Особливості фармакотерапії серцево-судинних захворювань в старечому віці

У зв'язку зі зниженням смертності в розвинених країнах протягом останніх трьох десятиліть приблизно на 1/3 зросла кількість мешканців старечого віку. Найбільш поширеними у віці 65-80 років є серцево-судинні та онкологічні захворювання. У віці старше 80 років на перший план виступають дегенеративні розлади: деменція, остеоартрити, остеопороз.
У нашій країні патологія серцево-судинної системи виходить на перше місце починаючи з 35-40 років. Тому найбільш актуальним є питання про специфіку Відомо, що зі збільшенням віку наростають зміни
(структурні і функціональні) з боку всіх органів і систем, що вимагає врахування при виборі терапії.

До фізіологічним віковим змін у осіб похилого віку дуже часто приєднуються порушення, пов'язані із захворюваннями.
Фізіологічні зміни і патологічні порушення в різних органах виникають не одночасно і прогресують не з однаковою швидкістю.
Тому їх прояви в клініці дуже різноманітні. В цілому, використовуючи сучасні методи обстеження, вдається визначити ступінь їх вираженості.
Мабуть, найбільш рано починають виникати сенільний зміни в центральній нервовій системі. Їх наявність документується зменшенням кількості нервових клітин, зниженням мозкового кровотоку, що супроводжується зменшенням маси головного мозку, наростанням величини вільного простору між кістками черепа і тканинами мозку. Однак зменшення числа клітин (атрофія) не є настільки важливим у забезпеченні функції нервової системи. Більш значущим є збереження функціональних зв'язків між нейронами, які здійснюються завдяки вивільненню з синапсів нейромедіаторів, що взаємодіють із специфічними рецепторами. У старечому віці, зокрема, в деяких структурах мозку (nucleus caudatus, putamen) виявлено зниження вмісту норадреналіну, дофаміну, 5-гідрокси
(серотоніну). Ці порушення поєднуються зі зниженням пам'яті, уповільненням швидкості реакцій, зниженням переносимості звичайних навантажень. Зниження цих показників на третину в порівнянні з контрольною групою характеризує наявність сенільний деменції. Вона зустрічається у 5-15% осіб у віці старше
65 років. Серед цих хворих приблизно у половини на основі відповідних критеріїв може бути розпізнана хвороба Альцгеймера. Другою причиною сенільний деменції виступають повторні інфаркти мозку. Зазначені захворювання не завжди легко диференціюються. Тому при лікуванні таких хворих дуже важливо використовувати препарати, які не знижують мозковий кровообіг.
В останні роки зроблено дуже важливе відкриття в галузі молекулярної генетики та молекулярної біології хвороби Альцгеймера (БА): встановлено, що алель гена аполіпопротеїну E-IV (апо E-IV) є чинником ризику пізнього розвитку БА.
Це виключно важливе відкриття створює передумови для цілеспрямованого втручання. 2/3 хворих на бронхіальну астму мають принаймні
1 аллель апо E-IV. Люди, які успадковують 2 аллели апо E-IV, у 8 разів частіше захворюють на БА в порівнянні з тими, хто наслідує аллели апо E-III або апо
E-II. Таким чином, серед великої кількості хворих похилого та старечого віку з помірними відхиленнями у розумовій діяльності виявлення аплеля апо E-IV допомагає прогнозувати розвиток БА, Апо Е виявляють у головному мозку, що містить два основних маркера БА - амілоїдні бляшки і нейрофібрилярних клубочкової освіти. Передбачається, що аллель апо
E-IV є фактором ризику БА тому, що може заміщати собою більш поширені аллели апо E-III і апо E-II. У 1992 р. встановлено, що мутація гена білка-попередника амілоїду в хромосомі 21 визначає ранній розвиток сімейної форми БА. Білок-попередник амілоїду є джерелом утворення амілоїду пептиду В, що виявляється в сенільних бляшках у хворих БА. Ця генна мутація білка-попередника амілоїду відповідальна за 2-3% випадків сімейної БА. Мутація неідентифікованого гена в хромосомі 14 також може визначати розвиток деяких випадків сімейної БА. Цей ген, названий АДЗ або S182, є аутосомно-домінантним і його мутація може визначати розвиток до 80% сімейної БА.
Нещодавно була ідентифікована мутація гена в хромосомі 1, дуже схожого на ген S182. Цей ген, названий STM2, відповідальний за розвиток сімейної форми БА серед невеликій популяції поволзьких німців.
Отримані дані про молекулярних і клітинних механізмах розвитку БА дозволять розробити нові втручання, спрямовані на усунення цих дефектів.
