Московська Медична академія ім. І. М. Сєченова

Кафедра медичної генетики

Реферат

Фенилкетонурия

Виконала: студентка 4 курсу лікувального факультету < p> 33 групи Алієва С.М.

Москва

2004
Фенілкетонурію - важке спадкове захворювання, якехарактеризується головним чином ураженням нервової системи.
Етіологія і патогенез. У результаті мутації гена, що контролює синтезфенілаланінгідроксілази, розвивається метаболічний блок на етапіперетворення фенілаланіну в тирозин, внаслідок чого основним шляхомперетворення фенілаланіну стає дезамінування і синтез токсичнихпохідних - фенілпіровіноградной, феніл-молочної та фенілуксусной кислот.
У крові та тканинах значно збільшується вміст фвнілаланіна (до 0,2г/л і більше за норми 0,01-0,02 г/л). Суттєву роль у патогенезіхвороби відіграє недостатній синтез тирозину, який єпопередником катехоламінів і меланіну. Захворювання успадковується зааутосомно-рецесивним типом.

Фенилкетонурия (ФКУ) - важке спадкове захворювання, що наступаєвнаслідок вродженого дефекту ферменту, який відповідає в організмі людиниза нормальний обмін фенілаланіну (однієї з незамінних амінокислот,що входять до складу білка).

При захворюванні порушуються обмінні процеси, особливо важливі длярозвивається мозку дитини. У крові та інших рідинах організмунакопичується у великій кількості фенілаланін і підвищено утворюються такіречовини як фенілпіровіноградная, фенілмолочная і фенілуксусная кислоти,які виділяються в підвищених кількостях з сечею. Наслідком порушеногообміну в мозку є важкий психічний недорозвинення. Якщо незроблено своєчасне лікування, то хворі на все життя залишаютьсяглибокими інвалідами.

, Який надходить в організм фенілаланін йде на побудову білкової ланцюга абоперетворюється в тирозин. Відсутність в печінці ферментуфенілаланінгідроксідази перешкоджає нормальному перетворення фенілаланінуїжі в тирозин. Тому фенілаланін використовується лише при синтезі білка, анадлишок накопичується в клітинах печінки і потрапляє в кров, декількість фенілаланіну є токсичним для клітин мозку. Нирки несправляються з його реабсорбції, в результаті чого він виводиться з сечею.
Саме наявність цього фенілкетонурію в сечі дало підставу назвативідповідне патологічний стан фенілкетонурію.

Варіанти ФКУ

Фенилкетонурия 1.
Класична фенілкетонурія (ФКУ) описана А. Folling., 1934р.
Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно і викликане мутацією гена,локалізуються в довгому плечі 12 хромосоми.
В основі хвороби лежить дефіцит ферменту фенілаланін-4-гідроксилази,що забезпечує перетворення фенілаланіну в тирозин. У результатіметаболічного блоку відбувається значне накопичення в тканинах ірідинах хворого організму фенілаланіну і таких його похідних, якфенілпіровіноградная, фенілмолочная, фенілуксусная кислоти, фенілетіламін,фенілацетілглютамін, та ін

У патогенезі ФКУ мають значення наступні механізми:

(Пряме токсичну дію на центральну нервову систему фенілаланіну і його похідних;
(Порушення в обміні білків, липо-і глікопротеїдів;
(Розлади транспорту амінокислот;
(Порушення метаболізму гормонів;
(Порушення обміну моноамінових нейромедіаторів (катехоламінів ісеротоніну);
(Порушення функції печінки - диспротеінемія, генералізована гіпераміноацідемія, підвищення ДФА, метаболічний ацидоз, порушення окисної і белковосінтезірующей функції клітинних органел.
Частота класичної ФКУ серед новонароджених за даними масового скринінгув середньому коливається від 1:5000 до 1:10000 по різних регіонах Росії.

Фенилкетонурия 2.
Вперше атипова ФКУ описана I. Smith, 1974р. Захворювання пов'язане здефіцитом дігідроптерідінредуктази.
Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Генний дефект локалізується вкороткому плечі 4 хромосоми, ділянці 4р 15.3.
У результаті недостатності дігідроптерідінредуктази порушуєтьсявідновлення активної форми тетрагідробіоптеріна, що бере участь в якостікофактора в гідроксилювання фенілаланіну, тирозину, і триптофану.
Частота захворювання становить 1:100000 новонароджених.
Рано почате лікування сприяє нормалізації фенілаланіну в крові, протене попереджає поява клінічної симптоматики, яка розвивається впочатку другого півріччя життя. Фенілкетонурію 2 називають діеторезістентной
ФКУ.

