ЗМІСТ
Хронічні гепатити (введення).
Хронічний активний гепатит
Хронічний активний вірусний гепатит Хронічний аутоімунний гепатит
Хронічний персистуючий гепатит.
Хронічний лобулярний гепатит.
Неспецифічний реактивний гепатит
Гранулематозний гепатит
Військово-лікарська експертиза
Список літератури
ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ
У Міжнародній класифікації хвороб печінки (1974, 1978) даєтьсявизначення хронічного гепатиту як поліетіологічним запальногозахворювання печінки, що триває без покращення не менше 6 міс. Зморфологічних позицій хронічний гепатит розглядається як дифузне запально-дистрофічне ураження печінки, що характеризуєтьсянекрозами, гістіолімфоплазмоцітарной інфільтрацією, переважнопортальних полів, гіперплазією звездчатьк ретикулоендотеліоцитів,умеренньш фіброзом в поєднанні з дистрофією печеночньк клітин. Слідпідкреслити, що при хронічному гепатиті можливо виражене більшою чименшому ступені пошкодження паренхіми і строми печінки.
Європейською асоціацією з вивчення печінки (De Groote J. et al., 1968)виділені дві основні морфологічні групи, різниця між якими в рядівипадків виражена нечітко (хронічний персистуючий і хронічнийагресивний гепатит).
Хронічний персистуючий гепатит характеризується розширенням портальнихтрактів і запальної клітинної інфільтрацією. Часточкової архітектуразбережена, фіброз відсутній або виражений слабко.
Хронічний агресивний гепатит. Запальний інфільтрат захоплюєпортальні тракти і поширюється в паренхіму, порушуючи цілісністьприкордонної платівки; видно ступінчасті некрози, що утворюютьсявнутрідольковие септ. Запальна реакція від помірної до різковираженою. Як правило, в інфільтраті багато лімфоцитів і плазматичнихклітин. Фіброзні поразки більш широкі, ніж при хронічномуперсистуючому гепатиті.
Архітектоніка часточок порушена, але чітко вираженою вузлової регенераціїпаренхіми немає. Грунтуючись на клініко-біохімічних даних і особливоморфологічних методах досліджень, хронічний агрессівньш гепатитпідрозділяють на підгрупи: 1) з помірною активністю і 2) з вираженоюактивністю запального процесу; надалі, крім того, булавиділена і несприятливо протікає некротизуючий форма.
Наведений поділ хронічного гепатиту не дає уявлення проетіології, клінічних проявах різних форм, особливості їх перебігу.
У новій Міжнародній класифікації хронічних захворювань печінки 1974
(Акапулько, Мексика) і 1978 р. (ВООЗ) при поділі хронічного гепатитузбережений той самий основний принцип. Однак перевагу віддано терміну
«Хронічний активний гепатит» (ХАГ) як більш прийнятним з точки зорудеонтології.
Крім двох морфологічних типів хронічного гепатиту (активного іперсистуючого), включених в Міжнародну класифікацію, виділяють також лобулярний хронічний гепатит. Лобулярний гепатит характеризуєтьсядрібними некрозами в другій чи третій зонах ацинусов і внутрідольковойлімфоїдної-клітинною інфільтрацією, яка виражена значно більше, ніжінфільтрація портальних трактів. Важливо підкреслити саме переважаннявнутрідолькових поразок над портальними і перипортальній. Термін «лобулярньш гепатит» підкреслюєпереважну локалізацію запалення, але не дає інформації проактивності процесу.
Нові дослідження значно розширили уявлення про хронічнихгепатитах. Додаткові морфологічні ознаки, які повиннівраховуватися при визначенні особливостей захворювання, наведено в табл.1.
Таблиця 1. Морфологічна класифікація хронічного гепатиту.
| Показник | Хронічний гепатит |
| Активність | персистуючий | персистуючий | Агресивний |
| процесу | портальний | лобулярньш | гепатит |
| | Гепатит | гепатит | |
| Некрози | Відсутні | Поодинокі | Ступінчасті |
| | | Внутрідольковие | мостовидні |
| Переважна | портальна | Лобулярная | портально-пер |
| локалізація | | | іпортально-ло |
| | | | Булярние |

Виходячи з сучасного уявлення про хронічному гепатиті яксамостійне захворювання, що має своєрідну клінічну іморфологічну характеристики, а в ряді випадків відомі етіологічніфактори, особливості патогенезу, розроблена наступна робочакласифікація хронічного гепатиту з урахуванням різних принципів.
