Цей файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: [email protected]

У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.

Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!

Сибірський державний медичний університет
Кафедра імунології та алергології
Імунологічний цукровий діабет
Савюк В. Я.
Лікувально-профілактичний факультет, IV курс, 1312 група

В роботі викладені сучасні погляди на етіологію і патогенезцукрового діабету I типу. Наведено докази аутоімунноїконцепції цієї патології. Відображено зв'язок захворювання з определ "еннимігенотипами, вірусною інфекцією. Розглянуто терапія іммуноактівниміпрепаратами. Порушені питання алергії і резистентності до інсуліну.

Епідеміологічні дослідження, провед "енние в Росії і різнихзарубіжних країнах, показують, що захворюваність на цукровий діабетстановить від 1 до 3. Незважаючи на успіхи, досягнуті в областідіабетології, питання етіології та патогенезу цукрового діабетупотребують подальшого вивчення.

Класифікація

Нижче наведені деякі моменти з класифікації цукрового діабетуі споріднених категорій порушення толерантності до глюкози, що маютьставлення до іммунопатологіі (ВООЗ, 1987 р.).

А. Клінічні класи

I. Цукровий діабет а) в осіб з нормальною масою тіла б) в осіб з ожирінням

II. Цукровий діабет, пов'язаний з недостатністю харчування

III. Інші типи діабету, пов'язані з определ "еннимі станами і синдромами

1) захворювання підшлункової залози

2) хвороби гормональної етіології

3) стани, викликані лікарськими засобами або впливом хімічних речовин

4) аномаліями інсуліну та його рецепторів

5) определ "еннимі генетичними синдромами

6) змішаними станами

IV. Порушена толерантність до глюкози а) в осіб з нормальною масою тіла б) в осіб з ожирінням

V. Цукровий діабет вагітних
Б. Класи статистичного ризику.

передували порушення толерантності до глюкози а) жінки у яких був виявлений цукровий діабет під час вагітності, але у яких толерантність до глюкози нормалізувалася після пологів б) хворі на діабет з ожирінням, у яких толерантність до глюкози нормалізувалася після втрати надлишку маси тіла в) особи, у яких транзиторна гіперглікемія була виявлена в період гострого метаболічного стресу (травми і т.д.)

Потенційні порушення толерантності до глюкози:

особи з антитілами до клітин острівців Лангерганса

монозиготних близнюки хворих на діабет I типу

сібси хворих на діабет I типу, особливо з ідентичними HLAгаплотипами та їхні нащадки

Особи з підвищеним ризиком розвитку ИНСД: а) монозиготних близнюки хворих на цукровий діабет I типу б) особи 1-го ступеня споріднення з хворими ІНЗД (сібси, батьки, нащадки) в) матері, які народили дітей з масою тіла понад 4,5 кг г) ожирілі хворі д) представники рас і етнічних груп з високою распростран "енностью цукрового діабету

Підтипи ІЗСД:

[Ia]
--- При цій формі провідними патогенетичними факторами може бутигенетично детермінований діатез проти аутоімунітетуострівцевих клітин,
[Ib]
--- Пошкодження острівцевих клітин вірусною інфекцією або іншимагентом у відсутності аутоімунітету до острівцевих клітинам,
[Ic]
--- Комбінація обох названих патогенетичних механізмів.

Етіологія і патогенез цукрового діабету вімуногенетичними аспекті

Генетика цукрового діабету

Виявлено безсумнівна зв'язок між генами гістосумісності HLA (humanleucosyte antigen), локалізованими на короткому плечі 6-ї хромосоми,і ІЗСД. Причому "ем показано, що наявність одних гаплотипів сприяєрозвитку цукрового діабету I типу (HLA-B8), наявність інших ---перешкоджає. Більш виражена зв'язок з DR-сублокусом. У 95 хворихна цукровий діабет I типу визначаються DR3 і/або DR4 (щодо
40 в контрольній групі). Рідко зустрічається діабет у
DR2-позитивних осіб. Таке пізніше ускладнення діабету, якретинопатія, частіше розвивається в B8-і B15-позитивних хворих.
Самий високий титр антитіл до інсуліну виявляється при B15-генотипі,запобігає їх накопичення --- B7.

