Московська медична академія ім. І.М. Сеченова

Кафедра акушерства та гінекології.

Виконала студентка 6 курсу

лікувального факультету

49 групи Процик Л.В.

Москва, 2000

Віруси папіломи людини.
Історія питання. Папілома були описані ще лікарями
Др.Греціі під назвою «кондиломи». Називали їх також статевимибородавками. Наприкінці 60 рр.. 19 століття Melnick (1952г.), А. Д. Тимофіївському
(1961 р.) за допомогою електронно-мікроскопічної техніки було виявленопостійна присутність вірусоподібні тілець у папіллломах. Barrett (1954)встановив факт передачі генітальних кондилом при гетеросексуальних статевихзносини, Dunn і Ogilvie (1968 р.) виділили вірусні частки з генітальнихбородавок. Koss, Durfee (1956г.) ввели в клінічну практику термін
"койлоцітотіческая атипія", для якої характерні великі клітини звідносно невеликим гіперхромними ядром, оточеним прозорою чіткоїзоною світлої цитоплазми. Автори вперше відзначили зв'язок міжкойлоцітотіческой атипія (баллонікрованіем клітин), дисплазією і ракомшийки матки.

Властивості ВПЛ.
Віруси папілом відносяться до сімейства паповавірусов (Papovaviridae), групі
Papillomavirus (HPV) і являють собою групу вірусів, що вражають великийрогату худобу, птахів і людини, які здатні інфікувати базальніклітини шкіри і плоского епітелію. Бородавки зустрічаються у тварин багатьохвидів, проте епідеміологічне значення цього феномена невідомо.
Діаметр вірусних частинок 55 нм. Вірус не має зовнішньої оболонки. Капсидвірусу складається з 72 капсомеров. Генетичний матеріал вірусу представленийкільцевої дволанцюжкової молекулою ДНК довжиною близько 8000 пар основ, щовідповідає масі близько 5 млн. Д. Одна з ниток ДНК містить 9 відкритихрамок зчитування, які потенційно кодують до 10 протеїнів, ірегуляторний ділянку геному. Інша нитка ДНК некодірующая.

ВПЛ не розмножується в культурі клітин, не може бути отриманий ввигляді маси вірусних частинок - віріонів.
ВПЛ розташовується не тільки в ядрі, але і в цитоплазмі клітин.
Виявляється за допомогою електронної мікроскопії в тканинах (див.додаток), а також молекулярно - гібрідізаціоннимі методами.
В епітеліальних тканинах утворюються базофільні включення (тільця
Ліпшютца), видимі в світловому мікроскопі. Ці включення єагрегатами вірусних частинок.
Існує іншого типів ПВЧ, 30 з них аногенітальний.
Інкубаційний період коливається від 1 до 12 (20) міс. (в середньому 3 міс.).
Вірусна ДНК здатна персистувати в клітці в епісомальной абоінтегрованої формах (відсутня продукція вірусних частинок). У тканинахепітеліальних дисплазії шийки матки виявляються епісомальние форми ДНК
ВПЛ. У більшості випадків РШМ і в клітинних лініях, отриманих з РШМ імістять ВПЛ, вірусні послідовності визначаються в інтегрованійформі. Припускають, що інтеграція являє собою активаційниймеханізм прогресії неоплазії від дисплазії важкого ступеня до раку, вонаспочатку носить поліклональних характер. Сайт переважноїінтеграції вірусної ДНК не визначений, нерідко він розташовується поблизуклітинних онкогенів.