Етіологічна
Вірусний (В, С, D)
Лікарський
Токсичний
Алкогольний
Метаболічний:при хворобі Вільсона-Коновалова, гемохроматозі,при недостатності а 1-антитрипсину. Ідіопатичний (аутоімунний та ін)
Неспецифічний реактивний гепатит Вторинний біліарньш гепатит припозапечінкові холестазі. Морфологічна Агресивний персистуючий
Лобулярньш Клінічна за активністю процесу:активний (незначна, помірна, виражена, різко виражений ступіньактивності); неактивний
У представленій класифікації неспецифічний реактивний гепатит івторічньш біліарньш гепатит не є самостійними нозологічними формами, і їх включення до класифікації продиктованочастотою зустрічальності в клінічній практиці.
Патогенез. У патогенезі вірусних уражень печінки важливі два фактори:вірусна реплікація та імунна відповідь хворого.
Безпосереднє цитопатичної дії персистуючого в тканинах вірусугепатиту В в даний час піддається сумніву. В результаті активноїреплікації вірусу гепатиту В (HBV) з'являються вірусні антигени абовірусіндуцірованние неоантігени на клітинній поверхніінфікованого гепатоцита, які можуть постати як антигени - мішенідля ефекторних клітин. Різниця імунної відповіді на антигени HBV в тканиніпечінки визначає результат інфекції та широкий спектр вірусних ураженьпечінки: від безсимптомних носіїв, гострого вірусного гепатиту, хат,цирозу печінки до гепатоцелюлярного раку.
При нормальній імунної реакції відбувається проліферація імунокомпетентних
Т-лімфоцитів, які й «дізнаються» HBsAg, що впровадили в мембрануураженого гепатоцита. При взаємодії з антигеном лімфоцитипродукують розчинний фактор, що викликає деструкцію гепатоцита іщо міститься в ньому вірусу.
Надмірна імунна реакція призводить до розвитку тяжкої форми гострогогепатиту, при відсутності реакції людина стає носієм вірусу. Принедосконалою імунної реакції Т-лімфоцити здатні руйнуватиінфіковані гепатоцити, але не можуть запобігати інфікування вірусомздорових клітин. Залежно від вираженості некрозу гепатоцитіврозвивається хронічний персистуючий або активний гепатит.
Отже, імунна відповідь на вірус гепатиту В є важливим чинникомпатогенезу вірусних уражень печінки.
Залишається не до кінця вирішеним питання щодо основного вірусногоантигену, експресувати на мембрані гепатоцита і службовця мішенню дляцитотоксичних ефекторних Т-лімфоцитів. «Кандидатом» на цю роль можебути будь-який з відомих антигенів гепатиту В. Тривалий час якголовної мішені для сенсибілізованих Т-лімфоцитів, що обумовлюютьімунний цитоліз віруссодержащіх гепатоцитів, розглядалося HBsAg. Проце свідчила виявлена багатьма авторами сенсибілізація до HBsAgпри хронічних дифузних захворюваннях печінки вірусної етіології. Важливотакож блокування цитотоксичного ефекту лімфоцитів антитілами до HBsAg.
Відзначено зв'язок між активною реплікацією вірусу і мембранньмрозподілом HBsAg. При агресивних формах ураження печінки виявленаекспресія HBsAg, у той час як HBeAg і HBcAg мають цитоплазматичне абоядерне розподіл. Однак ряд дослідників не підтвердилисенсибілізуючої ефекту HBsAg на Т-лімфоцити хворих з хронічнимизахворюваннями печінки вірусної етіології. В даний час основною мішеннюімунної агресії при хронічному вірусному гепатиті визнаний HBcAg, доякого спрямована цитотоксичність Т-лімфоцитів, а також антитілозалежна
К-клітинна цитотоксичність. Імунна цитоліз гепатоцитів при хронічнихзахворюваннях печінки вірусної етіології пов'язаний не тільки з наявністю в нихвірусних антигенів, але й з модифікацією їх під впливом печінковихаутоантігенов.
Провідна роль в патогенезі вірусних уражень печінки відводиться реакційклітинного імунітету. За імунологічне пошкодження відповідальнілімфоцити, що викликають перш за все імунний цитоліз гепатоцитів,проявляється у вигляді реакції гіперчутливості уповільненого типу
(РГЧЗТ).
Гістологічні зміни печінки при хат та первинному біліарному цирозісхожі з спостерігаються при відторгненні печінкового трансплантата:при відторгненні печінкового трансплантата імунну відповідь «адресований» впершу чергу антигенів поверхні гепатоцита.
