Порушення метаболізму ліпідів

Регулювання ліпідів в плазмі крові. Транспорт ліпідів

Екзогенні шлях. У стінці кишечника тригліцериди і холестерин, що знаходяться у складі їжі, включаються у великі ліпопротеїди (хіломікронів), які потрапляють через лімфу в кровотік. Хіломікронів містять апопротеїнів СП, який активує ліпопротеідліпазу в капілярах, вивільняючи таким чином жирні кислоти і моногліцериди з хшюмікрона. Жирні кислоти проходять через клітини ендотелію в жирові або м'язові клітини. Залишки хіломікронів захоплюються з крові печінкою. У результаті тригліцериди доставляються в жирову тканину, а холестерин - в печінку.

Ендогенний шлях. Печінка синтезує тригліцериди і виділяє їх в кров разом з холестерином у формі ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). ЛПДНЩ - великі частки, вони переносять в 5-10 разів більше тригліцеридів, ніж складних ефірів холестерину; пов'язані з апопротеїнів ЛПДНЩ переносять їх в тканини, де ліпопротеідліпаза гідролізують тригліцериди. Залишки ЛПДНЩ або повертаються в печінку для повторного використання, або перетворюються на ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ). ЛПНЩ доставляють холестерин у клітини, розташовані поза печінки (клітини кортикального шару наднирників, лімфоцити, а також міоцити і клітини нирки). ЛПНЩ зв'язуються специфічними рецепторами, локалізованими на поверхні клітин, а потім піддаються ендоцитозу і переварюванню в лізосомах. Звільнений холестерин бере участь у синтезі мембран і метаболізмі. Крім того, деяку кількість ЛПНЩ руйнується фагоцитами «сміттярами» в ретикулоендотеліальної системі. У той час як в клітинних мембранах відбувається обмін речовин, неестеріфіцірованний холестерин вивільняється в плазму, де зв'язується з ліпопротеїдами високої щільності (ЛПВЩ) і естеріфіціруется жирними кислотами за допомогою лецітінхолестерінацетілтрансферази (ЛХ AT). Складні ефіри холестерину ЛПВЩ перетворюються на ЛПДНЩ і, в результаті, в ЛПНЩ. За допомогою цього циклу ЛПНЩ доставляє холестерин у клітини, а холестерин повертається з позапечінкових зон за допомогою ЛПВЩ.

Гіперліпопротеіденія (табл 1581)

У дорослих гіперліпопротеідемію визначають, коли вміст холестерину в плазмі крові перевищує 5,2 ммоль/л або вміст тригліцеридів вище 2,2 ммоль/л. Ізольоване підвищення в плазмі крові концентрації тригліцеридів свідчить про підвищення кількості хіломікронів, ЛПДНЩ і (або) їх залишків. Ізольована гіперхолестеринемія вказує на підвищення ЛПНЩ. Підвищення утримання як тригліцеридів, так і холестерину викликане збільшенням хіломікронів або ЛПДНЩ, при цьому відношення тригліцериди/холестерин вище 5:1. З іншого боку, одночасне збільшення ЛПДНЩ і ЛПНЩ супроводжується ставленням тригліцериди/холестерин нижче 5:1 (табл. 1582).

Таблиця 1581 Характеристика первинних гіперліпопротеідемій, викликаних мутацією одного гена        

        

        

        

        

        

Терапія ліками             

Генетичні порушення         

Первинний Бх дефект         

Підвищення конц-ии ЛП в плазмі         

Типові клин. прояви         

Стор-ра ЛП у родствен-ників         

Основна         

Інша             

Сімейний дефіцит ЛПЛ         

Дефіцит ЛПЛ         

хіломікронів (1)         

Ксантоматоз панкреатит         

1         

Ні         

Ні             

Сімейний дефіцит апопротеїнів СІ         

Дефіцит апопротеїнів СП         

хіломікронів іЛПОНП (1ілі5)         