Поширеність.
Кондиломи статевих органів, викликані вірусом папіломи людини (ВПЛ),є одним з найпоширеніших у світі захворювань, що передаютьсястатевим шляхом. Статевий шлях передачі доведений. Б.А. Теохаров (1968 р.)виявив у 69% статевих партнерів гострі кондиломи.
Є дані про те, що кількість людей, інфікованих ВПЛ, за останнєдесятиліття у світі збільшилося більш ніж у 10 разів. Максимальназахворюваність, обумовлена ВПЧ, спостерігається у віці від 18 до
28 років (слід враховувати додатково трансформації раковогохарактеру в старших вікових групах). Для поширення ПВ --інфекції значення мають лібералізація статевих зв'язків і високаконтагіозність (для будь-якого типу ВПЛ). Але основну небезпекупредставляють не косметичні дефекти, а здатність ВПЛ ініціюватизлоякісні процеси нижніх відділів статевих шляхів жінки. Першідослідження, присвячені епідеміології РШМ, з'явилися ще в столітті. Rigoni-
Stern у 1842 р. опублікував дані, засновані на вивченні регістра смертейв г.Вероне з 1760 по 1830 р. Він зауважив, що РШМ значно частіше бувпричиною смерті заміжніх жінок і вдів і не зустрічався у дів ічерниць. Ця обставина дозволила вченому висловити гіпотезу проінфекційному походження РШМ.
Доведено, що при раку шийки матки більш ніж у 90% випадків виявляютьнайбільш онкогенні типи ВПЛ (типи 16 і 18). 46 - 67% хворих передають ВПЛсексуального партнера, у гомосексуалістів передача інфекції відзначається в 5
- 10 разів частіше, ніж у гетеросексуалів.
При масовому дослідженні ВПЛ виявлявся у 40-50% молодихжінок, але в більшості випадків вірус спонтанно зникає, лише у
5-15% викликає хронічну інфекцію шийки матки, рідше - вульви іпіхви. Найбільш типові прояви папіломавірусної інфекції (ПВІ) --гострокінцеві кондиломи (ОК) аногенітальний області, частота яких, заданими Міністерства охорони здоров'я РФ, в 1994 р. склала 20,3 на 100 000 населення, що запорівняно з аналогічними даними 1993 збільшилася на 25%.

Механізм зараження.
Потрапляючи в організм, ВПЛ не завжди приводить до розвитку захворювання. Цевідбувається лише за наявності сприяючих чинників, до яких відносятьсявисока сексуальна активність (ранній початок статевого життя, великакількість партнерів, часті статеві контакти); наявність партнерів, що маликонтакти з жінкою, що хворіють на рак шийки матки або аногенітальнийкондиломами; інші захворювання, що передаються статевим шляхом; молодийвік; куріння, алкоголь, вагітність, ендометріоз; авітаміноз та ін
Вважають, що розвиток вірусної інфекції відбувається на тлі змін доімунній системі організму, що обумовлює необхідність імунокорекціїпри ВПЛ-інфекції.
Зараження вірусом відбувається при прямому контакті. Потрапивши на шкіру або слизові, ВПЛ викликає разрасрастанія клітин епітелію нижньогоглибокого шару у вигляді бородавок, іноді великих кондилом.
Розростання заразні, легко передаються від людини до людини, звичайноне викликають метастазів (тобто переносу у віддалені органи і тканини),часто вони мимовільно зникають, як це спостерігається приюнацьких бородавках. Сам вірус у глибоких шарах не розмножується,його інтенсивне розмноження відбувається в поверхневих шарах - влускових клітинах (що не мають схильності до поділу).

Клінічні ознаки та діагностика.

Бородавки - хронічне доброякісно протікає захворювання. Розрізняютьбородавки звичайні (різко відмежовані щільні епідермальні вузловіосвіти з шорсткою поверхнею), плоскі (гладкі, сплощені,злегка піднімаються над рівнем шкіри, епідермальні папули або вузловіабо ниткоподібні вирости на слизовій оболонці рота), підошовні (звичайні,але покриті товстим шаром ороговілих клітин), загострені кондиломи
(блідо-червоні, м'які, часточкової розростання сосочків і покривногоепітелію, які розвиваються в аногенітальний області).

