Інтравезікальние ін'єкції ботулінічного токсину А в лікуванні синдрому хворобливого сечового міхура - пілотні дослідження (European Urology)

Шадеркіна Вікторія Анатоліївна

Абстракт

Мета: ми оцінили ефективність і переносимість Унутрипузирна ін'єкцій ботулінічного токсину А (BTX-A) у пацієнтів, у яких мав місце синдром хворобливого сечового міхура з прискореним кількістю сечовипускань, рефрактерний до звичайних методів лікування.

Методи: в дослідження були включені 12 жінок і 2 чоловіки. Після короткої загальної анестезії їм були виконані ін'єкції 200 U BTX-A, розведеного в 20 мл 0,9% фізіологічного розчину. Ін'єкції були виконані в підслизовий шар Тригональна області та дна сечового міхура під цістоскопіческім контролем. Низхідна урограмма, візуальна аналогова шкала оцінки болю (Visual Analog Scale-VAS), уродинамика були оцінені через 1 і 3 місяців.

Результати: в цілому, 12 пацієнтів (85,7%) повідомили про суб'єктивний поліпшення через 1 і 3 місяці. Середні показники за шкалою VAS були значно знижені через 1 і 3 місяці після лікування (p <0.05 для обох груп), денна і нічна частота сечовипускань значно зменшилася (p <0.01 і p <0.05 відповідно), цістометріческая ємність сечового міхура збільшилася (p < 0.01). Два пацієнта повідомили про неповну спорожнюванні сечового міхура. Ми не виявили ніяких системних побічних ефектів ні протягом лікування, ні після нього.

Висновок: результати цього пілотного дослідження вказують, що Унутрипузирна ін'єкція BTX-A є ефективним методом у короткостроковому лікуванні синдрому хворобливого сечового міхура. Модулюючи афферентную активність С-волокон в межах стінки сечового міхура, BTX-A значно покращує уродінаміческіе параметри, зменшує біль у сечовому міхурі і частоту сечовипускання.

1. Введення

Синдром хворобливого сечового міхура характеризується надлобковой болем, пов'язаним з наповненням сечового міхура, разом з такими додатковими симптомами, як збільшення денний і нічний частоти сечовипускання, при відсутності сечової інфекції та іншої очевидної патології [1]. Захворювання є хронічним, вкрай виснажливим і негативно впливає на якість життя пацієнтів. В основі патогенезу лежить сукупність факторів: інфекція, аутоімунний відповідь, алергічні реакції, нейрогенні причини, епітеліальна дисфункція, спадкова схильність [2]. Етіологія ж синдрому залишається невідомою. Серед безлічі лікарських препаратів, що застосовуються для лікування цієї патології, в даний час проводиться дослідження нового перспективного методу - Унутрипузирна ін'єкції ботулінічного токсину А (botulinum A toxin -- BTX-A). Унутрипузирна ін'єкції ботулінічного токсину А продемонстрували свою ефективність для лікування нейрогенної і ненейрогенной гіперактивності детрузора [3, 4].

Недавнє експериментальне та клінічне дослідження показує вплив BTX-A на аферентні З-волокна, яке пояснює антиноцицептивный ефект у тканинах сечового міхура в експериментальній моделі хімічного циститу на щурах [6] і у пацієнтів з интерстициальным циститом [7].

Здатність каталітично активних дериватів BTX-A блокувати секрецію безлічі бульбашок в дорсальній вершині ганглія в нейрональной культурі, була продемонстрована для випуску субстанції Р та глутамату, які беруть участь у афферентной ноцицептивної передачу в центральній нервовій системі [8]. Ця заява підтверджується клінічним застосуванням BTX-A в лікуванні гіперчутливості сечового міхура в людей.

Мета представленого дослідження полягала в тому, щоб оцінити ефективність та безпека Унутрипузирна лікування BTX-A у пацієнтів із синдромом хворобливого сечового міхура, пов'язаного зі збільшенням частоти сечовипускання, рефрактерною до звичайних методів лікування.

2. Матеріали та методи

2.1. Пацієнти

Пацієнти, що прийняли участь в цьому проспективном дослідженні, страждали рефрактерною болем сечового міхура і синдромом ургентних позовів, при стерильному посіві сечі. Дослідження було схвалено місцевим етичним комітетом і всі пацієнти підписали інформовану згоду. З вивчення були виключені пацієнти з міастенію gravis та іншими захворюваннями, що мають відношення до холінергічних порушень, вагітні і пацієнти, які отримують глікозиди. Крім того, ми виключили пацієнтів із супутньою інфравезікальной обструкцією, камінням сечового міхура і пацієнтів, які перенесли променеву терапію. Попередні методи лікування, що включають пероральну і інтравезікальную терапію, були неефективні у всіх пацієнтів. Особливо, невдалим було лікування із застосуванням холіноблокаторов per os, антидепресантів, гідродістензіі сечового міхура, пентозану сульфату (pentosan polysulfate per os), пасивної дифузією Унутрипузирна ресініфератоксіна (resiniferatoxin). Один пацієнт раніше переніс сакральну нейромодуляцію (Таблиця 1).