Панкреатит         

1 або 5         

Ні         

Ні             

Сімейна ГЛП 3 типу         

Патологія апопротеїнів Е в ЛПДНЩ         

Залишки хіломікронів і ЛПНЩ (3)         

Вузлуваті ксантоми долонь;   ранній атеросклероз         

3, 2а, 2Ь або 4         

гемфіброзил, клофібрат         

Нікотинова кислота             

Сімейна гіперхолесте-рінемія         

Дефіцит рецептора ЛПНЩ         

ЛПНЩ         

ксантоми сухожиль, ранній   атеросклероз         

2а (рідко, 2Ь)         

Смоли, що зв'язує жовчні кисл.   + Ловастатин         

Нікотинова [кислота + пи   ловастатин             

Сімейна гіпертріглі-церідемія         

Не відомий         

ЛПДНЩ (рідко хіломікронів)         

        

(4, рідко 5)         

гемфіброзил; нікотинова   кислота         

клофібрат             

множ-я ГЛП, ЛП типу (сімейна   комб. ГЛП)         

Не відомий         

ЛПНЩ і ЛПДНЩ (2а, 2Ь або 4,   рідко 5)         

Ксантоматоз, ранній   атеросклероз         

2а, 2Ь або 4 (рідко, 5)         

гемфіброзил; нікотинова   кислота         

ловастатин     

Примітка. ЛПЛ - ліпопротеідліпаза; ГЛП - гіперліпопротеідемія. Джерело: Brown M.S., Goldstein J.L.: HPIM13, p.2061.

Сімейний дефіцит ліпопротеідліпази

Рідкісне порушення, що передається по аутосомнорецессівному типу, що виникає при відсутності або дефіциті ліпопротеідліпази, що уповільнює метаболізм хіломікронів. Накопичення хіломікронів в плазмі крові викликає рецидивуючі напади панкреатиту, зазвичай, ще в дитинстві. Ксантоматозние шкірі з'являється на сідницях, тулубі та кінцівках. Плазма крові має молочний вигляд (ліпеміческая). Прояви зникають, коли хворий отримує дієту, з різким обмеженням жирів (20 г на день). Прискорення атеросклерозу не відбувається.

Сімейний дефіцит апопротеїнів СП

Рідкісне порушення, що передається по аутосомнорецессівному типу, викликане відсутністю апопротеїнів СП, есенціальнїй кофактора ліпопротеідліпази. У результаті накопичуються хіломікронів і тригліцериди, що викликають такі ж порушення, як і дефіцит ліпопротеідліпази. Діагностика вимагає встановлення відсутності апопротеїнів СП за допомогою електрофорезу білків. Лікування вимагає дієти, вільної від жирів.

Сімейна дісбеталіпопротеідемія

Передається як мутація одного гена, але експресія вимагає додаткової дії генетичних і (або) факторів зовнішнього середовища. Підвищення вмісту холестерину і тригліцеридів у плазмі крові обумовлено накопиченням частинок, подібних залишків ЛПДНЩ. У виражений атеросклеротичний процесу залучені коронарні, внутрішні сонні артерії та абдомінальний відділ аорти; рано виникають ІМ, кульгавість і гангрена. Виражені ксантоми шкіри, смугасті ксантоми долонь, а також вузлуваті або узловатоеруптівние ксантоми. Зміст тригліцеридів і холестерину підвищене в однаковому ступені. Діагноз встановлюють, виявляючи широку бетаполосу при електрофорезі. Лікування включає клофібрат або гемфіброзил. При супутніх гіпотиреозі або цукровому діабеті проводять їх лікування.

Таблиця 1582 Види гіперліпопротеідемій        

        

Значне підвищення в плазмі   крові             

Тип ГЛП *         

Ліпопротеїди         

Ліпіди             

Тип!         