Вважають, що система HLA є генетичною детермінантою,визначальною чутливість beta-клітин до вірусних антигенів,або відображає ступінь вираженості противірусного імунітету.
Можлива поява функціональної аномалії одного з генів,відповідальних за імунологічний відповідь (ген Ir), внаслідок чого вінсприяє утворенню патологічних (так званихфасілітантних) антитіл; останні не тільки не сприяють видаленнюінфекційних (або токсичних, у тому числі і аутотоксіческіх)агентів, а, навпаки, сприяють їх впровадження. Допускається, щомолекули HLA самі стають своєрідними рецепторамидеяких вірусів. Переважання определ "енних гаплотипів HLA знайденопри деяких аутоімунних захворюваннях, нерідко поєднуються зна цукровий діабет. Отже, можна вважати, що при ІЗСДуспадковується або схильність до аутоімунному поразкиінсулярного апарату pancreas, або підвищена чутливість beta-клітин до вірусних антигенів, або ослаблений противіруснийімунітет.

Таким чином, виявлення і вивчення приналежності людей доантигенно-тканинної групі HLA (зокрема, B8) представляє великийінтерес через можливість індивідуальних або сімейних прогнозуванняряду захворювань, в даному випадку цукрового діабету,диференціального діагнозу в складних клінічних випадках, а такожорганізації і проведення активних профілактичних заходів.

Аутоімунні аспекти ІЗСД

ІЗСД --- результат тривалого деструктивного процесу вінсулінпродуцірующіх beta-клітинах підшлункової залози,закінчується загибеллю останніх. При досягненні критичного рівня beta-клітин, коли їх оста "ється не більше 10, з'являютьсяклінічні симптоми діабету.

Прогресування хвороби і е "е регрес визначаються балансом міжтриваючим пошкодженням інсулінпродуцірующіх клітин та їхздатність відновлюватися. Механізм пошкодження пов'язаний зімунологічними порушеннями в організмі хворого.

Так, у хворих на цукровий діабет виявлена патологія як клітинного,так і гуморального імунітету. У третини хворих на цукровийдіабет виявлена клітинна антіпанкреатіческаягіперсенсибілізація. Порушена фагоцитарна функція лімфоцитів, усвежевиявленних хворих ІЗСД знижене число Т-супресорів і
Т-хелперів, підвищений у порівнянні зі здоровими відношення числа
Т-хелперів до Т-супресорів. У хворих із вперше діагностованимна цукровий діабет активована клітинна імунна реакція, щопроявляється значним підвищенням відсотка активованих
Т-лімфоцитів. Такого ж роду результати отримані в експериментах намишах з аллоксановим діабет.

Крім того, у подібних хворих виявлено статистично достовірнепідвищення концентрації gamma-інтерферону в сироватці в порівнянніз контрольною групою. Інтерферон синтезується активованими
Т-лімфоцитами і побічно свідчить на користь аутоімунноїприроди захворювання.

До доказам імунних порушень при цукровому діабеті відноситьсятакож інфільтрація острівців підшлункової залози лімфоцитами,гістіоцитами і по-лі-мор-ФНО-ядер-ни-ми лейкоцитами,виявлена при патологоанатомічному дослідженні у більшостіхворих ІЗСД, які померли незабаром після встановлення діагнозу.

лімфоцитарна інфільтрація острівців підшлункової залози (інсуліт)є морфологічним субстратом поразки інсулінпродуцірующегоапарату pancreas. У вражений "енних панкреатичних острівцях відбуваєтьсяпрогресуюче руйнування beta-клітин, і їх подальший фіброз іатрофія, освіта псевдоатрофіческіх острівців без beta-клітин.

Інсуліти частіше пошкоджують лише окремі острівці і мають минущийхарактер. Їх знаходять у підшлункових залозах померлих протягом 2 місвід початку цукрового діабету і рідко виявляють притривалості захворювання більше року.

За допомогою моноклональних антисироваток вдалося довести, щоінфільтруючі клітини являють собою в основному супресорніцитотоксичні Т-лімфоцити, природні кілери і Т-кілери. Прицьому 90 аутореактівних Т-лімфоцитів представлені активованимиформами.

лімфоцитарна інфільтрацію виявляють переважно в тихострівцях, які містять beta-клітини і ніколи не спостерігають вострівцях, що складаються, наприклад, з РР-клітин, що єдоказом цілеспрямованої імунної реакції проти антигенівінсулінпродуцірующіх клітин.