Інволюція серцево-судинної системи виявляється зниженням ударного обсягу, серцевого викиду та уповільненням ритму серця. В основі порушень функції лежить відкладення ліпофусцину, базофільні дегенерація, крапельна жирова інфільтрація, відкладення амілоїду в інтерстиції і в стінці інтрамуральних артерій, що призводить до поступового збільшення маси серця (щорічно на 1-1,5 г). Його зростання пов'язують також з розвитком помірної гіпертрофії міокарда, яка поєднується з відносним зменшенням кількості капілярів. Останньому сприяє наростання судинного опору. Перераховані процеси супроводжуються утворенням дрібних рубців в міокарді, порушенням його скорочення і розслаблення, що може призводити до появи симптомів серцевої недостатності. Опосередковані через (-адренорецептори ефекти на хронотропного і інотропну функцію серця, так само як і на вазодилатацію судин, зменшуються.
З віком артеріальний тиск підвищується. Максимальний фізіологічний рівень його досягається до 65-70 років. Далі зазначається його відносне зниження. Рівень артеріального тиску вище 160/90 мм рт. ст. вважається артеріальною гіпертензією, наявність якої асоціюється зі збільшенням смертності в 2-3 рази в порівнянні з тими, хто мав більш низькі цифри тиску.
Вікові зміни в нирках характеризуються значним зменшенням кількості клубочків і нефронів, зменшенням розмірів останніх, збільшенням міжклітинної простору, потовщенням базальної мембрани, наростанням довжини ниркових канальців і збільшенням їх обсягу. Нирковий кровотік знижується на 10% протягом кожного десятиліття життя, що пов'язано зі зменшенням серцевого викиду і кількості ниркових капілярів. Зменшується швидкість клубочкової фільтрації і кліренс креатиніну, хоча його концентрація в крові залишається в межах нормальних величин. Концентраційна функція нирок знижується, що зумовлює значне зменшення їх адаптаційно-компенсаторної функції. Остання безсумнівно слід враховувати, визначаючи азотовиделітельную функцію нирок.
Дегенеративні зміни відбуваються також і в шлунково -кишковому тракті.
У першу чергу, знижується продукція соляної кислоти, наростає атрофія слизової оболонки, шлунок швидше звільняється від їжі, що може призводити до більш швидкому всмоктуванню деяких лікарських препаратів з верхнього відділу тонкої кишки (наприклад, аспірину, барбітуратів). Але з іншого боку, через значне зниження серцевого викиду зменшується кровотік в органах, включаючи і тонку кишку, що уповільнює всмоктування лікарських препаратів і збільшує період їх полуелімінаціі.
З віком в плазмі крові зменшується вміст альбумінів, особливо (1 - лікопротеіда , з якими зв'язуються після надходження в кровообіг багато препаратів (наприклад, лідокаїн, пропранолол, трициклічних антидепресантів). Збільшення вмісту вільної фракції препаратів створює передумови для посилення фармакодинамічної дії і для виникнення побічних дій. Цьому може сприяти уповільнення метаболізму препаратів у печінці чи уповільнення їх елімінації з жовчю, що звичайно спостерігається у осіб похилого віку.
Тривалі спостереження за населенням встановили, що зі збільшенням віку змінюються деякі біохімічні показники. Зокрема, вміст загального холестерину в крові поступово підвищується в середньому до
70 років, потім його рівень стає трохи нижче. Найбільший приріст реєструється до 55 років у жінок і 60 років у чоловіків, головним чином, через збільшення рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності, що, ймовірно зумовлена пригніченням катаболізму останніх. Уровеньхолестеріна ліпопротеїдів високої щільності досить помірно підвищується у літніх, але у жінок всіх вікових груп цей показник вищий. Вміст тригліцеридів у крові також підвищується, особливо у жінок.
Рівень глюкози крові натще змінюється мало, але через 1 год після їжі в осіб після 30 років збільшується на 10 мг% кожне наступне десятиліття життя. У літніх вміст глюкози через 2 години після їжі не повинно перевищувати суму: 100 + вік.
Показники функції щитовидної залози дещо знижуються, але трохи збільшується рівень ТТГ. Вміст у крові лужної фосфатази між 3-м і 8-м десятиріччям також підвищується на 20%.
Зміни імунної системи, які закономірно починають проявлятися з моменту інволюції вилочкової залози, впливають на весь організм.
В першу чергу, це супроводжується збільшенням захворюваності злоякісними новоутвореннями, аутоімунними хворобами, підвищується можливість виникнення інфекційних захворювань. При цьому реєструється зменшення кількості Т-лімфоцитів, порушується диференціація В-лімфоцитів в плазматичні клітини, які продукують антитіла.
Існує кілька гіпотез, що пояснюють механізм старіння.

