Синдром Марфана

Синдром Марфана - спадкове захворювання сполучної тканини ззалученням скелетно-м'язової і серцево-судинної систем і патологієюочей. Вперше описано Вільямсом в 1876 р.

Синдром Марфана (CM) - одна з найбільш частих (5:100000)спадкових синдромів дізгістогенеза сполучної тканини. Типуспадкування - аутосомно-домінантний, з високою пенетрантностью гена.
Частота = 1: 25 000.
Усі доведені випадки синдрому Марфана - наслідок мутації гена фібриліну-
1. Локалізація гена - в довгому плечі 15 хромосоми, поле 21 (15ql5-q21.3).
Суть мутації (заміна у білку фібриліну проліну на аргінін. В результатівідбувається підвищення синтезу колагену типу 3 та зменшення вмістуколагену типу 1, у нормі співвідношення колаген-1: колаген-3 = 6:4; а при
СМ = 3:7.
Виявлено безліч різних мутацій, що пояснює значнуклінічну поліморфно захворювання. Понад 15% випадків (наслідок новихмутацій.
Атипові форми синдрому Марфана можуть бути викликані мутаціями в іншихгенах, наприклад в гені білка, трансформує фактор росту р (14q24).
Частота - 1 випадок на 10 000-20 000.

Клінічна картина
Скелетно-м'язова система:

• Високе зростання

• Астенічні статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба)

• Арахнодактілія (довгі тонкі пальці)

• Деформація грудної клітки

• Висока арковідное небо

• кифосколиоз

• Слабкість зв'язкового апарату.

Серцево-судинна система:

• дилатація кореня аорти

• Аортальні регургітація

• розшаровує аневризма аорти

• Пролапс мітрального клапана < p> • регургітація крові при недостатності мітрального клапана.
Очі:

• Ірідоденез (тремтіння кришталика внаслідок слабкості цінновой зв'язки)

• підвиваючи кришталика

• Отслойка сітківки

• Короткозорість високого ступеня

Інші симптоми (рідко):

• Геморагічний синдром

• Спонтанний пневмоторакс

Диференціальний діагноз
Існує багато захворювань, що мають клінічну картину аналогічнусиндрому Марфана, але деякі з них можуть бути диференційовані заклінічним або біохімічним ознаками.
• Гомоцістінурія - клініка хвороби Марфана, розумова відсталість, в сечі --гіперекскреція гомоцістіна і метіоніну.
• Контрактурная арахнодактілія
• Синдром Білс (ген фібриліну-2 FBN2, 5q23-q31)-різновид хвороби
Марфана з порушенням синтезу білка фібриліну-2. При синдромі Білс (Bealssyndrome або вродженої контрактурной арахнодактіліі, асоційованої змутаціями в гені фібриліну 2) мають місце контрактури суглобів і аномаліївушної раковини.
• Синдром Элерса-Данло-Русакова (різні типи)
• Розшарування стінки артерій з лентігінозом
• Синдром вродженої гіперрастяжімой шкіри з марфаноподобним фенотипом
(7q31.1-q31.3)
• трисомії 8 має кісткові прояви, як при синдромі Марфана, але безочних і серцево-судинних ознак
• Марфаноідное статура з мікроцефалією і гломерулонефритом
. Клінічно: розумова відсталість, мікроцефалія, високе небо, проптня,марфаноідний зовнішній вигляд, гломерулонефрит, ниркова недостатність,розширення IV шлуночка. Лабораторні дослідження неспецифічні. Відзначаютьнепостійну гіперекскрецію глікозаміногліканів і оксипролін з сечею
• Марфаноідний фенотип зустрічається при синдромі Lujan-Fryns (Х-зчепленезахворювання), синдромі Shprintzen-Goldberg (аутосомно-домінантнезахворювання) і краніосиностозу. У деяких хворих з синдромом Shprintzen-
Goldberg виявлені мутації в гені фібриліну 1, що може бути розціненояк незвичайний варіант синдрому Марфана.
• Інші хвороби відрізнити від синдрому Марфана буває складно. Наприклад,синдром MASS (міопія, пролапс мітрального клапана, дилатація аорти,зміна шкіри та скелета) можна розцінити, як помірно виражений синдром
Марфана. При цьому захворюванні іноді знаходять мутації в гені фібриліну 1,однак дилатація аорти у хворих менш виражена і ризик розвитку аневризминизький. Крім того, зустрічається поєднання пролапса мітрального клапана здеформацією грудної клітини (частіше воронкоподібне), але без інших ознаксиндрому Марфана. В одному з таких випадків була виявлена мутація в геніфібриліну 1, однак широких молекулярно-генетичних досліджень цьогозахворювання не проводилося. Зміни скелету, характерні для синдрому
Марфана і мутації в гені фібриліну 1 описані при аутосомно-домінантноюектопії кришталиків. Описано також ізольована спадкова аневризмааорти, асоційована з ще некартірованнимі генами на 5 і 11 хромосомі.