Найбільш переконливі докази компонентіваутоімунітет/аутоагресія у хворих ІЗСД представлені в роботах,демонструють наявність антитіл до антигенів острівцевих клітинпідшлункової залози. Антитіла до острівцевих клітинам виявляють у
85 - 90 знову виявлених хворих ІЗСД (при 0,5 у рештинаселення), якщо з моменту виявлення діабету пройшло не більшетижні. Через 4 тижні число пацієнтів з цими антитіламизменшується до 50. У хворих з давністю цукрового діабету близькороку антитіла до beta-клітинам виявляються лише в 10 - 20 випадків.

У хворих на цукровий діабет II типу антитіла до острівцевих клітинамвиявляються лише у 5 - 6 випадків. Цікаво те, щобільшість з цих хворих в подальшому потребують лікуванняінсуліном.

Вивчення специфічності антитіл до острівцевих клітинам дозволилорозділити їх спадщину різновиди: begin enumerate

Антитіла, які взаємодіють з компонентами цитоплазми всіх клітинострівців.

АТ64-К, що взаємодіють з нормальним білком острівців змолекулярною масою 64 кілодальтон, наявних тільки в плазматичноїмембрані beta-клітин. АТ64-К утворюється раніше за інших.

Антитіла, які взаємодіють з інсуліном, у тому числі вони єпрактично у всіх хворих, які отримують ін'єкції інсуліну, у багатьоххворих вони присутні ещ "е до початку лікування. Ця група антитілзвичайно представлена IgG, рідше зустрічаються IgM-варіанти, ещ "е рідше IgE
--- Звичайно його знаходять у сироватці хворих, з проявами загальних імісцевих алергічних реакцій. У хворих на цукровий діабет,що одержують інсулін, лікувальний ефект останнього поступово знижується ввнаслідок утворення антіінсулінових антитіл, особливо притривалої інсулінотерапії або при необхідності вживаннямасивних добових доз гормону. Молекули інсуліну не єносіями індивідуально-специфічних структурних конфігурацій,тому алло-і аутосенсібілізація організму представляє єдинепоняття.

Існує точка зору, що в осіб, що мають у крові всі три формиантитіл, швидше розвивається повний інсуліновий дефіцит, відсутняможливість навіть минущою ремісії.

При початкових стадіях розвитку ІЗСД часто виявляються комплексиантиген-антитіло. Імунні комплекси мають пряму кореляцію зтитром антитіл до острівців підшлункової залози. При надлишку антитілназвані комплекси проявляють антитілозалежна клітиннуцитотоксичність, що призводить до пошкодження beta-клітин. Комплексиантиген-антитіло погіршують функцію Т-супресорів, тому що викликаютьрефрактерність Т-супресорів до стимуляції.

За даними деяких авторів, у всіх що спостерігалися ними протягомдекількох років хворих, що не отримували інсуліну, були різноївираженості гіпоглікемічні стану, виявлялисяантіінсуліновие антитіла, гиперинсулинизма, зниження толерантності доглюкози і дифузна гіпертрофія острівців Лангерганса.
Гиперинсулинизма, який знаходиться в основі гіпоглікемічнихстанів, пояснюється авторами гіперпродукцією ендогенногоінсуліну, стимульованої периферичної його недостатністю, такяк він блокований антитілами; періодичне вивільнення інсуліну зкомплексу антиген-антитіло, що відбувається в результаті определ "еннихпричин, созда "ет стан гіпоглікемії. З'являється парадоксальнезниження толерантності до глюкози, розвиток якого залежить відциркулюючого на периферії неактивного інсуліну. Ці зміниіноді набувають характер справжнього цукрового діабету.