хіломікронів         

Тригліцериди             

Тип2         

ЛПНЩ         

Холестерин             

Тип 26         

ЛПНЩ і ЛПДНЩ         

Холестерин і тригліцериди             

ТіпЗ         

Залишки хіломікронів і ЛПНЩ         

Тригліцериди і холестерин             

Тип 4         

ЛПДНЩ         

Тригліцериди             

ТіпЗ         

ЛПДНЩ і хіломікронів         

Тригліцериди і холестерин     

* ГЛП - гіперліпопротеідемія.

Джерело: Brown M. S., Goldstein J. L: HPIM13, р.2060.

Сімейна гіперхолестеринемія

Передається по аутосомнодомінантному типу, зустрічається з частотою 1:500. У гетерозиготних знаходять 2 - і 3кратное підвищення вмісту холестерину і ЛПНЩ в плазмі крові. Прискорене протягом атеросклерозу веде до ранніх ІМ, особливо у чоловіків. Часті ксантоми сухожиль і ксантелазми рогівки. Діагноз припускають при ізольованою гіперхолестеринемії і нормальному вмісті тригліцеридів. Необхідно зробити все для нормалізації вмісту холестерину в плазмі крові. Лікування полягає в призначенні гіпохолестеринову дієти, а також смол, що зв'язують жовчні кислоти (холестирамін або колестипол), та інгібіторів ГМГКоАредуктази (ловастатин, провастатін, симвастатин).

Сімейна гіпертригліцеридемія

Передається по аутосомнодомінантному типу, при цьому збільшення ЛПДНЩ в плазмі крові підвищує вміст тригліцеридів від 2,2 до 5,5 ммоль/л. Характерні ожиріння, гіперглікемія і гіперінсулінемія. Цукровий діабет, вживання алкоголю, оральних контрацептивів, а також гіпотиреоз погіршують стан. З огляду на прискорення атеросклеротичного процесу слід зробити енергійне усунення всіх сприяючих факторів, у тому числі, різко знизити споживання насичених жирів. При неефективності дієтичних заходів призначають клофібрат або гемфіброзил.

Множинна гіперліпідемія липопротеидной типу

Спадкове порушення, що супроводжується різними змінами ліпопротеїдів у уражених осіб, включаючи гіперхолестеринемію (ГЛП типу 2а), гіпертригліцеридемії (тип 4) або одночасно гіперхолестеринемію та гіпертригліцеридемія (тип 26). Атеросклеретіческій процес прискорений. Терапія спрямована на корекцію провідного порушення ліпідів. У дієті обмежують продукти, що містять жири і холестерин, забороняють прийом алкоголю і оральних контрацептивів. Клофібрат або гемфіброзил знижують вміст тригліцеридів; іонообмінні смоли, що зв'язують жовчні кислоти, можуть бути призначені разом з ловастатином при підвищенні концентрації холестерину.

Вторинні гіперліпопротеідеміі (ГЛП)

Цукровий діабет, алкоголь, оральні контрацептиви та гіпотиреоз можуть викликати або вторинну ГЛП, або погіршення передувала ГЛП. У будь-якому разі усунення причини або стану, що сприяє загостренню, є важливим елементом лікування.

Лікування

Можливості медикаментозного лікування представлені в табл. 1583.

Таблиця 1583 Гіполіпідемічні засоби        

Препарат         

Механізм дії         

Дозування         

Клінічне використання         

Побічна дія             

Препарати, що підвищують екскрецію   жовчних кислот (колестипол, холестирамін)         

Зв'язування жовчних кислот в   просвіті кишечнику, переривання кішечнопеченочной циркуляції жовчних кислот         

20 г на день 16 г на день         

Первинна гіперхолестеринемія;   тільки при збільшенні холестерину ЛПНЩ (більш ефективні при гетерозиготною   сімейної гіперхолестеринемії)         