Поглиблене вивчення функціональних характеристик Т-лімфоцитів дозволиловиявити ряд субпопуляцій, в той чи інший момент беруть участь в реалізаціїімунної відповіді: 1) ефекторні клітини-кілери, безпосередньоруйнують змінену клітину; 2) Т-супресори пов'язані з гальмуючимрегуляторним клітинам, яким відводиться головна роль у регуляції імунноївідповіді. Серед специфічних рецепторів Т-супресорів слід зазначитирецептор до Fc-фрагменту Ig G та антиген, що реагує з моноклональньшіантитілами типу ОКТ8 +; 3) Т-хелпери-регуляторні допоміжні клітини,включають В-лімфоцити в процес вироблення антитіл. Серед специфічнихмаркерів слід зазначити рецептор до Ре-фрагменту Ig M, а також антиген,виявляються моноклональньші антитілами серії ОКТ4 +.
При розвитку иммунопатологического процесу імунні лімфоцити можутьпошкоджувати тканини, антигенами яких вони сенсибілізовані. У хвориххронічним активним гепатитом відзначається специфічнагіперчутливість уповільненого типу (ГЧЗТ) до HBeAg. Саме проти цьогоантигену, на думку більшості дослідників, спрямована лімфотоксичнихактивність Т-кілерів, що виявляється в співдружності з макрофагамиспецифічним імунним цитолізу гепатоцитів. Т-клітинна цитотоксичністьвиявляється значно частіше у HBsAg-позитивних хворих, сироваткаяких містила також HBeAg, що вказує на зв'язок між реплікацієювірусу і пошкодженням гепатоцитів, опосередкованим Т-клітинами.
В. В. Сєров та співавт. (1981) вивчили взаємини ефекторних клітин згепатоцитами, простежили шлях міграції лімфоцита в печінковій часточці ідинаміку клітинного імунного цитолізу гепатоцита. Спочатку лімфоцитизнаходяться в просвіті синусоїдів і відокремлені від гепатоцита зірчастимиретикулоендотеліоцитів. На кінцевому етапі лімфоцит впроваджується в цитоплазмугепатоцита (Eddeleston ALW et al., 1985). Про кілерну ефекті лімфоцитасвідчить просвітлення його цитоплазми, що є проявомемперіополеза. Іноді в контакт з гепатоцитами вступають не тількилімфоцити, а й плазматичні клітини. Встановлено кореляцію міжскладом запального інфільтрату, його взаєминами зпечінковими клітинами, ступенем тяжкості хат.
При ХАГ з високим ступенем активності основним елементом клітинногоінфільтрату стає лімфоцит, що здійснює імунний цитолізгепатоцитів. За допомогою медіаторних систем (лімфокінзавісімих механізмів)відбувається взаємодія макрофагів і лімфоцитів. Чим нижче супресорніактивність Т-лімфоцитів відносно гальмування міграції макрофагів, тимсильніше виражений їх кілерну ефект. Мабуть, найбільше зниження супресорне активності спостерігається у хворих ХАГ змостовідньші некрозами. Макрофагальна клітинна реакція, виражена в цихвипадках, спрямована на посилену резорбцію некротизованих гепатоцитів
(Bianchi L., 1986, 1996). При менш вираженому некрозі в інфільтратіпереважають лімфоцити. Визначення субпопуляцій імунокомпетентнихклітин з використанням моноклональних антитіл значно полегшуєідентифікацію клітин у тканини печінки: ОКТЗ +-моноклональні антитіла протиантігенраспознающіх лімфоцитів, ОКТ4 +-антитіла до антигенів клітиніндукторів/хелперів, ОКТ8 +-антитіла до поверхневих антигенів супресорнихі цитотоксичних Т-клітин. Навколо HBsAg-позитивних гепатоцитів переважаютьлімфоцити з фенотипом ОКТ8 +. Склалася думка, що клітини з фенотипом ОКТ8 +викликають розвиток фокальних некрозів вірусінфіцірованних гепатоцитів іграють роль у першій фазі вірусної інфекції, а В-лімфоцити і клітини зфенотипом ОКТ4 + мають значення у другій фазі, обумовлюючи розвитоксхідчастих некрозів на аутоімунної основі. При хронічному персистуючомугепатиті в тканини печінки переважають Тх.
У той час як участь Т-лімфоцитів в патогенезі вірусних уражень печінкизагальновизнано, роль інших імунокомпетентних клітин продовжуєобговорюватися. К-клітини і NK-клітини не належать до Т-, ні до В-клітин. Ряддослідників повідомляють про збільшення активності К-клітин при хронічнихактивних захворюваннях печінки вірусної етіології, збільшення їх кількості втканини печінки, інші відзначають зниження К-клітин у сироватці крові іприходять до висновку про зниження антитілозалежна клітинного імунітету,третій вважають, що функція К-клітин при HBsAg-позитивному хронічномуактивному гепатиті не змінена. НК-клітини (натуральні кілери) представляютьгрупу ефекторних лімфоцитів периферичної крові, які безпопередньої антигенної сенсибілізації цитотоксичнодію на різні клітини-мішені.
