь. Комбінація цього препарати, що містять алкоголь небезпечно збільшує пригнічення центральної нервової системи. Передозування препарату у поєднанні з алкоголем може бути смертельною.

Перед прийомом нозепама переконайтеся, що лікар знає про всі інші прийнятих Вами препаратах, що пригнічують ЦНС, таких, як антидепресанти, антипсихотичні засоби, антигістамінні препарати, наркотичні анальгетики, протиепілептичні препарати, інші снодійні засоби.

При прийомі нозепама спільно з іншими препаратами, що мають седативний ефект, небезпечно збільшується ризик виникнення побічних ефектів.

ХЛОЗЕПІД (Chlozepidum).

7-хлор-2-метиламіно-5-феніл-ДТ-1, 4 - бензодиазепина-4-окис.
Синоніми:
Напотон, хлордіазепоксид, еленіум, Ansiacal, Benzodiapin,
Chlordiazepoxidum, Chlordiazepoxide, Decadil, Droxol, Elenium, Equinbral,
Labiton, Librium, Lixin, Napoton, Novosed, Radepur, Sonimen, Timosin,
Viansin та ін
Білий або світло-жовтий дрібнокристалічної порошок. Практично нерозчинний у воді, важко розчинний в спирті.
Хлордіазепоксид (лібріум, хлозепід) був першим представником Транквіллізаторов в групі бензодіазепінів. В даний час у цю групу входитьряд більш ефективних препаратів, однак хлордіазепоксид свого значенняповністю не втратив.
Хлозепід надає заспокійливу дію на центральну нервову систему, викликає м'язову релаксацію, має протисудомною активністю, потенціює діюснодійних та аналгетиків, виявляє помірний снодійний ефект (звичайнощо виявляється при безперервному застосуванні тільки в перші 3 - 5 днів).
Характерною особливістю хлозепіда є здатність пригнічувати чув ствостраху, тривоги, напруги при невротичних станах. Антіпсіхотичного дії не надає. У великих дозах може зменшувати псіхомоторні збудження.
Фармакокінетичний хлозепід (як і інші транквілізатори цього ряду)характеризується відносно швидкої усмоктуваність після прийому всередину.
Пік концентрації в плазмі крові спостерігається через 2 - 4 год; період полусуществованія 8 - 10 ч. Виділяється головним чином нирками. Проникає черезплацентарний бар'єр.
Застосовують хлозепід при невротичних станах, що супроводжуються тревогой, збудженням, напруженістю, підвищеною дратівливістю, біссонніцей. Може застосовуватися при органних неврозах (функціональні неврозисерцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту), мігрені, клімактеріческіх розладах та ін
У анестезіологічної практиці може використовуватися для передопераційної ноїпідготовки хворих і в післяопераційному періоді.
У зв'язку зі здатністю знижувати м'язовий тонус застосовують також при спастіческіх станах, пов'язаних з ураженнями головного та спинного мозку (утому числі при порушеннях рухів у дітей), а також при міозитах, артрітах, бурситах та інших захворюваннях, що супроводжуються напругою м'язів.
Призначають також при екземі та інших шкірних захворюваннях, супроводжую трудящихсверблячкою, дратівливістю.
У психіатричній практиці хлозепід іноді застосовують при прикордоннихстанах з явищами нав'язливості, тривоги, страху, афективної напряборгованості, при неглибоких депресивних і іпохондричних станах, у томучислі пов'язаних з діенцефальний патологією, а також у комплексному лікуванніхворих на епілепсію і для лікування синдрому абстиненції при алкоголізмі,наркоманії.
Дози хлозепіда підбирають індивідуально: зазвичай призначають дорослим (внутрішньо),починаючи з 0,005 - 0,01 г (5 - 10 мг) на добу, при необхідності дозупоступово збільшують на 5 - 10 мг в день до добової дози 30 - 50 мг (у 3
- 4 прийоми). Ослабленим і літнім хворим препарат призначають у мен шихдозах, дітям залежно від віку - по 0,0025 - 0,005 г (2,5 - 5 мг)на прийом. Відміняють препарат, поступово зменшуючи дозу.
Хлозепід звичайно добре переноситься. Іноді можливі сонливість, легкезапаморочення, невпевненість ходи, шкірний свербіж, нудота, запор,порушення менструального циклу, зниження лібідо. В окремих випадках упочатку лікування може спостерігатися збудження.
Препарат протипоказаний
При гострих захворюваннях печінки та нирок, при МІАС дбання. Не слідодночасно призначати інгібітори моноаміноксидази (див.) і похідніфенотіазину. Не призначають хлозепід (так само як і інші препа рати цієїгрупи) під час вагітності. Препарат не слід приймати під час інапередодні роботи водіям транспорту та іншим особам, робота яких вимагаєшвидкої розумової і фізичної реакції. У період лікування хлозепідом ііншими препаратами цієї групи необхідно суворо утримуватися від употребленія спиртних напоїв.
Форма випуску:таблетки, що містять по 0,005 г хлозепіда, покриті оболоч кой жовтогокольору, в упаковці по 50 штук.
Зберігання: У захищеному від світла місці.