Роль патології імунітету у хворих на цукровий діабет I типупідтверджує наявність у ряду хворих аутоімунноїполіендокрінопатіі. У найближчих родичів хворих ІЗСДаутоімунні ураження зустрічаються частіше, ніж у решті групинаселення. Нерідко спостерігається асоціація діабету з такими тяж "елиміаутоімунними захворюваннями, як дифузно-токсичний зоб,гіпотиреоз, тиреоїдит Хашимото, ідіопатичний гіпокортицизм,ідіопатичний гіпопаратиреоз, синдром Шмідта. Антитіла в сироватцікрові, спрямовані проти щитовидної залози, виявляються в 2 - 4рази частіше у дітей, які страждають на інсулінозалежний цукровий діабет, ніжу решти дітей. При цьому в переважній більшості випадківпідвищення кількості протівоорганних антитіл спостерігається в осібжіночої статі з інсулінозалежний Ювенільним на цукровий діабет.
Отримані обнад "ежівающіе результати лікування ІЗСД циклоспорином,достовірно збільшує число ремісій.

Роль вірусної інфекції в розвитку цукрового діабету

В останні роки велика увага приділяється ролі вірусної інфекції ветіології цукрового діабету у дітей. Вперше припущення про рольвірусів у виникненні цукрового діабету висловлювалося в 1964 роціколи були описані випадки виникнення діабету у чотири "ех дітей післяперенесеного епідемічного паротиту через відповідно 1, 3, 8і 9 міс з моменту появи у них паротиту. У 1971 році з'явилосяповідомлення про цукровому діабеті у хворих на вроджений "енной на кір дітей увіці після першого року життя. Ці дані показують, щоможливий якийсь латентний період, який був необхідний длярозвитку аутоімунної відповідної реакції. Потім виявили зв'язок цукровогодіабету також з вірусом енцефаломіокардіта,цитомегаловірусом.

У хворих на цукровий діабет вивчали активність природних кілерів,
Т-к і л-ле-рів, специфічних антіостровкових кілерів.

Антіостровковие кілерну клітини органоспецифічні, лізуєостровковые клітини підшлункової залози і складають основуклітинного аутоімунітету при ІЗСД.

Активність природних кілерів при цукровому діабеті I типу знижена.
У цих же хворих значно підвищена активність антіостровковихкілерних клітин, тобто ослаблена противірусний захист і підвищеназдатність до руйнування beta-клітин підшлункової залози.

Роль вірусної інфекції в розвитку цукрового діабету можна представитинаступним чином. Інфекційні агенти ушкоджують beta-клітини підшлункової залози у осіб, які мають генетичнообумовлену ослабленість противірусної захисту, пов'язану знаявністю определ "енного генотипу. У відповідь на вірусне ушкодженнярозвивається аутоіммунна реакція проти поврежд "енних клітин, щопосилює деструкцію інсулярного апарату підшлункової залози.

Пошкодження Т-супресорів сприяє розширеннюспецифічної сприйнятливості клону Т-клітин. Аутоімунний процесгенералізуется, продукуються різні типи антитіл до різнихострівцевих клітинам.

Виділяють 6 стадій розвитку цукрового діабету:
[I стадія ---]наявність генетичної схильності
[II стадія ---]шкідливу дію різних факторів зовнішнього середовищана beta-клітини
[III стадія ---]Активний аутоімунний процес,характеризується утворенням антитіл до острівцевих клітинам іінсуліну, деструкцією beta-клітин активованими Т-клітинами
[IV стадія ---]прогресуюче зниження першої фази секреціїінсуліну, індукованої глюкозою, що поступово призводить дорозвитку явного цукрового діабету
[V стадія ---]розпал цукрового діабету з частково Зберегти "енной інсулін-яка продукуєфункцією pancreas
[VI стадія ---]повна деструкція beta-клітин.

Зазвичай від початку інфікування до появи перших симптомівцукрового діабету проходить від 2 тижнів до півроку, іноді більше, щопов'язано з різним ступенем опірності організму інфекції іактивністю репаративних процесів. У результаті визначення рівняінсулінсвязивающіх антитіл в сироватці крові 10 дітей, хворихцукровим діабетом, було виявлено, що концентраціяантіпанкреатіческіх антитіл значно збільшилася післяперенесених дітьми вірусних та вірусно-бактеріальних інфекцій, атакож після лікування полівакціной. При пошкодженні більше 90 beta-клітин підшлункової залози з'являютьсяознаки порушеннявуглеводного обміну --- клінічні симптоми хвороби.