Фенилкетонурия 3.
Цей варіант хвороби описав S. Kaufman в 1978 р. Захворювання успадковуєтьсяаутосомно-рецесивно і пов'язано з недостатністю 6 --пірувоілтетрагідроптерін синтетази, що бере участь в процесі синтезутетрагідробіоптеріна. Розвиваються при цьому, розлади схожі зпорушеннями, які спостерігаються при ФКУ 2.
Частота хвороби складає 1:30000 новонароджених. Фенилкетонурия 3 такождіеторезістентна.

Інші варіанти ФКУ:

Ці форми ФКУ пов'язані з порушенням альтернативних шляхів обміну фенілаланіну. Формується метілміндальная ацідурія і парагідроскіфенілуксусная ацідурія.

. Материнська фенілкетонурія.

Захворювання розвивається у нащадків жінок, які страждають ФКУ і які не отримують дієту в зрілому віці. Патогенез мало вивчений, передбачається, що він подібний до патогенезу інших форм ФКУ. Тяжкість ураження плоду корелює з рівнем фенілаланіну в плазмі матері. Так як ембріон особливо чутливий до тератогенна впливів, рекомендується починати дієту ще до настання вагітності. У добовому раціоні використовувати менш 15-20 мг/кг фенілаланіну. При це важливо уникати дефіциту незамінних амінокислот.

. Клінічна фенілкетонурія.

При народженні хворі на фенілкетонурію не відрізняються від інших новонароджених. Маніфестація ФКУ відбувається зазвичай у віці 2-6 місяців.

Клінічні прояви

Діти з фенілкетонурію (ФКУ) народжуються без будь-яких ознак хвороби.

Проте вже на другому місяці можна помітити деякі фізичні ознаки: посветленіе волосся, райдужок очей, що особливо помітно у дітей, що народилися з темним волоссям. Багато дітей дуже швидко і надмірно додають у вазі, проте залишаються пухкими, млявими. У більшості з них рано заростає великий роднічек. Найчастіше явні ознаки хвороби виявляються на 4-6 місяці життя, коли діти перестають реагувати радістю на звернення до них, перестають впізнавати матір, не фіксують погляд і не реагують на яскраві іграшки, не перевертаються на живіт, не сидять. < p> Протягом багатьох років відповідним діагностичним тестом служить реакція між фенілпіровіноградной кислотою, яка виділяється з сечею дитини, та хлорним залізом. При позитивній реакції з'являється типове зелене забарвлення. Крім того, утворюються і виводяться з сечею інші аномальні метаболіти, такі як фенілмолочная і фенілуксусная кислоти.

останнє підключення «пахне мишами», так що хвороба легко діагностувати за запахом; саме так вона і була вперше виявлена.

У міру прогресування хвороби можуть спостерігатися епілептиформні напади - розгорнуті судомні і бессудорожние типу кивків, поклонів, вздрагіваній, короткочасних відключень свідомості. Гіпертонія окремих груп м'язів проявляється своєрідною "позою кравця" (підібгані ноги і зігнуті руки). Можуть спостерігатися гіперкінези, атаксія, тремор рук, іноді парези по центральному типу. Діти нерідко біляві зі світлою шкірою і блакитними очима, у них часто відзначаються екзема, дерматити.

Виявляється схильність до артеріальної гіпотензії.

Першими проявами хвороби є:

(млявість дитини, відсутність інтересу до навколишнього;

(підвищена дратівливість, занепокоєння;

(сригивание, блювота;

(судомні еквіваленти: спонтанний рефлекс Моро, спонтанний рефлекс

Бабинського, смоктальні автоматизми, пріапізм у хлопчиків, атетозние руху;

(судомний синдром;

(пліснявою, мишачий, вовчий запах сечі і поту.

При відсутності лікування формується затримка статико-та моторного псіхоречевого розвитку, розумова відсталість досягає, як правило, глибокого ступеня (ідіотія або Імбецильність, глибока психічна інвалідність).