Препарат "алпразолам"

Дерево групи "бензодиазепиновые агоністи БД-Р"

A. нітразепам (радедорм, еуноктін) 24г

B. лоразепам (атіван) 15ч

C. Нозепам (оксазепам, тазепам) 15ч

D. темазепам (рестроіл) 15ч

E. триазолам 2ч

F. діазепам (сибазон, седуксен, в ...) 35ч

G. феназепам 35ч

H. флуразепам (Далмау) 35ч

I. клоназепам (антелепсін)

J. бензодиазепиновые агоністи (транквілізатори)

Дерево групи "серотонінові агоністи (транквілізатори)"

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

та іншої інформації, що використовується

1. Керівництво до лабораторних занять з фармацевтичної хімії Под ред.

А.П. Арзамасцева. М. 2001

2. Журнал Кремлівська медицина 1993р

3. Інтернет сервер www.neuro.net.ru

4. Довідник з фармакології Машковский 2001р

5. Державна фармакопеея 10 изд.

6. Державна фармакопеея 11 изд.

7. Інтернет сервер www.medinfo.ru

8. Бєліков «Про фармацевтичної хімії»

9. Російський медичний журнал www.rmj.ru
10. Інтернет сервер www.medline.ru
11. «Фармакологія» Харкевич 2001р
12. Інтернет сервер www.medlook.ru
13. Довідник з фармакології Відаль 2001р

ЗАСТОСУВАННЯ Транквілізатор бензодіазепінових ряду для КОРЕКЦІЇ

стресорні РОЗЛАДІВ

Разом з тим для корекції стресорні розладів широке застосування вклінічній практиці знайшли транквілізатори бензодиазепинового ряду,які, як з'ясувалося, самі здатні порушувати процеси навчання і пам'яті
(Т. А. Вороніна, 1992), пригнічуючи тим самим активну адаптацію організму
(В. І. Петров, 1997). Крім того, не завжди береться до уваги, щовикористання бензодіазепінових препаратів повинно бути обмежено у даногоконтингенту у зв'язку зі схильністю до адиктивної поведінки, а такожситуаційного вживання алкоголю, наркотиків, інших психоактивнихречовин.

ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ І ВИЗНАЧЕННЯ ПОДЛІНННОСТІ

Похідні 1,4-бензодиазепина
Хімічне будову, фізичні та фізико-хімічні властивості
Похідні 1,4-бензодиазепина представляють собою групу лікарськихзасобів, що містять конденсованих систем бензольного і семічленного 1,4 --діазепінового перснів:

Хлозепід - похідне ДТ-1 ,4-бензодиазепина. Інші препарати єдігідропроізводнимі 1Н-або ДТ-1 ,4-бензодиазепина, причому дігідропроізвод -ные мають одну й ту саму хімічну структуру, яку можна назвати як 2,3 --дигідро-1Н-бензодіазепін, так і 1,2-дигідро-ДТ-бензодіазепін:

До цієї групи відносяться такі препарати;

У структурі похідних бензодиазепина є азометинових група -
C5 = 4N ~.
Всі дігідропроізводние містять при С-2 карбонільну групу, яка разомз атомом азоту N-1 утворює амідній (лактамну) групу.
Препарати цієї групи при С-5 містять феніл-ний радикал, при С-7 - атомгалогену (хлор або бром) або нітрогрупу (нітразепам).
Заступник при С-1 (метильної група) міститься тільки у сибазону, а при
С-3 - у нозепама (оксігруппа).
Препарати цієї групи, за винятком нітразепама і хлозепіда, являютьсобою білі або білі з жовтуватим або кремуватим відтінкомкристалічні порошки. Нітразепам - світло-жовтого кольору кристалічнийпорошок; хлозепід - білий або світло-жовтий дрібнокристалічної порошок.
Всі лікарські засоби даної групи практично нерозчинніу воді, важко розчинні у 95% спирті, мало - в ефірі і хлороформі
(сибазон розчинний у хлороформі).
Всі препарати характеризуються певною температурою плавлення.
В електронних спектрах 1,2-дигідро-ДТ-1 ,4-бензоді-азепін-2-онів зазвичайє три смуги поглинання з максимумами при 200-215, 220-240 і 290-330нм. Дві перші смуги відповідають порушення ароматичних хромофором.
Третю - довгохвильову - по -лосу відносять до азометинових зв'язку, поєднаної з бензольні ядром. УФ -спектрофотометрія використовується для ідентифікації препаратів цієї групи ікількісного визначення в лікарських формах.