У жінок інфікується і покривається генітальними бородавками область передодня піхви, стінки піхви, шийка матки, зовнішнєотвір уретри. У чоловіків - голівка статевого члена, крайня плоть,мошонка, анальна область. У пологах папіломатоз передаєтьсяновонародженої дитини, викликаючи в нього папіломатоз гортані.
Різні типи ПВЧ викликають відрізняються один від одного захворювання
(див. додаток). Ризик злоякісного переродження пов'язаний здекількома типами ВПЛ: 16 (50-70%), 18 (10-20%), 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Вірусами низького ризику онкогенногозахворювання є 5 типів ВПЛ - 6, 11, 42-44. Відзначено, що 16тип найбільш часто зустрічається в тканини високо диференційованогоплоскоклітинного раку шийки матки, а 18 тип - у тканини зплоскоклітинний пухлинами низького ступеня диференціювання і залозистогораку-аденокарциноми. Онкогенні віруси завжди персистує,неонкогенні - рідко. Кількість копій на клітину при ураженні онкогенних ВПЛ 111,5, а при ураженні неонкогенних ВПЛ - 3,8.
Клінічні прояви ПВІ геніталій дуже варіабельні. Можливість їхспонтанної регресії та рецидивування ускладнює діагностику. Тривалийчас вони були малозрозумілі для клініцистів. В даний час умовновиділяють екзофітні і ендофітний форми кондилом, які можуть поєднуватисяміж собою або бути одиничним проявом інфекції і, як правило, буваютьобумовлені різними серотипами ВПЛ.
Екзофітні форми ПВІ прийнято називати загостреними або папілярнимкондиломами (6-11); вони вважаються найбільш специфічним проявом ВПЛ -інфекції і відомі з давніх пір. Але навіть в даний час не всі лікаріздатні своєчасно діагностувати цю інфекцію.
Гострі кондиломи представляють собою фіброепітеліальние освітина поверхні шкіри і слизових, з тонкою ніжкою, рідше - широкою основоюу вигляді одиночного вузлика або у формі множинних виростів, що нагадуютьцвітну капусту, малину або півнячі гребені; блідо-рожеві,тілесного, білуватого кольору; безболісні; розміри варіабельні; примацерації поверхня їх стає яскраво-червоною і легко кровоточитьпри травмуванні. Гострі кондиломи зазвичай буваютьмножинними, що послужило приводом для визначенням їх терміном
«Конділоматоз». Їх поверхня покрита багатошаровим плоским епітелієм
(МПЕ), нерідко з зроговінням. У підлягає сполучної тканини можутьвиникнути явища запалення, розлади мікроциркуляції і набряки, щосприяє приєднанню вторинної інфекції. Діагностика великихгострокінцевих кондилом, як правило, утруднень не викликає.
Гострі кондиломи невеликих розмірів на вульві, піхві та шийціматки нерідко можна побачити тільки за допомогою кольпоскопа.
Дослідження останніх десятиліть свідчать про те, що 85% пацієнтокз типовими гострими кондиломами вульви і промежини маютьдодаткові вогнища папіллоінфекціі в піхву або шийці матки і майже укожній четвертій з них виявляють асоційовані з нею захворювання --цервікальні внутрішньоепітеліальний неоплазії (ЦВН) - різного ступеня.
Найбільш вразливою для ВПЛ є зона трансформації (ЗТ), або місце стикубагатошарового і циліндричного епітелію на шийці матки.