Більшість авторів відзначають зниження їх активності при віруснихзахворюваннях печінки, однак є думка, що вони не грають суттєвоїролі в патогенезі вірусних уражень печінки.
Концепція аутоімунного ушкодження печінки основьшается на рядіклінічних, серологічних, імуноморфологічні даних, а також нарезультати експериментів. Першими аутоантитіла, виявленими призахворюваннях печінки, були антиядерні антитіла. Вони виявляються у 50-70%випадків активного хронічного (аутоімунного) гепатиту і в 40-45% випадківпервинного біліарного цирозу. Антиядерні антитіла - один з основнихпоказників, які дозволяють відрізнити хронічний аутоімунний гепатит відтривалого вірусного.
Антитіла до гладкої мускулатури, описані в 1965 р. GD Johnson і співавт.,найбільш характерні для аутоімунного гепатиту. Вони виявляються у 60-80%випадків аутоімунного (люпоідного) гепатиту, у 50% випадків первинногобіліарного цирозу і не виявляються при системний червоний вовчак (ВКВ)і позапечінкових ураженнях жовчних шляхів.
Крім того, антитіла до гладкої мускулатури виявляються при гостромувірусному гепатиті і зникають при одужання. Є повідомлення провиявлення антитіл до гладкої мускулатури при інфекційному мононуклеозі ізлоякісних новоутвореннях.
Останніми роками з'ясовано патогенез виникнення антитіл до гладкоїмускулатурі: антитіла до актину, що з'являються у відповідь на ушкодженнягепатоцитів, вони відносяться до Ig G або Ig M при наявності холестазу.
Антимітохондріальні антитіла в 90% випадків виявляють у хворих на первинні ™біліарньш цирозом і в невеликого числа осіб з ХАГ. Антимітохондріальніантитіла виробляються до антигену внутрішньої мембрани мітохондрій. Антигенза структурою являє собою ліпопротеїн, що бере участь у транспортнихфункції мембрани. Це припущення спростовує дані, які вказують на те, що антимітохондріальні антитіла реагують переважно ззовнішньою оболонкою мітохондрій. Таким чином, природа цих антитіл поки докінця не ясна.
Визначення антимітохондріальні антитіл має велике клінічнезначення для диференціювання первинного та вторинного біліарного цирозу.
Поява названих антитіл відноситься до неорганоспеціфіческім аутоімуннимреакцій, в клінічній практиці їх дослідження має великедіагностичне значення. Органоспецифічні аутоантитіла не приймаютьучасті в розвитку патологічного процесу, а є лише свідкамиімунопатологічних реакцій.
Виключно важливе значення в розвитку патологічного процесу маютьантитіла до печінково-специфічного ліпопротеїди (анти-LSP) і антигенівмембрани печінки (анти-LMAg). Вперше печінково-специфічний ліпопротеїди
(LSP) був виділений К.Н. Meyer zum Beschenfelde і Р.А. Miescher в 1971 р.
Сенсибілізація лімфоцитів до цього антигену приводила в експерименті дорозвитку ХАГ, що й стало доказом органоспецифічні печінково -специфічного ліпопротеїду і його ролі в розвитку хронічних захворюваньпечінки. При такльнейшем вивченні було показано, що LSP представляєгетерогенний матеріал з мембран гепатоцита, що містить 7-8 антигеннихдетермінант, деякі з них печінково-специфічні, у той час як іншінеспецифічні. При вивченні тонких взаємин між лімфоцитами ігепатоцитами в місцях молевідного некрозу у хворих на хронічнийаутоімунним гепатитом була встановлена переважно не Т-клітиннацитотоксичність. Саме антитіла до LSP викликають аутоімунні реакції зрозвитком антитілозалежна клітинного цитолізу гепатоцитів. Антитіла до
LSP провокують рецидив захворювання при відміні кортикостероїдів ухворих аутоімунним гепатитом.
Велика кількість робіт присвячено визначенню частоти сенсибілізації до LSP привсіх формах захворювань печінки. Сенсибілізація до LSP є характерноюознакою аутоімунного активного гепатиту і лише в 5% випадків виявляєтьсясеред хворих HBs-позитивним хронічним активним гепатитом. Однак убільшості випадків при хронічних захворюваннях печінки вірусної етіологіївідзначена висока частота сенсибілізації до LSP (48-97%). Сенсибілізація до
LSP і гепатоспеціфіческіе аутоантитіла виявлені також при хронічномуалкогольному гепатиті, лікарських гепатитах та первинному біліарномуцирозі.