Якщо не один з перерахованих діагнозів не поставлений, у хворого - некласифікований комплекс дефектів розвитку та марфаноподобний фенотип
(арахнодактілія плюс доліхостеномелія).

Діагностика синдрому Марфана. Для встановлення діагнозу синдрому Марфанавикористовують критерії нозології Ghent, прийняті в 1996 році, які єрезультатом перегляду раніше існуючих критеріїв (Berlin) від 1988 року
(Таблиця).

Вальсальви; швидко прогресуюча дилатація (> 5% або 2 мм на рік, у дорослих); сімейні випадки розшарування аорти.

. Всі пацієнти із синдромом Марфана щорічно повинні проходити клінічний огляд і трансторакальну ЕХО-КГ. У дітей ЕХО-КГ рекомендується проводити з інтервалом 6-12 місяців, залежно від діаметру і швидкості дилятации аорти.

. Профілактичне хірургічне втручання на аорті повинно бути зроблено, якщо діаметр синуса Вальсальви перевищує 5,5 см у дорослих і 5,0 см у дітей.

. Вагітні із синдромом Марфана мають ризик розшарування аорти, якщо її діаметр перевищує 4 см . У таких випадках показаний моніторинг функції серцево-судинної системи протягом вагітності та пологів.
Поряд з цим слід враховувати що, бета-блокатори показані не всімпацієнтам. Їх не рекомендується застосовувати при бронхіальній астмі, серцевійнедостатності і брадіарітміі. У таких випадках можна використовуватиантагоністи кальцію або інгібітори ангіотензин конвертує ферменту,хоча поки що це лише теоретичні припущення. На культурі клітин аортихворих із синдромом Марфана показано, що інгібітори ангіотензинконвертує ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину IIперешкоджають апоптозу гладком'язових клітин судин.

Хірургічне лікування. Зазвичай дилатація аорти, що веде до розшарування і/абодисфункції клапанів, в першу чергу, торкається синус Вальсальви. Задумку, заснованому на численних спостереженнях, раннє хірургічневтручання на аорті переважно пізнього або проведеногоневідкладно. У порівнянні зі своїми не лікування родичів, пацієнти,отримали профілактичну хірургічну допомогу, мають великутривалість життя. До недавнього часу процедурою вибору длябільшості серцево-судинних хірургів була комбінована пересадкапо Bentall, при якій пересаджують і корінь аорти, і її клапани. Цяпроцедура має низьку післяопераційну летальність, а тривалістьвиживання становить близько п'яти років у 80% і до десяти років у 60% хворих. У
1979 Yacoub з колегами запропонували операційну технікуремоделювання клапанів, яка дозволяє уникати тривалого введенняантикоагулянтів, а в 1992 році David і Feindell описали альтернативнупроцедуру реімплантаціі клапанів аорти. Використання цих операційнихметодів при синдромі Марфана є предметом дискусії, тому щотриваюче погіршення стану аортальних клапанів веде донеобхідності повторного хірургічного лікування в більш пізній період.
Тривалий період спостереження за результатами випадків застосування цієїтехніки оперативного втручання при структурно нормальних клапанах,недостатність яких, в основному, була обумовлена Ектазій кільця, давтакі ж гарні результати, як операція з Bentall. Це слід враховуватипри виборі тактики лікування у дітей, жінок і пацієнтів, що маютьпротипоказання до застосування антикоагулянтів. З віком, у хворих зсиндромом Марфана можуть з'являтися аневризми будь-якої частини аортальногорусла, які також вимагають хірургічного лікування. Аналіз вибірки хворихпоказав, що такі аневризми розвиваються у 70%. Виходячи з цього,більшість центрів з лікування синдрому Марфана рекомендує застосовувати? --блокатори протягом тривалого часу після операції. При синдромі
Марфана можуть страждати і інші клапани серця, що призводить до порушень,що вимагають оперативного втручання. Так, у 10% хворих, які потребуютьхірургічної корекції кореня аорти, виникає необхідність замінимітрального клапана.