Внутрішньоуретральний розташування супроводжується хронічнимрецидивуючим уретритом. Хворі скаржаться на неприємні відчуттяпри сечовипусканні. На склепінні піхви в основному у вагітнихгострокінцеві кондиломи досягають великих розмірів, закриваючи вхідв піхву, уретру, займаючи область промежини, задній прохід істатеві органи. На шийці матки вони утворюють великі бляшки світло -жовтого або білуватого кольору, розташовані на інфільтрованоюпідставі.
Прояви ПВІ можуть бути представлені також гістологічнимирізновидами ендофітний кондилом (плоских, інвертують і атипових)на шийці матки, які ще носять назву субклінічної форм, і картиноюконділоматозного вагініту і цервіціта. Ендофітний форми ВПЛ-інфекціїгеніталій прийнято називати плоскими кондиломами (ПК).
Плоскі кондиломи розташовуються в товщі епітелію і побачити їх на шийціматки неозброєним оком буває дуже трудно.Ето можливо тільки у випадкуїх поєднання з ОК або при вираженому зроговінні. Тому незамінними вдіагностиці ПВІ стають кольпоскопічні і цитоморфологічної методиобстеження.
На відміну від плоских кондилом, конділоматозний вагініт та цервіцит не маютьчітких меж і можуть бути представлені у вигляді найдрібніших шіповіднихпідвищень на поверхні епітелію або бути видимими тількикольпоскопічні за допомогою спеціального приладу при використанніпевних судинно-епітеліальних тестів.
Більшість вчених в даний час вважають, що обов'язково привиявленні гострих кондилом аногенітальний області жінку сліднаправити на кольпоскопічні і цитологічний скринінг шийки матки. Привиявленні відповідних ознак ПВІ варто робити прицільнубіопсію з вишкрібанням слизової цервікального каналу (для діагностикитипового папілярного будови кондилом).
Ознаками ПВЧ-інфекції при розширеній кольпоскопії на шийці матки можутьбути наявність ЗТ (нормальної і атипові), ацетобілий ділянок, шіповіднихвиростів епітелію, мозаїки, пунктаціі, німих йоднегативні ділянок,атипових судин (картина схожа з інтраепітеліальної карциномою).
Тому жінки з подібними змінами шийки матки і піхви такожвходять до групи ризику по ВПЛ.
З поверхні змінених тканин слід обов'язково брати мазок дляцитологічного дослідження (по Папаніколау), більше того, навіть занормальному Пап-мазку при великих аномальних утвореннях на шийці маткиварто робити біопсію.
Характерними ознаками кондилом є наявність койлоцітов ідіскератоцітов при цитологічному дослідженні і специфічнагістологічна картина в залежності від ступеня тяжкості процесу (наявністьгіперкератозу, паракератоз, вираженого акантоз з Видовженняепідермальних відростків, папіломатозу, вакуолізація клітинмальпігієві шару).
Численними роботами встановлено, що в 99% випадків наявність ДНК ВПЛ супроводжується наявністю в шийці матки клітинної дисплазії.
Перебіг захворювання тривалий, нерідко ускладнюється приєднаннямвторинної інфекції, що супроводжується появою рясних білій ізнеприємним запахом, свербіння або больових відчуттів.
Лабораторна діагностика.
Застосовують виключно днк - методи.
1. Неампліфікаціонние методи. (тільки в науково - дослідницькихлабораторіях) До-блот, Сауз-блот гібридизація, гібридизація in situна фільтрі і в тканинах.
2. Ампліфікаціонние методи. ПЛР (95%), лігазная ланцюгова реакція ЛЦР.
3. Сигнальні ампліфікаціонние методи. Система гібридної пастки. Цекращі методи, тому що абсолютно специфічні. Сутність: РНК-ДНКгібридизація в розчині з «хвостовій» імунологічної реакцією зспецифічними ат до гібриду.