Таблиця 1. Попереднє лікування у 14 пацієнтів, які страждають на гіперчутливість сечового міхура і зазнали Унутрипузирна ін'єкції BTX-A.

У всіх пацієнтів збільшена частота денного і нічного сечовипускання (Таблиця 2) і болю в сечовому міхурі та уретрі, піхву, промежини при заповненні сечового міхура або після сечовипускання. Двоє чоловіків, які раніше піддавалися трансуретральної резекції пухлини сечового міхура, пізніше лікувалися Унутрипузирна введенням бацили Кальметта-Герена (авірулентний штам бацили туберкульозу), пред'являли скарги на виражені болі в сечовому міхурі та промежини з ургентним позивами на сечовипускання. Оцінка результатів включала історію, фізикальний огляд, аналіз сироватки крові, аналіз сечі, бакпосев сечі, оцінку стану верхніх і нижніх сечових шляхів. Пацієнтам була виконана спадна урограмма, цистоскопія, уродінаміческое дослідження і оцінка болю за шкалою Visual Analog Scale (VAS). Уродінаміческое дослідження було рекомендовано International Continence Society Standards [9] і було виконано за 1 місяць до обстеження.

2.2. План вивчення і лікування

В дослідження були відібрані і включені 14 пацієнтів, що відповідають всім критеріям. Після короткочасної загальної анестезії пацієнтам виконувалася ін'єкція 200 U BTX-A (Allergan, Irvine, CA), розведеного в 20 мл 0,9% фізіологічного розчину. Ін'єкції були виконані через цистоскоп гнучкої голкою в підслизовий шар трикутника і дна сечового міхура. В одну ділянку вводилося кількість токсину не більше 10 U BTX-A. Після ін'єкції BTX-A встановлювався катетер Фоллея діаметром 16 Ch на 24 години. Вночі за пацієнтам проводилося спостереження і спостереження за виділенням сечі й болем. Урофлоуметрія з визначенням залишкового об'єму сечі була виконана після видалення катетера. Клінічна оцінка, підрахунок за шкалою VAS, цистоскопія і уродинамика були повторені через 1 і 3 місяці. Локальні й системні побічні ефекти не були відзначені протягом лікування і після його завершення.

2.3. Аналіз даних

Статистичний аналіз був виконаний, використовуючи тести Friedman, Wilcoxon, і Mann-Whitney для непараметричних даних. Корекція Bonferroni була застосована, щоб оцінити багаторазові порівняння. Статистичне порівняння було встановлено в p < 0.05. Всі дані дослідження були виконані SPSS release 10.1.1 для Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, 1999).