Запор, метеоризм, відчуття   тяжкості в епігастрії, нудота, здуття живота, гіперхлореміческій ацидоз;   зв'язування тироксину, кумадіна і тіазидів; збільшення тригліцеридів             

Нікотинова кислота (ніацин)         

Зниження рівнів ЛПНЩ і ЛПДНЩ;   зменшення синтезу ЛПДНЩ в печінці; може викликати 1540% зниження ЛПНЩ, з   конкурентною підвищенням на 1012% ЛПВЩ         

Починають з 100250 мг 3 рази на   день після їжі; підвищуючи кожного тижня до 3 г на день         

Первинна гіперхолестеринемія   (терапія першої лінії); сімейна комбінована гіперліпідемія         

Гіперемія шкіри (запобігають   попередніми прийомом 325 мг аспірину), нудота, пронос, абдомінальний   дискомфорт; протипоказана при захворюваннях печінки, гіперурикемії;   періодично перевіряють функцію печінки і рівень сечової кислоти             

пробукол         

Знижує рівні ЛПНЩ (1520%) і   ЛПВЩ (810%), механізм дії не повністю вивчений         

500мг 2 рази на день, під час   їжі         

Терапія другої лінії при   первинної гіперхолестеринемії; не ефективна при трігліцерідеміі         

Діарея, метеоризм, біль у   животі, нудота, смердючий піт, гіпергідроз, судинний набряк; протипоказаний   при подовженні інтервалу QT     

       

Препарат         

Механізм дії         

Дозування         

Клінічне використання         

Побічна дія             

Інгібітори ГМГКоАредуктази   (ловастатин, симвастатин, провастатін)         

Зниження рівня ЛПНЩ   холестерину, за допомогою інгібування ГМГКоАредуктази і збільшення   катаболізму ЛПНЩ         

20-40 <мг 2 рази на день,   540 мг щоденно, 10-20 мг щодня         

Первинна (сімейна)   гіперхолестеринемія; сімейна комбінована гіперліпідемія, нефротичний   синдром; потенціювання дії при застосуванні зі смолами, що зв'язують   жовчні кти         

Порушення функції кишечника,   головний біль, нудота, стомлюваність, сонливість, шкірні висипання, підвищення   показників функціональних печінкових проб, міозит з підвищенням КФК             

гемфіброзил         

Зниження синтезу ЛПДНЩ   тригліцеридів і апопротеїнів В з конкурентною підвищенням швидкості багатого   триглицеридами липопротеидной кліренсу плазми; зниження ЛПДНЩ на 5075%;   менш постійне зниження ЛПНЩ на 2545%; підвищення концентрації ЛПВЩ на   10-15%         

600мг 2 рази на день         

Важка гіпертригліцеридемія   (тип 4); також застосовують для типів 2Ь і 3         

Біль у животі, діарея, нудота,   слабкість у м'язах, висипання, підвищення показників функціональних проб печінки;   потенціює ефект кумадіна; підвищує ризик утворення жовчних каменів             

клофібрат         

Механізм дії не ясний;   підвищує швидкість метаболізму ліпопротеїдів, багатих триглицеридами, підвищуючи   дефіцит ліпопротеідліпази; знижує рівні холестерину і тригліцеридів у ЛПДНЩ   плазмі крові до 75%         

1 г, 2 рази вдень         

Препарат вибору для типу 3;   терапія другої лінії для важкої гіпертригліцеридемії, коли хворі не можуть   приймати гемфіброзил або нікотинову кислоту, не грає ролі в лікуванні   первинної гіперхолестеринемії         

Нудота, абдомінальний   дискомфорт, зниження libido, болючість молочних залоз, міозит; рідко   аритмія або СКВсіндром, транзиторне підвищення показників функціональних   проб печінки, ризик утворення жовчних каменів, потенціює ефект кумадіна;   протипоказаний хворим з хронічною нирковою недостатністю або нефротичним синдромом     

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://max.1gb.ru/