Диференціальна діагностика.
1. Внутрішньовидова - визначення серотипу ВПЛ.
2. Папульозний сіфілід (при вторинному сифілісі) - анамнез, клініка, р-ція Вассермана.
3. РШМ - гістологічне дослідження біоптату.

Принципи лікування

Повного лікування від ВПЛ-інфекції в даний час досягтинеможливо, метою терапії є видалення кондилом, а неелімінація збудника. Ефективність лікування 50-94%, рецидив у 25%випадків протягом 3 місяців після лікування.

Хворих ОК і ПК слід попереджати про те, що вони є контагіознийдля статевих партнерів і на період лікування ним повинен бути рекомендованийбар'єрний метод контрацепції. Необхідно також обов'язкове обстеження іпри виявленні інфекції лікування всіх партнерів, з якими пацієнткиконтактували за останні 6 міс.
Лікування кондилом проводиться у відповідності з локалізацією, характеромпроцесу (наявність або відсутність ЦВН) і урахуванням супутніх захворювань
(інші інфекції, порушення мікробіоценозу піхви).
1. Цитотоксичні препарати (подофіллін, подофіллотоксін, 5% фторураціловая мазь).
2. Деструктивні методи (кріодеструкція, лазеротерапія, діатермокоагуляція, електрохірургічне лікування).
3. Імунологічні методи (а, в, y - інтерферони)
4. Комбіновані методи.
5. Корекція мікробіоценозу піхви (лактобактерин, біфідобактерін).
Всі види локального лікування спрямовані на видалення кондилом та атиповізміненого епітелію в залежності від їх локалізації. Використовуютьсярізні види хімічних коагулянтів, цитостатичних препаратів іфізіохірургіческіх методів (кріо-, електро-, лазертерапія, хірургічневисічення). Для лікування шийки матки кращі останні.
Однак висока частота рецидивування диктує необхідність пошуку коштівтерапії, що впливають на збудника і на макроорганізму. Є дані прохороших результати застосування різних методів системної неспецифічноїантиретровірусної терапії.
Широко використовуються в останні роки інтерферони (ІФ) та їх індуктори. ІФє ендогенними цитокінами, які володіють противірусними,антипроліферативний та імуномодулюючі властивості. Використовують місцеве,внутріочаговое та системне введення ІФ. Найбільш перспективною вважаєтьсякомбінована терапія, яка поєднує місцеве та системне лікування. Локальневидалення вогнищ ПВІ доцільно проводити не раніше ніж через 2 - 3 тижніпісля початку системної антиретровірусної терапії, оскільки КЛИНИЧський досвідсвідчить про можливість повного зникнення кондилом або їхзначного зменшення в кількості і розмірах тільки на тлі правильнопідібраної системної терапії.
Використовують:
• Подофіллін (ПД) - смола, отримана з рослин, і надаєцитотоксичну дію. Звичайно застосовуються 10 - 25% розчин уамбулаторних умовах 1 - 2 рази на тиждень протягом максимум 5 тижнів.
• Подофіллотоксін (ПДТ) - найбільш активна речовина у складі ПД. Єдіючою речовиною препарату конділін (0, 5% розчин ПДТ в 96% спирті).
Застосовують також 20% мазь.
• Ферезол являє собою суміш фенолу (60%) і трикрезолу (40%).
Обробку кондилом виробляють з перервою в 1 тиждень.
- Солкодерм - суміш органічних та неорганічних кислот. Препарат наносятьна патологічний ділянку за допомогою спеціального аплікатора (капіляра)після обробки спиртом або ефіром. Перерва між сеансами 1 - 2 тижні.
• трихлороцтової кислота в концентрації 80 - 90% є слабкимдеструктивним хімічним препаратом, який викликає утвореннялокального коагуляційного некрозу. Рекомендується при слабкопроцесі і вагітності.
• Місцеве введення ІФ виробляють у вигляді аплікацій (людський ІФ),свічок або внутріконділомно - 3 рази на тиждень по 5 млн МО протягом е 3тижнів. Аплікації можна робити до і після лазертерапіі.
Серед фізіохірургіческіх методів в останні роки перевагу віддаютьлазертерапіі, яка дозволяє руйнувати практично будь-які утвореннялокально і щадяще під контролем кольпоскопа, її доцільно проводитина 5 - 7-й день циклу. Метод характеризується меншим числом рецидивів іменш вираженим рубцюванням, однак у ряді робіт доведено високий ризикзараження ВПЛ лікаря, яка провадить лазервапорізацію, через дим, що виникаєпри випаровуванні тканин. Рекомендується працювати в масці і використовувативакуумну евакуацію диму.
Кожен з перерахованих методів локального лікування має гідності інедоліки, тому тільки лікар здатний правильно підібрати спосіб лікуванняіндивідуально для кожної хворої.