Дігностіка фенілкетонурії
Надзвичайно важливо встановити діагноз у доклінічної стадії или по крайнеймірою не пізніше 2-го місяця життя, коли можуть проявитися перші ознакихвороби. Для цього всіх новонароджених обстежують за спеціальними профаммискринінгу, що виявляє підвищення концентрації фенілаланіну в крові вже вперші тижні життя. Оптимальні терміни обстеження новонароджених - 5-14 --день життя. Кожну дитину, у якого виявляються ознаки затримкирозвитку або мінімальна неврологічна симптоматика, необхіднообстежити на патологію обміну фенілаланіну. Використовують мікробіологічнийі флюорометріческій методи визначення концентрації фенілаланіну в крові, атакож пробу Фелінга на фенілпіровіноградную кислоту в сечі (додатокдекількох крапель 5% розчину треххлорістого заліза і оцтової кислоти досечі хворого приводить до появи зеленого забарвлення плями на пелюшки). Ці таінші подібні методи відносяться до категорії орієнтовних, тому припозитивних результатах потрібне спеціальне обстеження з використанаем точних кількісних методів визначення вмісту фенілаланіну вкрові ц сечі (хроматографія амінокислот, використання аміноаналізаторов іін), що здійснюється централізованими біохімічнимилабораторіями.
Діти вимагають спеціального спостереження і лікування у медико-генетичнихцентрах (кабінетах поліклінік).
Диференціальний діагноз проводять з внутрічерепною родовою травмою,внутрішньоутробними інфекціями.
ФКУ може бути діагностована на основі виявлення таких ознак: o стійкою гіперфенілаланінеміі (більше 240 ммоль/л); o вторинного дефіциту тирозину; o екскреції фенілкетонурію, з сечею (проба Феллінга на екскрецію фенілпіровіноградной кислоти).

В даний час , згідно з наказом Міністерства охорони здоров'я Росії № 316 від 30.12.93проведення неонатального скринінгу на ФКУ стало обов'язковим.
Скрінінірующіе тести повинні бути простими, недорогими і інформативними.

Цим вимогам відповідають методи, використовувані для ранньої діагностики ФКУ: o мікробіологічний тест Гатрі; o метод флюоресцирующим антитіл (лабораторний комплекс "Флюороскан", що дозволяє проводити 800 проб на годину ); o метод тонкошарової хроматографії.

Оптимальні терміни обстеження новонароджених - доношених, зрілих - 5-6день життя; недоношених, незрілих, хворих - 10-14 день життя.

Трактування результатів:

1 група.

Рівень фенілаланіну не перевищує 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма;

2 група.

Рівень фенілаланіну становить 200-500 ммоль/л (3-10 мг%) - гіперфенілаланінемія. До цієї групи входять діти з транзиторною гіперфенілаланінеміей, внаслідок незрілості ферментних систем печінки і хворі ФКУ. За даною групою проводиться спостереження за таким планом: якщо протягом 6 тижнів при щотижневому дослідженні рівень фенілаланіну залишається менше 500 ммоль/л, контроль за рівнем фенілаланіну крові проводять до 1 року спочатку кожні 3 місяці, а потім кожні 6 міс. життя. При рівні більше 500 ммоль/л призначається дієтотерапія.

3 група.

Рівень фенілаланіну перевищує 500 ммоль/л (більше 10 мг%), діагностується ФКУ і з моменту встановлення діагнозу призначається дієтотерапія .

В даний час розробляються і впроваджуються молекулярно-генетичні методи діагностики генного дефекту при ФКУ. Пряма діагностика мутантного гена проводиться за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів, цей метод придатний для дородової діагностики ФКУ і виявлення гетерозиготною носійства.

Крім молекулярно-генетичного аналізу, виявлення гетерозигот може здійснюватися біохімічними тестами після навантаження фенілаланіну в дозі

25 мг/кг.

Діеторезістентние форми ФКУ діагностують за допомогою: o дослідження біоптерінов сечі; o перорального навантажувального тесту з тетрагідробоіптеріном (через 4-6 годин після одноразової дачі навантаження в дозі 7,5 мг/кг маси тіла відбувається різке зниження і нормалізація рівня фенілаланіну в крові з одночасним підвищенням рівня тирозину); o дослідження активності дігідроптерідінредуктази і 6 - пірувоілтетрагідроптерін синтетази в культурі шкірних фібробластів, еритроцитах, гепатоцитах.

Спадковість

Хвороба успадковується за рецесивним типом: тобто хворіють сестри і брати з однієї сім'ї, а батьки здорові, хоча і є гетерозиготних носіями гена ФКУ. Ген фенілкетонурії зустрічається в середньому у 1-2 на

100 чоловік, але хвороба може виникнути лише в тому випадку, якщо і мати і батько дитини є носіями цього гена, і дитина успадкує його в подвійному наборі. Тому хвороба зустрічається значно рідше, ніж поширений ген. Хворі ФКУ (володарі двох патологічних генів) можуть мати дітей з фенілкетонурію тільки при вступі в шлюб з носіями таких самих генів. При вступі в шлюб з особами вільними від гена ФКУ, діти не хворіють на це захворювання.