Хімічні властивості
Кислотно-основні властивості
1,4-бензодіазепіни та їх дігідропроізводние проявляють слабоосновние властивості
(гетероатом азоту N-4). При введенні в ядро 1,4-бензодіазепінівкарбонільних і оксігрупп основность їх знижується. Феназепам, наприклад, усередовищі метилетилкетону веде себе як слабке однокіслотное підставу (РКВ =
12,31 ± 0,05). Основність азоту в азометинових групі сильно знижується зарахунок сполучення з кільцем бензолу при С-5.
Приєднання протона при взаємодії з кислотою відбувається за рахунокгетероатомами азоту N-4. Виняток становить хлозепід, у якогопозитивний заряд при приєднанні протона розподіляється ппро тріаді,між гетероатомом азоту N-1 і атомом азоту метіламіногруппи N-2.
Слабоосновние властивості бензодіазепінів лежать в основі їх кількісноговизначення методом кислотно-основного титрування в не водних середовищах.
Бензодіазепіни як азотвмісні підстави можуть давати реакції зосадовими реактивами. Наприклад, сибазон утворює рожевий осад з амоніюРейні-катом в кислому середовищі:

Методика. 0,05 г препарату розчиняють в 2 мл розведеної кислотихлороводородной, додають 2 мл розчину амонію рейнеката. Утворюєтьсярожевий осад, розчинний у ацетоні.

З концентрованими кислотами (сірчаної, хлороводородной, хлорного) 1,4 --бензодіазепіни утворюють пофарбовані солі, які флюоресцирующим в УФ-світлі.
Це випробування використовується для ідентифікації препаратів. Зконцентрованою кислотою сірчаної сибазон дає в УФ-світлі зеленувато -блакитну флуоресценції, нітразепам - блакитну флуоресценції, феназепам - яскраво -зелену флуоресценції і жовте забарвлення.

Методика. К1мл розчину феназепаму 3% для ін'єкцій додають 3 крапліконцентрованої сірчаної кислоти і перемішують. Розчин забарвлюється вжовтий колір. В УФ-світлі розчин дає яскраво-зелену флуоресценції.
З'єднання з лактамний групою

виявляють слабокислотними властивості, утворюючи солі при дії сильнихпідстав.
Поряд з слабоосновнимі властивостями сибазон, Нозепам і нітразепам проявляютьі слабокислотними властивості; вони реагують із сильними підставами, наприклад здиметилформамід, утворюючи відповідні аніони. Так, сибазон (слабка СН -кис-лота) і Нозепам (слабка NH-кислота) утворюють відповіднідепротонірованние з'єднання (аніони):, "*

го гідролізу за рахунок утворилася первинної ароматичною аміногрупиутворюють сіль діазонія і потім Азобарвники. Реакція діазотірованія лежить воснові нітрітометріческого методу кількісного визначення похіднихданої групи, освіта азокрасі-теля використовується для їх ідентифікаціїі фотоколориметричним кількісного визначення. В якостіазосоставляющей застосовують феноли у лужному середовищі:> резорцин (червонефарбування), р-нафтол (оранжево-червоний осад) або ароматичні аміни вкислому середовищі: М (1-нафтил)-етілендіамін (червона забарвлення):

Методика. 0,02 г феназепаму нагрівають до кіпі-, ня з 2 мл розведеноїкислоти хлороводородной в ті-1 чення 3 хв і охолоджують. Отриманий розчиндає характерну реакцію на первинні ароматичні аміни з утворенняморанжево-червоного осаду (ГФ XI, вьщ 1, с. 159).
Сіль діазонія, отриману з нітразепама, поєднують в кислому середовищі з N-1 -нафтілетілендіаміном; утворюється Азобарвники червоного кольору:

При нагріванні нітразепама з цинковим пилом у кислому середовищі, крімгідролітичного розкладання, відбувається відновлення ароматичноюнітрогрупи до аміногрупи з утворенням 2,5-діамінобензофено-ну, якийдає реакції діазотірованія і азосочета-ня по обох аміногрупи:

Трохи інакше протікає кислотний гідроліз Хло-зепіда. Спочатку відбуваєтьсяприєднаний