3. Результати

12 жінок і 2 чоловіків у віці 64 ± 9,6 років і середньою тривалістю хвороби 3,7 ± 2,2 року. Перед лікуванням середня частота денного і нічного сечовипускання була 14,2 ± 3,8 і 4,5 ± 1,3 відповідно, шкала VAS 9,3 ± 0,9. На уродінаміческом дослідженні всі пацієнти продемонстрували порушення відчуттів (перший позив на сечовипускання при обсязі менше 150 мл) при відсутності гіперактивності детрузора. Середня цістометріческая ємність була 261,6 ± 34,8 мл. Через 24 години лікування BTX-A 2 пацієнта (1 чоловік і 1 жінка) потребували додаткової інтермітуючої катетеризації з-за великого обсягу залишкової сечі. Через 1 місяць після терапії середня частота денного і нічного сечовипускання була значно меншою (8,4 ± 1,9 і 2,1 ± 1,5; p <0,01 і p <0,05, відповідно). 12 пацієнтів (85.7%) повідомили про суб'єктивний зменшення болю в області сечового міхура, загалом, за шкалою VAS показники склали 5,8 ± 2,4 (p <0,01). 10 пацієнтів пред'являли скарги на різну ступінь дизурії і мали потребу в напруженні черевних м'язів для повного спорожнення сечового міхура. Більш того, було зареєстровано статистично значуще поліпшення уродінаміческіх параметрів. Середній обсяг максимальної цістометріческой ємності збільшився з 261,6 ± 34,8 до 359,7 ± 48,4 ml (p < 0,01). Загалом, ми могли зареєструвати значне зменшення детрузорного тиску при максимальний потік сечі, що созранялось через 1 і 3 місяці після лікування. У 2 чоловіків і 4 жінок ми спостерігали нестабільні скорочення детрузора, при яких спостерігалося виражене напруження черевної стінки, переривчастий потік сечі у фазу спорожнення, що вказує на зменшення скоротливості детрузора. Клінічні та уродінаміческіе результати показані в таблиці 2. Через 3 місяці після лікування показник болю за шкалою VAS склав 6,1 ± 2,8 (p <0,01). 12 пацієнтів повторно повідомили про послідовне поліпшення, але у 4 пацієнтів зберігалася дизурія. 2 пацієнта продовжували виконувати інтермітуючої самокатетерізацію. Середня частота денного і нічного сечовипускання склала 9,1 ± 2,3 і 2,4 ± 1,7 відповідно (p <0.01 і p <0.05). Максимальна цістометріческая ємність була дорівнює ємності, яка вимірюється через 1 місяць після лікування. Ми не спостерігали ніяких значимих місцевих і системних побічних ефектів під час лікування і після нього. Всі пацієнти були інтерв'ював по телефону через 5 місяців після лікування. Болі в області сечового міхура поновилися у 10 пацієнтів, і середні показники за шкалою VAS склали 8,6 ± 0,2. У 2 пацієнтів збереглася дизурія і один пацієнт все ще виконував інтермітуючої самокатетерізацію.

Таблиця 2. Клінічні та уродінаміческіе результати перед лікуванням, і через 1 і 3 місяці після ін'єкції BTX-A у пацієнтів із синдромом хворобливого сечового міхура.

4. Обговорення

Крім терапевтичного ефекту, що полягає в блокуванні поперечно-смугастої і гладкої мускулатури, з'явилися відомості про аналгезивну дію BTX-A у тварин і людей. Периферичний антиноцицептивный ефект цього нейротоксин полягав у припиненні головного болю при мігрені, спазматичний кривошиї, при хронічних міофасциальних болях [10, 12]. Welch і його колеги спостерігали, що різні види нейротоксинів блокували вироблення нейропептидів в спінальних гангліях щурів [13]. Jabbari і колеги повідомили, що багаторазові підшкірні ін'єкції BTX-A зменшили сегментарні болю [14].

Деякі дослідження показали позитивний ефект ін'єкцій BTX-A у пацінетов, страждають синдромом ургентного нетримання сечі або интерстициальным цистит. Zermann і колеги показали зменшення частоти і збільшення ємності сечового міхура в 4 з 7 пацієнтів з рефрактерний синдромом ургентного нетримання, які отримували Botox інтравезікально, прицільно в Тригональна область і дно сечового міхура [15]. Нещодавня серія мультицентрове досліджень досліджувала ефект інтравезікального введення Botox або Dysport у 13 пацієнтів з рефрактерний интерстициальным цистит [16]. У цілому, 9 з 13 пацієнтів (69%) повідомили про суб'єктивний покращення, яке тривало в середньому 3,72 місяця (діапазоні 1-8 місяців).

Представлене дослідження показало, що інтравезікальная ін'єкція BTX-A значно зменшує біль протягом декількох місяців у більшості пацієнтів із синдромом хворобливого сечового міхура. Точний механізм дії BTX-A в сечовому міхурі ще неясний. Холінергічних блокада в нейром'язовий синапсах не пояснює таких сенсорних ефектів. Maggi і колеги повідомили, що сенсорні нерви сечового міхура мають подвійні аферентні і еферентні нервові функції [17]. Сенсорні еферентні дії включають виділення трансмітерів типу аденозину-трифосфату (АТФ - ATP), субстанції P, генетично споріднений кальцитоніну пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), які можуть впливати на близько розташовані тканини і на аферентні нерви, і аутокрінним способом збільшити активацію аферентних нервів [17]. Освіта і виділення цих трансмітерів збільшується при запаленні і болю [7, 16]. Крім того, С-волокна, розташовуються у слизовій оболонці сечового міхура, містять нейропептиди, такі як субстанція Р, нейрокининов А, генетично споріднений кальцитоніну пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), які виділяючись, можуть змоделювати хворобливий позив на сечовипускання і сформувати гіперактивність сечового міхура [18].

Одним з нейротрансміттеров, що беруть участь у запаленні, є АТФ. Нещодавно було відмічено, що BTX-A інгібує виділення АТФ з уротелія сечового міхура щурів (18), і збільшує тривалість активації і виділення АТФ у клітинах людського уротелія із сечового міхура пацієнтів з интерстициальным циститом і пошкодженням спинного мозку [19].

