Цей файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишемо реферати на замовлення - e-mail: [email protected]

У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.

Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!

молекулярні механізми секреції інсуліну і його дії на клітини

Вступ

Інсулін (поліпептидний гормон, утворений 51 амінокислотами. Вінсекретується в кров (-клітинами острівців Лангерганса підшлунковоїзалози. Головна функція інсуліну (регуляція метаболізму білків, жирів,вуглеводів. Це анаболічний гормон. Його ефекти на м'язи, печінку іадіпозную тканина: стимуляція захоплення клітинами глюкози, амінокислот, жирнихкислот; посилення синтезу глікогену, білків, тригліцеридів; стимуляціягліколізу; а також гальмування глюконеогенезу і розпаду глікогену, білків ітригліцеридів. Секреція інсуліну мінімальна при голодуванні, м'язової інервової навантаженні, а також інших формах стресу, коли зростаєпотреба у використанні вуглеводів і жирів, і максимальна після прийомуїжі.

Секреція інсуліну

Секреція інсуліну контролюється змінами концентраційциркулюють у крові нутрієнтів (глюкози, амінокислот, жирних кислот),гормонами шлунково-кишкового тракту, секретується в нервово-гуморальнуфазу сокоотделенія (наприклад, ГИП, гастрин, секретин) і різниминейромедіаторами (крім класичного ацетилхоліну можна назвати такіпептидні медіатори, як ВІП і холецистокінін). Перераховані гормони тамедіатори обумовлюють так звані ентероінсулярние стимули секреціїінсуліну. Слід зазначити, що їхнє значення другорядне; тобто головнимистимулами служать "харчові" стимули. У міру того, як концентрація,наприклад, глюкози в крові збільшується [зазвичай досягаючи рівня 6-9 ммоль/л
(норма: 5 ммоль/л)], стимулюється секреція інсуліну, і цей ефектпосилюється гормонами шлунково-кишкового тракту.

Показано, що ефекти нутрієнтів на секреторну активність (-клітинпідшлункової залози є результатом їх прямого взаємодії зклітинними мембранами залізистих клітин. Глюкоза і інші піддаютьсяметаболізму поживні речовини (включаючи деякі амінокислоти і жирнікислоти) транспортуються в (-клітини острівців Лангерганса, де впроцесі їх метаболізму утворюється АТФ. Вважається, що продукція АТФзабезпечує стимул для початку секреції інсуліну зміною мембранногопотенціалу, в кінцевому підсумку забезпечує потік іонів Са2 + в цитоплазму.

У стані спокою мембранний потенціал (ПП) на внутрішнійповерхні мембрани рівний-50-70мВ. Як відомо, зміни ПП більшоюмірою контролюються зміною мембранної проникності для калію. Умембранах (-клітин існують 2 типи калієвих каналів (АТФ-чутливіі Са-чутливі), обидва з яких беруть участь у секреції інсуліну.

утворився АТФ викликає закриття АТФ-чутливих калієвихканалів. Це запобігає вихід К + із клітини, що є результатомнакопичення в ній позитивних зарядів і, відповідно, деполяризаціїмембрани. Після досягнення порогу (зниження потенціалу на 15 мВ) відкриваютьсяпотенціал-чутливих Са канали, забезпечуючи потік іонів Са2 + у клітини.
Са-чутливі калієві канали відкриваються в міру того, як Са2 +надходить у клітину, завдяки чому К + виходить з неї, відновлюючи ПП.

Іони Са2 + забезпечують секрецію інсуліну з секреторних гранулдекількома шляхами:

1) Позитивно заряджені іони Са2 + полегшують екзоцитоз (інсулінсекретується з клітин саме таким шляхом), зменшуючи електростатичневідштовхування між негативно зарядженими поверхнями плазматичноїмембрани та мембран секреторних гранул.

2) Са2 + полегшує пересування гранул усередині клітин, тому що впливаєна функцію скорочувальних білків, що містять актин і Тубулін (мікротрубочокі мікрофіламентів).

3) Са2 + зв'язується з калмодуліном; це активує ферментаденілатциклазу, каталізують перетворення АТФ в цАМФ. Цей вториннийпосередник також утворюється в результаті прямої активації АЦ гормонамишлунково-кишкового тракту. Циклічний АМФ підсилює секрецію інсулінушляхом збільшення чутливості (-клітин до стимулюючого діїкальцію. Про клітинних процесах, що лежать в основі збільшеннячутливості (-клітин до Са2 +, відомо мало. Передбачається, щоактивуються ферменти (такі як протеїнкінази), що впливають нафункціонування мітротрубочек і мікрофіламентів.

4) Чутливість (-клітин до Са2 + збільшується та іншимивторинними мессенджерам (інозітолтріфосфатом і діацілгліцеролом)приблизно таким же шляхом. Ці вторинні посередники утворюються привзаємодії нейромедіаторів ентероінсулярной осі (асh, холецистокінін)з фосфоліпазою С, вбудованої в плазматичну мембрану.