Пусковим механізмом розвитку великої кількості аутоімунних захворюваньє зниження функції Т-супресорів. Дефіцит супресорне активностірозглядається як причина, яка сприяє участі аутоімунних реакцій в патогенезі. При вивченні антігенспеціфіческойактивності супресорних клітин по відношенню до LSP був виявлений LSP -специфічний дефект Т-супресорів у хворих аутоімунним гепатитом. Цейдефект добре контролюється кортикостероїдами. Важливо підкреслити, щоспецифічний дефект Т-супресорів не виявляється при хронічному активномувірусному гепатиті.
Система імунорегуляції не є ізольованою системою в організмі, вчислі механізмів, що регулюють її функцію, важливу роль відіграють генетичніфактори.
На безсумнівну генетичну схильність до аутоімунітету вказуютьекспериментальні дані. Шляхом схрещування були отримані інбредні лініїмишей, у яких часто розвиваються різноманітні аутоімунні феномени. Уцьому відношенні найбільш показові дослідження на новозеландських мишахіз спонтанним розвитком захворювання, що нагадує ВКВ. Існує зв'язокміж генетичним контролем імунної відповіді і системою гістосумісності
(HLA). Виявилося, що при ХАГ частота антигенів HLA1 і HLA3 становить 60 і
68% і значно перевершує таку при інших неімунних захворюванняхпечінки. Різниця була особливо очевидною при порівнянні контрольної групи згрупою жінок, що страждають аутоімунним гепатитом. На думку I.R. Mackay і
P.J. Morris (1973), збільшення чистоти HLA 1,8 призводить до зміниспіввідношення між проліферативних і толерантним відповіддю при стимуляціїантігенреактівних клітин. При домінуванні проліферативного процесувідмічається більш сильний імунну відповідь на специфічні антигени. Крімтого, збільшення числа антігенреактівних клітин призводить доформування запретньк клонів по відношенню до своїх антигенів.
У більш пізніх дослідженнях були отримані докази того, що дефект
Т-супресорів по відношенню до печінкової специфічному ліпопротеїни ухворих. аутоімунним гепатитом також генетично обумовлений, так якцитотоксичність лімфоцитів проти клітин, вкритих LSP, вище у хворих зантигенами гістосумісності HLA B8 і HLA DR3. Важливо відзначити, що маєтьсязв'язок між HLA B8, HLA DR3 та іншими аутоімунними захворюваннями: ВКВ,міастенію, виразковий коліт.
При HBsAg-позитивному хронічному гепатиті не виявлено асоціація міжантигенами гістосумісності і HBs-антигенемії, а також генетичніфактори, які можуть викликати дефект кліренсу вірусу гепатиту В.
При вірусних ураженнях сенсибілізовані до вірусних антигенів, алефункціонально неповноцінні Т-клітини сприймають змінені вірусомгепатоцити з відповідними специфічними антигенними LSP-детермінантамияк чужорідні. При цьому поряд з імунним Т-клітинним цитолізу, що граєосновну роль у патогенезі хронічного вірусного гепатиту, подальше прогресування процесу визначається аутоімунізації. Різніетіологічні фактори, у тому числі алкоголь, ліки, що можуть викликатиаутоімунні реакції, спрямовані проти компонентів мембран гепатоцитів.
У хворих на хронічний аутоімунним гепатитом початкове ураження печінки,поки невідомої етіології, включає аутоімунний механізм як основнийвнаслідок генетично обумовленого дефекту Т-супресорів на власні LSP-мембранні антигени гепатоцитів. У результаті Т-клітинноїстимуляції відбувається активація В-клітин, що викликає продукцію антитіл домембранному антигену. Ці антитіла, зв'язуючись з поверхнею гепатоцитів,створюють умови для розвитку антитілозалежна клітинного цитолізу,опосредуемого К-лімфоцитами.
Таким чином, в даний час накопичений великий фактичний матеріал увивченні клітинного та гуморального ланок імунітету при хронічнихзахворюваннях печінки, етіологічно пов'язаних з HBV. Разом з тим цідослідження мають односторонню спрямованість - вивчають особливостіімунної відповіді макроорганізму як первинного та основного чинника умеханізмі цитолізу гепатоцитів без урахування біологічного циклу розвитку HBV.
Численні спроби пояснити механізм гетерогенності клінічнихваріантів хронічного носійства вірусу гепатиту В особливостямигенетично детермінованого відповіді організму на антигени HBV іпечінкові аутоантитіла тільки наблизили до розуміння проблеми, але недозволили проблему патогенезу хронічних захворювань печінки вірусноїетіології, про що свідчить суперечливість публікацій, присвяченихданої проблеми.