Синдром Марфана і вагітність. Вагітність у жінок з синдромом Марфанаставить перед лікарями дві проблеми - ризик розвитку серцево-судиннихускладнень у матері і 50%-й ризик передачі хвороби плоду. Ризик розшаруванняаорти при вагітності може підвищуватися через затримки доставки колагену іеластину в аорту, обумовленої гіперсекрецією естрогенів, а такожгіпердинамічні циркуляторної гіперволемії. Гіпертензія вагітних іпрееклампсия веде до підвищеного ризику розриву аорти. Більшістьускладнень зустрічається серед жінок з серцево-судинними захворюваннями ванамнезі. У трьох нещодавно проведених дослідженнях, двох ретроспективних іодному проспективном, важкі ускладнення, в основному, розрив аорти,спостерігали у дев'яти жінок з 83-х (11%), разом з цим також відмічений випадокендокардиту. Серцево-судинні ускладнення, в основному, розвивалися, якщодіаметр кореня аорти перевищував 4 см на початку вагітності або швидко нароставпротягом вагітності. Виходячи зі спостережень зроблено висновок про необхідністьвведення бета-блокаторів під час усієї вагітності. Так як синдром
Марфана є спадковим захворюванням з 50%-й вірогідністю передачіпотомству, всім ураженим жінкам дітородного віку слід запропонуватимедико-генетичне консультування. У деяких сім'ях, за бажаннямбатьків, може бути використана пренатальна діагностика шляхом пошукумутацій або зчеплення. УЗД плода не є надійним діагностичнимметодом.

Синдром Марфана і спорт. Заняття спортом при синдромі Марфана залежать відобсягу та вираженості клінічних проявів. Прийнятним для пацієнтівє низький або середній рівень фізичної активності. Через ризиксерцево-судинних ускладнень і можливої дислокації кришталиків, нерекомендується займатися контактними видами спорту, при яких існуєймовірність тілесного ушкодження (наприклад, регбі, стрибки, кінний спорт).
Пацієнти, що одержали хірургічну допомогу, мають ще більші обмеження,особливо, якщо приймають антикоагулянти. Слід також уникати підводногоплавання, через ризик розвитку пневмотораксу.

Література

1. Gray JR, Bridges AB, West RR, et al. Life expectancy in British Marfan syndrome populations. Clin Genet 1998; 54:124-8.

2. De Poepe A, Devereux RB, Dietz HC, el al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996,62:417-26

3. Dietz HC, Pyeritz RE Mutations in the human gene for fibrillin-1

(FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet

1995; 4:1799-809

4. Loeys B, Nuytinck L, Delvaux I, et al. Genotype and phenotype analysis at 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene

FBN1 because of suspected Marfan syndrome. Arch Intern Med 2001; 161

2447-54

5. Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, et al. Prognostic significance of the pattern of aortic root dilation in the Marfan syndrome. J Am Coll

Cardiol 1993; 22:1470-6

6. Legget ME, Unger TA, O'Sullivan CK, et al. Aortic root complications in Marfan's syndrome: identification of a lower risk group. Heart

1996; 75:389-95

7. Shores J, Berger KR, Murphy EA, et al. Progression or aortic dilatation and the benefit of long-term beta-ad renergic blockade in

Marfan's syndrome. N Engl J Med 1994:330:1335-41

8. Lipscomb KJ, Clayton-Smith J, Harris R Evolving phenotype at Marfan's syndrome Arch Dis Child 1997; 76:41-6

9. Groenink M, Lohuis TAJ, Tijssen, et al-Survival and complication free survival in Marfan's syndrome: implications of current guidelines.

Heart 1999,82:499-50.
10. RiosAS, Silber EN, Bavishi N. et al. Effect of long-term beta-blockade on aortic root compliance in patients with Marfan syndrome. Am Heart J

1999; 137:1057-61.
11. Salim MA, Alpert BS, Ward JC, et al. Effect of beta-adrenergic blockade on aorlic root rate of dilation in the Marfan syndrome-Am J

Cardiol 1994; 74:629-33.
12. Haouzi A, Berglund H, Pelikan PCD, et al. Heterogeneous aortic response to acute beta-adrenergic blockade in Marfan syndrome. Am

Heart J 1997; 133:60-3
13. Groenink M, de Roos A, Mulder BJM, el al. Changes in aortic distensibilily and pulse wave velocity assessed with magnetic resonance imaging following beta-blocker therapy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1998; 82:203-8.
14. Nagashima H, Sokomura Y, Aoka Y, et al. Angiotensin II type 2 receptor mediates muscle cell apoptosis in cystic medical degeneration associated with Marfan's syndrome Circulation 2001; 104 (suppl 1) :1-282-