Системне лікування ПВІ

Специфічних анти-ВПЛ-препаратів для системної терапії не існує.
Є поодинокі дані літератури про те, що ацикловір та іншіпротигерпетичні засоби можуть застосовуватися для лікування ВПЛ-інфекції,проте більшість досліджень не підтверджують їх ефективність. Вакцинпроти ВПЛ для широкої практики немає. Звичайно проводять неспецифічнупротивірусну терапію (вітаміни В6, С, Е), призначають десенсибилизирующиезасоби, транквілізатори, ІФ та його індуктори, озонотерапію, адаптогени
(настоянка елеутерококу, китайського лимонника), синтетичніімуномодулятори (декарис, пентоксил, метилурацил, лікопід) та ін Лікопідпідсилює цитотоксичні властивості макрофагів (можливамоноіммунотерапія).
Лікування вагітних і дітей.
Під час вагітності видимі кондиломи часто рецидивують, маютьтенденцію до розростання і стають пухкими. Лікування вагітнихбажано проводити на ранніх термінах вагітності (тільки фізичні деструктивні методи - кріотерапію, СО2-лазер). Цитотоксичніпрепарати протипоказані. Так само лікують і дітей.
ВПЛ 6 і 11 можуть викликати ларенгіальний папіломатоз у дітей. Шлях передачі інфекції: трансплацентарний, контактний - під час проходження породовому каналу, постнатальний. Описано випадки ларінгеальногопапіломатозу у дітей, народжених за допомогою кесаревого розтину.
Таким чином, до діагностики та лікування захворювань, обумовлених ПВЧ,слід підходити комплексно, спільно з лікуванням супутніхстанів (дефіцит лактобацил, надлишок умовно-патогенної мікрофлори, обсемененность дріжджоподібними грибами, інфікованістьмікроорганізмами, що передаються статевим шляхом (хламідіями,мікоплазмами, вірусом простого герпесу 2-го типу). Обов'язковимиє обстеження і лікування обох партнерів, цитологічний ікольпоскопічні скринінг і використання бар'єрних методів контрацепціїяк мінімум протягом 6 місяців після закінчення терапії.

Прогноз.
Ті жінки, у яких тривало персистує ВПЛ у шийці матки, у порівнянні з тими, у яких немає цього вірусу, що перебувають під 65 --кратним ризиком розвитку раку шийки матки. Ризик ще вище (130 --разовий) у жінок старше 30 років, якщо вони інфіковані типами ВПЛ високого онкогенного ризику (16, 18). Повідомляється про значно гіршомупрогнозі у випадках, позитивних по ВПЛ типу 18 (низько-диференціювання,швидка течія).
При клінічно встановленому раку шийки матки ВПЛ сучаснимиметодами дослідження виявляється у всіх випадках. Малігнізаціяплоских кондилом без атипії відбувається в 5% випадків протягом 60 міс.
Рекомендується щорічний гістологічний скринінг.
Фактори ризику, що збільшують частоту онко-захворювань: стероїдністатеві гормони, кількість пологів більше 3, тривале застосування оральних контрацептивів (більше 10 років), паління. Одного тільки інфікуваннявірусом папіломи недостатньо для індукції пухлинного росту, і вказуютьна роль кофакторів у ВПЛ-залежному канцерогенезі. Таким чином, іфекціявірусом папіломи є необхідним, але не вирішальним фактором розвиткузлоякісного процесу, в процеси імморталізаціі і трансформаціїзалучені клітинні чинники, які беруть участь у регуляції клітинного циклу ідиференціювання клітин

Профілактика.
Раннє виявлення та лікування хворих та їх статевих партнерів.

Використані матеріали.
1. М.А. Башмакова, А.М. Савичева. ВПЛ та їх роль в утворенні пухлин. М.: Медична книга; Н. Новгород: Изд. НГМА, 1999. - 16с.: Іл.
2. О. В. Сахарова, М. І. Нечушкін. Роль ВПЛ у патогенезі РШМ, 1999. - Http://www.rosoncoweb.ru
3. С.І. Роговська, В.Н. Прилепська Кондиломи геніталій, обумовлені папіломавірусної інфекцією, 1999. - Http://www.neuro.net
4. В.П. Сметнік, Л.Г. Тумилович. Неоперативна гінекологія:
Керівництво для лікарів. - М.: МИА, 1999.-592с., Илл ..
5. Н.З. Яговдик та ін Венеричні хвороби: довідник. Мінськ,
«Беларуская Навука», 1998р. - 341с.
6.Н.Д. Ющук, Ю. Я. Венгеров. Заразні хвороби людини: Довідник. - М.:
Медицина, 1997. - 256с.
7. Ю.К. Скрипкін та ін Шкірні та венеричні хвороби. М.: Медицина,
1997. - 464с., Іл.

Додаток.
1. Віріони папіломавірусу.

2. Види уражень, викликаних ВПЛ.

3. ПВЧ.