. геномної теорія припускає, що в генах організму запрограмовано наступ інволюційних процесів і летального результату.

. Фізіологічна теорія базується на тому, що пов'язані з часом зміни стосуються позаклітинного протеїнового матриксу, особливо колагену і основний субстанції. Ці зміни викликають збільшення жорсткості перикарда, клапанів серця, міокарда і стінки судин.

Передбачається також, що ураження тканин виникає під впливом накопичуються вільних радикалів і (або) продуктів розпаду.

. Імунна теорія розглядає старіння як результат запрограмованої дисфункції, при якій поразку клітин має аутоімунний характер.

. Нейроендокринні теорія пов'язує старіння з порушенням гіпоталамічної функції, зі змінами в продукції медіаторів.

Всі перераховані зміни призводять до того, що особи похилого віку частіше стають більш « чутливими »до впливу різних препаратів, тобто мають дещо відмінні показники фармакодинаміки і фармакокінетики.
В основі змін у співвідношенні доза/ефект лежать наступні основні вікові порушення:
1) зниження функціональних можливостей нирок,
2) зменшення ферментативної активності печінки та зменшення швидкості метаболізму препаратів,
3) зменшення проникнення препаратів у тканини,
4) зменшення зв'язування препаратів з білками крові,
5) зміни чутливості рецепторів,
6) пригнічення компенсаторних механізмів.
Одним із часто зустрічаються захворювань вулиць старше 65 років є артеріальна гіпертензія. Рівень артеріального тиску 160/95 мм рт. ст. і вище реєструється приблизно у третини з них. Крім того, у 10-15% визначається тільки систолічна артеріальна гіпертензія (систолічний артеріальний тиск вище 160 мм рт. Ст., Діастолічний -90 мм рт. Ст. І нижче).
Відомо, що серед осіб працездатного віку наявність артеріальної гіпертензії асоціюється зі збільшенням захворюваності та смертності
(інсульт, ішемічна хвороба серця, серцева та ниркова недостатність). Серед ж населення похилого віку це питання до недавнього часу був мало вивчений.
Тому для отримання доказів користі контролю підвищеного артеріального тиску, особливо тільки систолічного, було проведено декілька досліджень.
Перша спроба ретроспективної оцінки ефективності антигіпертензивної терапії в осіб старше 60 років було здійснено в США в госпіталі Управління у справах ветеранів (всього 81 осіб), що мали діастолічний артеріальний тиск (АТ) в межах 90-114 мм рт. ст. Було виявлено, що контроль АТ поєднувався з зменшенням частоти виникнення інсульту і серцевої недостатності.
У дослідженні HDF-UP, який включав 2376 хворих у віці 60-90 років з діастолічним артеріального тиску вище 90 мм рт. ст., в основній групі гіпотензивна терапія підбиралася по ступенеобразной схемою. У контрольній групі лікування проводилося за загальноприйнятою на практиці схемою. Порівняння результатів лікування протягом 5 років виявило більш низькі показники загальної летальності (на 17,2%) і частоти виникнення інсультів (на 45%) у першій групі.