Виділено два якісно різні біологічні фази розвитку HBV: ранняреплікативних, при якій вірусна ДНК-полімераза реплікує ДНК HBV, авсі вірусні субкомпоненту кодуються у великій кількості, іінтегративна, при якій фрагмент HBV, що несе ген HBsAg, інтегрує в
ДНК гепатоцита з наступним утворенням переважно HBsAg. Внаслідокцього логічно припустити, що саме біологічний цикл розвитку HBVвизначає характер і силу імунної відповіді макроорганізму і не тількивідповідальний за формування клінічних варіантів хронічної HBV-інфекції,але і визначає тактику лікування хронічних захворювань печінки вірусноїетіології.
Активація сполучної тканини в печінці. При хронічному гепатитіпатологічний процес розвивається главньм чином в сполучнійтканини. Виходячи з цього, Н. Popper і співавт. (1965), Н. Popper, F. Schafiher
(1982) висунули як основну причину хронічного гепатиту активаціюсполучної (мезенхімальних) тканини в печінці. Відповідно до цієї теорії,хронічний процес розвивається внаслідок порушення взаємодіїміж сполучнотканинними і епітеліальними елементами в печінці. Причиниактивації сполучної тканини повністю не з'ясовані, але доведено, що вонаобумовлена загибеллю паренхіми.
Радіонуклідне вимірювання швидкості синтезу ДНК показало, що обмінніпроцеси в клітинах новоутвореної сполучної тканини в 10 разів перевищуютьшвидкість обміну гепатоцитів. Активована Мезенхіма надає вториннешкідливу дію на інтактні гепатоцити, що приводить до ступінчастимнекрозу. Описані зміни лежать в основі самопрогрессірованіяхронічного гепатиту. Таким чином, прихильники цієї теорії вважаютьпричиною такого прогресування НЕ аутоімунний процес, а неспецифічнуреакцію сполучної тканини. Отже: експериментальні і клінічні даніпро роль алергії уповільненого типу зближують імунні і сполучнотканинніфактори патогенезу хронічного гепатиту.
ХРОНІЧНИЙ АКТИВНИЙ ГЕПАТИТ
Хронічний активний гепатит - тривалий запальне захворюванняпечінки з великою схильністю переходити в цироз. Гістологічнаособливість - виявлення в портальних трактах лімфоцитарною іплазмоклеточной інфільтрації, яка поширюється на перипортальнійзону у вигляді східчастих некрозів. Інші феномени-мостовидні,мультілобулярние некрози, коллагенобразованіе і фіброз з активнимосвітою септ (Н. Popper і співавт., 1965).
Під впливом лікування чи спонтанно захворювання можестабілізуватися, але можливо лікування з виходом у фіброз. В якостіетіологічних факторів можуть виступати віруси гепатиту В, рідше С, дельта -вірус, ліки, алкоголь, метаболічні порушення при хворобі Вільсона-
Коновалова, al-антітріпсіновая недостатність. До ідіопатичномухронічного активного гепатиту відносять аутоімунний і Криптогенніваріанти.
Розглянемо роздільно два варіанти хронічного активного гепатиту
-хронічний активний вірусний гепатит (хронічний активний гепатит зпереважно печінковими проявами) і хронічний аутоімуннийгепатит (хронічний активний гепатит з вираженими позапечінковіпроявами).
Хронічний активний вірусний гепатит
Хронічний активний гепатит (ХАГ) - це хронічне захворювання печінки,обумовлена впливом трьох типів гепатотропними вірусів і викликаютьхронічний гепатит типу В, хронічний гепатит типу А (дельта) тахронічний гепатит типу С. У більшості випадків при морфологічномудослідженні печінки виявляється зерниста і вакуольна дистрофіягепатоцитів з формуванням ацидофільних теля, рідше - хронічнагідропічна дистрофія і дрібні вогнищеві некрози. Дистрофічні зміниклітин подібні з гострим вірусним гепатитом. Досить часто спостерігаютьсярізноманітні патологічні зміни ядер і гепатоцитів.
Для цієї форми гепатиту характерні регенераторні процеси. Зустрічаютьсявеликі гепатоцити з великими ядрами і ядерця, дифузно розкидані повсій паренхімі або утворюють острівці - регенерату. Цитоплазма клітин цихострівців посилено базофільні (яскраво піронінофільна при забарвленні за Браш). Уокремих пунктату виявляють численні двуядерні печінковіклітини і потовщені печінкові балки. Патогенетичне значеннярегенерації двояко. З одного боку, вона забезпечує збереження функціїпечінки в умовах вираженої дистрофії і некрозів гепатоцитів. З іншогобоку, вузли регенератів створюють тиск на навколишню тканину, судини,викликаючи постсінусоідальную гіпертензію.