Нарешті, було відмічено, що інтравезікальние ін'єкції BTX-A зменшують вміст фактора росту нервів (nerve growth factor - NGF) в тканинах сечового міхура у пацієнтів з пошкодженням спинного мозку (SCI), і пацієнтів з гіперактивністю детрузора [20].

Фактор росту нервів (nerve growth factor-NGF), який збільшується не тільки після ушкоджень спинного мозку (SCI), а й у запалених тканинах і в сироватці пацієнтів, у яких має місце запальні процеси, може діяти на trkA-рецептори, для подальшого біосинтезу і виділення медіатора субстанції Р з аферентних нейронів [20]. Після виділення з аферентних терміналів субстанція Р активує NK1-рецептори і веде до нейрогенного запалення, полягає в підвищенні проникності судин, екстравазації плазми, залізистої секреції, прозапальні клітинної індурації.

Дійсно, механізми, що лежать в основі антиноцицептивного дії BTX-A можуть бути більш складними, тому, що недавні дослідження показали, що людський уротелій теж отримує холінергічну іннервацію і може виділяти ацетилхолін у спокої [22]. Цей ненейрогенний ацетилхолін може пов'язувати мускаринові рецептори в межах уротелія або аферентних нервів, модулюючи сенсорність сечового міхура і імпульсація в центральну нервову систему.

В представленому дослідженні значне збільшення ємності сечового міхура і скорочення частоти сечовипускань, що спостерігається через 1 і 3 місяці після лікування, можна пояснити здатністю BTX-A поширюватися в навколишні тканини. Таким чином, по крайней мере, латеральні стінки сечового міхура знаходилися під впливом нейротоксин. Дійсно, зменшення імпульсів від сечового міхура до центральної нервової системи може пояснити зменшення частоти сечовипускань. Крім того, звільнення від болю саме по собі може додатковим фактором, що впливає на відновлення порушень сечовипускання.

Одним великим приводом для занепокоєння в представленому дослідженні було те, що BTX-A зменшував скоротність детрузора у 6 з 14 пацієнтів, незважаючи введення його в підслизову. Дійсно, неповне випорожнення сечового міхура представляє серйозне ускладнення у ненейрогенних пацієнтів, які не використовують самокатетерізацію. BTX-A може поширитися в навколишні тканини, таким чином, досягаючи мускариновых рецепторів у м'язі детрузора. У майбутніх дослідженнях це ускладнення слід уникати шляхом зменшення дозування, або розведенням, або застосуванням інтравезікальних інстиляцій, які можуть проводиться без загальної анестезії.

Враховуючи той факт, що молекулярна маса BTX-A 150 kD, а проникнення через неушкоджений уротелій є важким, можливо, перед введенням BTX-A герметичність слизової оболонки необхідно збільшити. Це дозволить перешкоджати досягненню BTX-A м'язового шару і обмежить його дію на слизову сечового міхура, таким чином, зменшуючи біль сечового міхура без зміни детрузорной скоротливості. Варто згадати про заключному пункті. Оскільки ефект BTX-A є короткочасним, повторні дози, які вимагають наші пацієнти, необхідні при суворому контролі болю і ургентних позовів. Доза з самим тривалим дією і найнижчим ризиком затримки сечовипускання ще має бути встановлена.

5. Висновок

Результати проведеного пілотного дослідження показують, що інтравезікальние ін'єкції BTX-A є ефективними для короткочасного лікування синдрому болю сечового міхура. Модулюючи активність аферентних С-волокон в межах стінок сечового міхурая, BTX-A значно покращує уродінаміческіе параметри і зменшує біль сечового міхура і частоту сечовипускань. Ін'єкції нейротоксин в стінку сечового міхура зменшує скоротність детрузора у меншості пацієнтів. Під час і після лікування не було відмічено ніяких системних побічних ефектів. Необхідно виконання подальших досліджень, щоб вивчити основні механізми (нейронні, аферентні, еферентні) анестезії, спричиненою використанням BTX-A.

Список літератури

[1] Chancellor MB, Yoshimura N. Treatment of interstitial cystitis. Urology 2004; 63 (suppl 3A) :85-92.

[2] Diokno AC, Homma Y, Sekiguchi Y, Suzuki Y. Interstitial cystitis, gynaecologic pelvic pain, prostatitis, and their epidemiology. Int J Urol 2003; 10: S3-6.