В австралійському подвійному сліпому дослідженні під спостереження було взято 582 чол. старше 60 років з діастолічним тиском 95-109 мм рт. ст.
Третина хворих до кінця п'ятого року лікування виявилися у віці 69-74 року. У половини з них терапію починали з призначення тіазидового діуретика. При недостатньому зниженні артеріального тиску на другому етапі додавали метилдофа або блокатор (-адренорецепторів (пропранолол, віскі), а далі
- приєднували апрессін (гідралазину) або клофелін (клонідин).
Друга половина хворих протягом усього періоду спостереження отримувала плацебо . Результати лікування оцінювалися з урахуванням всіх виникали ускладнень (енцефалопатія, інсульт, інфаркт, стенокардія, серцева та ниркова недостатність). Всі перераховані ускладнення на третину рідше були в групі хворих, які отримували гіпотензивні препарати.
Європейське подвійне сліпе дослідження з контролю АГ ( EWPHE) включало
840 людей похилого віку, середній вік яких склав 72 роки, систолічний АТ було в межах 160-239 мм рт. ст., а діастолічний АТ
- 90-119 мм рт. ст. Половина хворих (416 чол.) отримувала гідрохлортіазид
(25-50 мг) і триамтерен (50-100 мг на добу), а при недостатньому гіпотензивний ефект додавали метилдофа. Інша половина (424 чол.) приймала плацебо. Середній термін спостереження склав 4,7 року, максимальний - 11 років. В результаті виявилося, що загальна летальність, пов'язана із серцево-судинними хворобами, була достовірно нижче в групі активного лікування. Але й у цій групі найбільш високі показники летальності були серед осіб старше 70 років і серед тих, у яких на фоні гіпотензивної терапії реєструвалися найбільш низькі цифри діастолічного АТ.
У групі активного лікування у більшої кількості хворих відмічено погіршення толерантності до глюкози, підвищення вмісту сечової кислоти та креатиніну, зареєстровано більше випадків перелому кісток. Інші побічні дії, що знижують якість життя ( сухість у роті, закладеність носа, діарея), також частіше зустрічалися в цій групі.
Відомо дослідження (SHEP), що включало хворих старше 60 років (середній вік 72 роки) тільки з систолічною артеріальною гіпертензією, у яких рівень систолічного АТ коливався в межах 160-219 мм рт. ст., а діастолічний було нижче 90 мм рт. ст. (в середньому 77 мм рт. ст.).
Для лікування АГ використовувався Хлорталідон по 12,5-25 мг на добу. Замість нього при необхідності призначався атенолол 25-50 мг на добу. При наявності протипоказань для блокаторів (-адренорецепторів хворі отримували резерпін. Під час лікування контролювали вміст калію у сироватці крові. Якщо при дворазовому визначенні відзначалося його зниження (менше 3,5 ммоль/л) , то для усунення гіпокаліємії використовували препарати калію. За період 5-річного спостереження рівень систолічного артеріального тиску в групі лікування в порівнянні з хворими, що одержували плацебо, було на 12 мм рт. ст. нижче (в середньому відповідно 143 і 155 мм рт. ст. ). Частота виникнення інсультів у першій групі була достовірно рідше (5,2 і 8,2%, р