Лікування фенілкутонуріі і прогноз

Якщо нічого не робити, фенілкетонурія призводить до дуже важких наслідків - розвивається олігофренія. На щастя, цей трагічний результат можна запобігти, якщо поставити правильний діагноз при народженні. У наші дні це легко можна реалізувати в ході масового обстеження (скринінгу) немовлят з метою виявлення ФКУ.

Головним способом лікування є дієтотерапія, що обмежує надходження в організм фенілаланіну; приступити до неї потрібно негайно після встановлення діагнозу. При ранній діагностиці це гарантує нормальний нервово-психічний розвиток дитини.

Дієтотерапія, як єдиний ефективний метод лікування ФКУ, повинна застосовуватися з перших місяців життя дитини, тоді ураження мозку не розвинеться. Важливо обмежити кількість споживаного фенілаланіну таким чином, щоб забезпечити його надходження в організм в кількостях, необхідних і достатніх для росту і розвитку, але запобігши його накопичення в рідинах тіла. Крім дієтотерапії необхідний постійний медичний контроль за розумовим і фізичним розвитком дитини.

Дуже важливо! Застосування дієтотерапії на пізньому етапі не поверне дитині нормального інтелекту. Діти, у яких це захворювання не діагностують відразу при народженні, а виявляють по розумової відсталості, не можуть бути вилікувані.

По досягненні 12-14 років такі діти можуть переходити на нормальне харчування і ніяких ознак отруєння фенілаланіну у них не спостерігається. Проте жінка, яка в дитинстві перехворіла ФКУ, повинна знову перейти на дієту і вживати лише продукти зі зниженим вмістом фенілаланіну перед зачаттям, і залишатися на цій дієті під час вагітності та годування груддю. Якщо вона не зробить цього, то її дитина піддається ризику уповільненого фізичного і розумового розвитку, навіть якщо його батько не є носієм гена ФКУ.

Дієтотерапія

Єдиним лікуванням, здатним запобігти розвитку слабоумства або зменшити його ступінь, є дієта, що виключає надходження в організм фенілаланіну поверх того мінімальної кількості, яка необхідна для утворення власних білків організму і його зростання. Тому сенс дієтичного лікування зводиться до різкого обмеження природного білка з їжею.

Для такого обмеження доводиться повністю виключити з харчування дитини такі багаті білками продукти як м'ясо, ковбаси, рибу, бульйони, яйця, сир, сир, борошняні вироби , каші з природних круп, квасоля, горіхи, шоколад. Меню для дітей складається з фруктів, овочів, крохмальних виробів, жирів, із суворим урахуванням вмісту в них фенілаланіну.

Призначають білкові гідролізати (цімогран, лефанолак, берлофен, гіпофенат) або амінокислотні суміші, позбавлені фенілаланіну, які стають головними продуктами харчування, що забезпечують потребу в білку:

"Лофенолак", "Фенілфрі" (США), "Берлофен", "Апонті", "Гіпофенат" у дітей до 4-5 років і "Нофелан" -- у дітей старше 5 років. Білкові гідролізати вводять з фруктовими та овочевими соками, пюре, супами.

Лікування проводять під контролем вмісту фенілаланіну в крові, домагаючись підтримки його рівня в межах 0,03-0,04 г/л.

Суворе обмеження білків тваринного походження потрібно протягом перших 2-3 років життя. Найбільш раціонально скасовувати дієтичне лікування у віці 7-8 років.

(Препарати з промедіаторним дією:

1. НАКом (комбінація карбіДОФА і левоДОФА) - доза 100-375 мг/добу в тече?? ие 3-4 тижнів, перерва між курсами 1,5-2 місяці;

2. Ліво-ДОФА - доза 10-15 мг/кг на добу;

3. 5-оксітріптофан - доза 10 мг/кг добу.

(ноотропні препарати

(Вітаміни

(ЛФК, масаж

При діеторезістентних формах лікування включає призначення тетрагідробіоптеріна - доза 10-20 мг/кг на добу.

Профілактика фенілкетонурії

1. Виявлення гетерозиготних носіїв. Велике значення має спеціальне спостереження за сім'ями ризику, тобто . за такими сім'ями, де вже були діти з фенілкетонурію. Новонароджені з цих сімей повинні бути піддані обов'язковому біохімічному дослідженню та при показаннях до раннього лікування.

2. Впровадження програм масового скринінгу новонароджених для раннього виявлення ФКУ і своєчасного призначення дієтотерапії. Виявлення та лікування дітей з програм масового скринінгу також дозволяє попередити розвиток важкої психічної інвалідності.

3. Пренатальна діагностика: Запропоновано ДНК-зонд для пренатальної діагностики фенілкетонурії в родинах високого ризику.