Ще раз слід підкреслити, що перераховані вище вториннімесенджери служать для збільшення секреції інсуліну, тоді як головнимстимулом служить збільшення концентрації глюкози.

Дія інсуліну на клітини

Після секреції інсуліну в міжклітинний простір він проходитьчерез ендотеліальний бар'єр і потрапляє в кров. Нещодавно став відомиймеханізм захоплення глюкози клітинами. У цих клітинах є невеликівезикули, що містять специфічні білкові макромолекули, якіназиваються транспортерами глюкози. Інсулін стимулює сплавом мембранвезикул з плазматичної мембраною і активує транспортери глюкози,які переносять глюкозу в клітину. Інсулін відповідає за синтез ферментугексокінази, який фосфорилювання глюкозу, як тільки вона проникає вклітку. Ефекти гормону на клітинному рівні досягаються шляхом активаціїабо, навпаки, гальмування активності ферментів або ж зміною швидкостісинтезу ферментів на рівні транскрипції і трансляції.

Шлях трансмембранного проведення гормонального сигналу (тірозінкіназний. Ініціація дії інсуліну обумовлюєтьсявзаємодією гормон-рецептор. Рецептори інсуліну відносяться до сімействагетеротетрамерних рецепторів тірозінкінази. Вони утворені двома парами (і (субодиниць, скріпленими дисульфідними містками. Дві (субодиниціформують один що зв'язує центр для ліганда. Освіта Г-Р комплексуобумовлює аутофосфорілірованіе ферментів, "вмонтованих" в (субодиниці, за залишками тирозину, у результаті чого підвищуєтьсяферментативна (тірозінкіназная) активність рецептора. Сигнал передаєтьсядалі за допомогою каскадних реакцій:

1) Каскад ферментів (кіназ і фосфатаз) призводить до посилення абогальмування активності ферментів, що обумовлюють ефекти інсуліну, шляхомфосфорилювання або дефосфорілірованія. Наприклад, інсулін справляєстимулюючий ефект на глікогенобразованіе, підвищуючи активністьглікогенсинтетазу (дефосфорілірованіем) і пригнічуючи глікогенфосфорілазу.

2) Ефекти інсуліну, як уже згадувалося, можуть також модулюватися зміною швидкості синтезу ферментів на рівні транскрипції і трансляції.
Цей шлях включає в себе: фосфорилювання каскаду МАР-кіназ (фосфорилювання с-myc (або c-fos) (взаємодія з-myc (або з-fos) з с -myc (с-fos)-залежними елементами ДНК (зміна швидкості синтезуферментів.

Патологічні процеси, пов'язані з порушенням молекулярних механізмів секреції інсуліну і його дії на клітини

З глибокими порушеннями вуглеводного і жирового обміну у людинипов'язана важка хвороба ендокринна (цукровий діабет. В даний часвважають, що в основі патогенезу діабету лежить поєднане порушеннярегулює дії інсуліну і, можливо, ряду інших гормонів на тканини;в результаті чого в організмі виникає абсолютна або відноснанедостатність інсуліну, що поєднується з абсолютним або відноснимнадлишком глюкагону або інших "діабетогенних" гормонів.

Дисбаланс дії гормонів приводить відповідно до розвиткустійкої гіперглікемії (концентрація цукру в крові вище 130 мг%),глюкозурії і поліурії. Останні два симптоми і дали назву захворюванню
(Цукрове мочеізнуреніе, або цукровий діабет. Порушуютьсяутилізації та депонування вуглеводів при діабеті виникають різнірозлади жирового обміну, що призводять до гіперліпацідеміі і,відповідно, підвищеному утворенню кетонових тел (це обумовлюєзниження рН (ацидоз).

Виділяють наступні форми діабету:
При недостатній секреції інсуліну розвивається інсулін-залежна (інсулін -чутлива) форма діабету.
При різко зниженої чутливості тканин-мішеней до інсуліну розвивається неінсулін-залежна (инсулинрезистентности) форма.

Для лікування цукрового діабету застосовують різні препарати інсуліну
(лише за перший формі захворювання); малоуглеводную дієту; цукрознижувальнісинтетичні препарати (сульфанілсечовини і бігуанідние (ці лікистимулюють секрецію інсуліну та/або підвищують чутливість клітин -мішеней до гормону).

Таким чином, знання молекулярних механізмів секреції інсуліну ійого дії на клітини необхідно для з'ясування, на якому рівні виникпатологічний процес і який шлях лікування діабету буде ефективним.

Використана література:

Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. "Molecular mechanisms of insulinsecretion and insulin action ". Journal of Biological Education (1991) 25
(1)
В. Б. Розен. Основи ендокринології (1994)