Зміни в портальних трактах і перипортальній зоні звичайно найбільшвиражені. Портальні тракти помітно потовщені, склерозіровани, з тяжамифібробластів і фіброцітов, а також помірним розростанням дрібних жовчнихпроток. Від деяких трактів всередину часточок проникають тонкі фіброзніпрошарку з дрібними кровоносними судинами і тяжами фібробластів. В усіх портальних полях виявлені обширнілімфомакрофагальние інфільтрати з домішкою лейкоцитів, при цьому вбільшості пунктатів інфільтрація різко виражена, дифузна. У складіінфільтратів можна виявити також невелика кількість плазматичнихклітин.
Ядра більшості зірчастих ретикулоендотеліоцитів зберігають притаманну їмвидовжену форму, їх цитоплазма малопомітна. Однак у деяких спостереженняхклітини, що вистилають синусоїди, нагадують за формою ядер лімфоїдні елементиі моноцити. У більшості хворих в окремих ділянках зірчастіретикулоендотеліоцитів утворюють невеликі скупчення - проліферати.
Запальна інфільтрація звичайно поширюється за межі портальнихполів, всередину часточок. У більшості хворих з ХАГ вона різко виражена, прицьому цілісність прикордонної платівки порушена.
Периферичні ступінчасті некрози паренхіми характеризуються замиканнямгепатоцитів лімфоцитами, плазматичними клітинами та макрофагами,впроваджують від портальних трактів в навколишнє паренхіму. Інфільтратруйнує прикордонну платівку, звідси виникла назва «ступенчатьшнекроз »(Mori W. et al., 1986). В окремих ділянках між балкамиз'являються товсті фуксінофільние колагенові волокна й вогнища склерозу.
У вогнищах східчастих некрозів можна виявити лімфоцити з ознакамиагресії, які впроваджують внутрішньо печінкових клітин. Вважають, що ступінчастінекрози - наслідок цитопатичної ефекту Т-лімфоцитів ілімфотоксичних активності Т-кілерів, а також антитілозалежнацитолізу, здійснюваного К-лімфоцитами. При незначній міріактивності перипортальній ступінчасті некрози обмежуються сегментамиперипортальній зони, уражається лише частина портальних трактів. Помірнийступінь активності характеризується тими ж змінами, але пошкодженняохоплюють майже всі портальні тракти, запальні інфільтрати іступінчасті некрози проникають до середини часточки.
Поряд з описаною типовою картиною існують більш важкігістологічні підтипи ХАГ з мостовидні і мультілобулярнимі некрозами
(В. В. Сєров, B. C. Пауков, 1995). Поява мостовидних некрозів характернодля вираженої активності процесу.
При ХАГ з мостовидні некрозами (підгострий гепатит, підгострий некрозпечінки) виявляються зони некрозу паренхіми, колапс строми ізапальна реакція. Слід підкреслити, що самі Некротизованігепатоцити можуть бути не видно, а мости між портальними трактами іцентральними венами складають великі лімфоїдної-клітинніінфільтрати і колагенові волокна, розсікати часточки (Логинов А.С,
АруінЛ.І., 1985).
ХАГ з мультілобулярнимі некрозами є найважчою формою (різковиражений ступінь активності) і характеризується масивними некрозамипаренхіми, що поширюються за межі часточок, тотальної деструкцієюкількох суміжних часточок, іноді з сильною запальною реакцією абоколапсом. У біоптату видно, як правило, і ступінчасті некрози.
Структурна перебудова печінкової тканини, що спостерігається у деякиххворих, дає підставу говорити про перехід хронічного гепатиту в цирозпечінки. У 25% спостережуваних (Подимова С.Д., 1993) хворих на хронічнийактивним вірусним гепатитом у пунктату була помітно порушена часточковоїархітектоніка, деякі портальні тракти подовжені і з'єднані між собоютонкими фіброзними перемьгакамі. Тонкі сполучні прошарку, нерідковідходять від портальних трактів, розділяють частина часточок на невеликіфрагменти.
При хронічному вірусному гепатиті С гістологічні зміни вираженіменше, ніж при гепатиті В. Вони характеризуються переважногідропічної дистрофією і вогнищевою мікровезікулярной жирової дистрофієюгепатоцитів. Відмітною особливістю є наявність ацидофільнихнекрозів одиничних гепатоцитів в центральних ділянках часточки. При активнихформах відзначаються розширена запальна інфільтрація і фіброзпортальних трактів з частковою деструкцією прикордонної пластинки і
«Ступінчастими» некрозами перипортальній печінкової паренхіми. У повторнихпунктату печінки хворих на хронічний гепатит С зміни можутьваріювати між гістологічними даними хронічного активного іхронічного персистуючого гепатиту (так званий флюктуірующій типхронічному гепатиту С).