Враховуючи подвійність імунопатогенезі цукрового діабету I типу
(ІЗСД) --- варіант і генетично детермінованийімунологи виділяють два типи діабету: тип А (антитіла визначаютьсятільки тимчасово, можливо внаслідок вірусної інфекції) і тип В
(тривало персистуючі антитіла в поєднанні з HLA-B8)

Клінічні та імунологічні параметри ІЗСД типу А ІЗСД типу Вendhead

Етіологія Вірус органоспецифічних аутоімуннезахворювання

Залежність від інсуліну + +

Пол Обидві статі з однаковою частотою Найчастіше жіночий

Вік До 30 років Різний

Інші аутоімунні розлади --- Наднирники,шлунок, щитовидна залоза (у 40)

Титр антитіл 1:40 1:320

Період виявлення антитіл У період вірусноїінфекції За декілька місяців або років до появи клінічноїкартини

Імунологічна корекція цукрового діабету
Напрямки корекції імунологічних порушень при цукровому діабетіповністю не відпрацьовані. У деяких роботах описані випадки поліпшеннястану хворих і лабораторних даних при терапії циклофосфамідом
(циклофосфан, алкілуючі цитостатик) і антітімоцітарной сироваткою.
Отч "етліво простежено сприятливий перебіг цукрового діабету прилікуванні Gramixon. У багатьох дослідженнях застосовувався циклоспорин А
(потужна імунодепресивні активність, пригнічує диференціацію іпроліферацію Т-клітин), безпосередньо після встановлення діагнозу,це приводило до нормалізації вуглеводного обміну в 50 випадків безвведення інсуліну, але після скасування препарату стан швидкопогіршувався. Контроль за цією групою хворих показав, що через 3міс можливі спонтанні ремісії в 24,1 випадків, а частковіремісії спостерігаються у 46 (до 65), щодо 22,8 у групіосіб, які отримували плацебо.

Інші імунологічні проблеми цукрового діабету

Алергія до інсуліну. Зустрічаються такі трагічніситуації, коли у хворих на цукровий діабет, яким життєвонеобхідно проводити ін'єкції інсуліну, розвивається алергія до цьогопрепарату. Алергія може виявлятися у вигляді загальних і місцевих реакційяк негайного типу, так і уповільненого. Гіперчутливістьнегайного типу виникає не раніше, ніж через 2 тижні після початкутерапії інсуліном. Нерідко спочатку спостерігаються місцевіалергічні реакції ГСТ, на тлі яких можуть розвинутися реакціїнегайного типу, а також можливий перехід до загальних реакцій. Однак,така послідовність не є обов'язковою. Дуже частоклінічні ознаки алергії зникають самовільно, незважаючи натриває терапію інсуліном, і, як правило, в таких ситуаціяхнаростають симптоми резистентності до препарату (6 - 30). Лікуванняподібних явищ полягає в призначенні антигістамінних засобів,заміні препарату інсуліну більш очищеною варіантом, десенсибілізаціяпочинаючи з 1/100 ОД.

Резистентність до інсуліну. Підшлункова залозаздорової людини виробляє на добу близько 30 - 50 ОД ендогенногоінсуліну. У початковий період хвороби потреба в інсуліні можестановити 7 - 20 ОД. Однак, іноді нормалізацію глікемії у хворих уда "ється отримати лише при призначенні до 200 ОДекзогенного інсуліну на добу. У таких випадках говорять про справжнюрезистентності до інсуліну. Про відносної резистентності кажуть,коли потреба коливається в межах 40 - 200 ОД. У літературіописані випадки, коли добова потреба зростала до 10.000 ЕД.
За розвиток резистентності відповідають циркулюючі антитіла доінсуліну, представлені в основному IgG. Для визначення кількості цихантитіл використовують метод радіоіммуноелектрофореза. Імунологічнакорекція при даному процесі має на меті стабілізувати дозуінсуліну і включає в себе призначення кортикостероїдів (з уч "етом їхпобічних дій при СД, 2 тижні по 50 мг щодня),імуносупресорів. Профілактика розвитку резистентності полягає вуникнення перерв в введення інсуліну, які можуть призвести достимуляції антитілоутворення (бустер-ефект).

Клінічна імунологія та алергологія. У 3 томах. Под ред.
Л. Йегер. М.: Медицина, 1990.

Казанський медичний журнал, 1981, No 5. М.І. Балаболкін,
Л.І. Гаврилюк Етіологія і патогенез цукрового діабету.

Касаткіна. Цукровий діабет у дітей. М.: Медицина.