Морфологічні маркери вірусу гепатиту В. вірусної етіології ХАГ можнавстановити не тільки шляхом електронно-мікроскопічного абоімуноморфологічні виявлення частинок Дейна, HBsAg і HBcAg, але і придопомогою загальнодоступних методів. Запідозрити вірусне ураження печінки можнапо наявності матово-склоподібних гепатоцитів при дослідженні препаратів,забарвлених гематоксиліном і еозином або за методом Ван-Гізоном. Це великігепатоцити з бліднокрашених еозином цитоплазмою. Матово-скловиднігепатоцити зустрічаються не тільки при наявності HBsAg, а й примедикаментозних, алкогольних ураженнях. Однак при наявності HBsAg матово -скловидні гепатоцити фарбуються орсеїном і альдегід-фуксином. Клітинипечінки, які містять HBsAg, фарбуються в парафінових зрізах альдегід -фуксином і орсеїном (реакція Шіката). Специфічність забарвлення орсеїном булапідтверджена паралельними дослідженнями HBsAg в тканини печінки методамииммунофлюоресценции та електронної мікроскопії.
Клінічна картина. У ряду хворих ХАГ вірусної етіології простежуєтьсябезпосередній зв'язок з гострим вірусним гепатитом, але в більшостівипадків гостру фазу гепатиту і поява клінічних симптомів хронічногогепатиту поділяють 3-5 років і більше. Захворювання починається поволі,проявляється повторними епізодами нерізко желтухі, збільшенням печінки ірядом неспецифічних симптомів.
Надзвичайно характерний астеновегетативний синдром: слабість, вираженастомлюваність, іноді настільки сильний, що хворі змушені проводити вліжку від 5 до 7 годин у денний час. Часто бувають скарги на поганупрацездатність, нервозність, пригнічений стан духу (іпохондрія).
Характерно різке схуднення (на 5-10 кг).
Болі в області печінки - досить частий симптом захворювання, вони можуть бутипостійними, ниючі, іноді - досить інтенсівньші. Різко посилюються післяфізичного навантаження. Болі, мабуть, пов'язані з вираженою запальноюінфільтрацією в сполучної тканини (багатої нервами), в портальної, перипортальній зонах, особливо в капсулі печінки. Удеяких хворих немає больового синдрому, але відзначається відчуття важкості,переповнення в області правого підребер'я, що не залежить від прийому їжі;багато хворих скаржаться на неприємний смак харчових продуктів.
Диспепсичний синдром рідко досягає значної виразності,постійна, болісна нудота, що підсилюється при прийомі їжі і ліків,супроводжує загострення захворювання у більшості хворих. Диспепсичнийсиндром у хворих ХАГ можна пов'язати з порушенням дезінтоксикаційноїфункції печінки і поєднаним ушкодженням підшлункової залози.
Синдром «малої» печінкової недостатності, що виявляється сонливістю,вираженою кровотечею, жовтяницею і асцитом, спостерігається у хворих знекротизуючим важкими формами ХАГ.
Синдром холестазу може спостерігатися разом з астеновегетативнимрозладами або диспепсичним синдромом. Він виражається минущимшкірним сверблячкою, підвищенням вмісту білірубіну, холестерину, активності лужної фосфатази,
ГГТП в сироватці крові.
У період загострення бувають такі позапечінкові прояви захворювання, якболі в суглобах і м'язах з підвищенням температури до субфебрильних цифр,при цьому припухлості і деформацій суглобів немає. Хворі відзначають аменорею,зниження лібідо, гінекомастію.
Позапечінкові знаки (судинні «зірочки», гіперемія долонь - «печінковідолоні ») часто виявляються при цій формі гепатиту. Їх поява збігається збіохімічними і морфологічними ознаками активності процесу і неє, як часто вважають, вказівкою на цироз печінки. Якщо клінічнеполіпшення супроводжується помітним зменшенням або зникненням судинних
«Зірочок», то гіперемія долонь залишається довго, часто до «біохімічноїремісії ».
Гепатомегалія виявляється у більшості хворих ХАГ. У період вираженогозагострення печінка виступає на 3 - 7 см з-під реберної дуги, помірнощільна, край загострений, пальпація болюча. Ремісія супроводжуєтьсяпомітним зменшенням печінки: у багатьох хворих вона виступає на 2 - 3 см абопальпується біля краю реберної дуги. Помірне збільшення селезінкизустрічається часто, значне - рідко. Наступ ремісіїсупроводжується зменшенням селезінки. Активністьретикулоендотеліальної тканини селезінки у хворих на ХАГ може бути підвищена,тому при ис