[3] Popat R, Apostolidis A, Kalsi V, Gonzales G, Fowler CJ, Dasgupta P. A comparison between the response of patients with idiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor overactivity to the first intradetrusor injection of botulinum A toxin. J Urol 2005; 174:984-9.

[4] Reitz A, Stohrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol 2004; 45:510-5.

[5] Haferkamp A, Schurch B, Reitz A, Krengel U, Grosse J, Kramer G, et al. Lack of ultrastructural detrusor changes following endoscopic injection of botulinum toxin type A in overactive neurogenic bladder. Eur Urol 2004; 46:784-91.

[6] Cayan S, Coskun B, Bozlu M, Acar D, Akbay E, Ulusoy E. Botulinum toxin type A may improve bladder function in a rat chemical cystitis model. Urol Res 2003; 30:399-404.

[7] Smith CP, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the management of voiding dysfunction. J Urol 2004; 171:2128-37.

[8] Duggan MJ, Quinn CP, Chaddock JA, Purkiss JR, Alexander FCG. Doward S, et al. Inhibition of release of neurotransmitters from rat dorsal root ganglia by a novel conjugate of a clostridium botulinum toxin A endopeptidase fragment and erythrina cristagalli lectin. J Biol Chem 2002; 277:34846-52.

[9] Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21:167.

[10] Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986; 2: 245-7.

[11] Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in the treatment of myofascial pain syndrome. Pain 1994; 59: 65-9.

[12] Silberstein B, Maher N, Difasio MP. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000; 40: 445-50.

[13] Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38:245-8.

[14] Jabbari B, Maher N, Difazio MP. Botulinum toxin-A improved burning pain and allodynia in two patients with spinal cord pathology. Pain Med 2003; 4:206-8.

[15] Zermann DH, Ishigooka M, Schubert J. Trigonum and bladder base injection of severe urgency-frequency syndrome refractory to conservative medical treatment and electrical stimulation. Neurourol Urodyn 2001; 20:412-3.

[16] Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin A has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004; 64:871-5.

[17] Maggi CA. The dual sensory and efferent functions of the capasaicin-sensitive primary sensory nerves in the bladder and urethra. In: Maggi, C.A., editor. The Autonomic Nervous System: Nervous Control of the Urogenital System, vol. 3. London, Harwood Academic Publisher, London, p. 383.

[18] Khera M, Somogyi GT, Kiss S, Boone TB, Smith CP. Botulinum toxin A inhibits ATP release from bladder urothelium after chronic spinal cord injury. Neurochem Int 2004; 45:987-93.

[19] Sun Y, Keay S, De Deyne PG, Chai TC. Augmented stretch activated adenosine triphosphate release from bladder uroepithelial cells in patients with interstitial cystitis. J Urol 2001; 166:1951-6.

[20] Giannantoni A, Di Stasi SM, Nardicchi V, Macchioni L, Guercini F, Goracci G, et al. Botulinum A toxin intravesical treatment induces a reduction of nerve growth factor bladder tissue levels in patients with neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2005; 173:330.

[21] Dinh QT, Groneberg DA, Peisert C, Springer J, Joachim RA, Arck PC, et al. Nerve growth factor-induced substance P in capsaicin insensitive vagal neurons innervating the lower mouse airway. Clin Exp Allergy 2004; 34:1474-9.

[22] Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor-which is the main mechanism of action. Eur Urol 2003; 43:1-5.

7. Редакційні коментарі

F. Burkhard, University Hospital Bern, Switzerland E-mail address: fiona.burkhard @ insel.ch

Синдром хронічних тазових болів (CPPS) - явище невідомого походження, яким страждає велика кількість чоловіків і жінок. Вплив синдрому хронічних тазових болів на якість життя пацієнтів величезне - це негативний вплив на соціальну активність, особисті стосунки, сексуальне і фізичну активність [1].

Після клінічного підозри на наявність синдрому хронічних тазових болів (CPPS) діагноз не встановлюється як при більшості інших хвороб на підставі об'єктивних обстежень, а скоріше, на підставі великої діагностичної роботи, що включає і інші урологічні порушення. Це відбувається тому, що істинна патофізіологія цього синдрому залишається загадкою. [2]. Багато авторів вірять в наявність запального процесу, проте до теперішнього часу патоген не знайдено. Інший потенційний механізм - нейрогенної каскад, що викликає відповідь у вигляді болю.

Та ж сама проблема виникає при обстеженні та лікуванні пацієнта. Існують численні варіанти лікування - від застосування антибіотиків до цістоектоміі і заміщення сечового міхура. У цьому пілотному дослідженні представлено застосування ін'єкцій ботулінічного токсину А в трикутник і дно сечового міхура для лікування синдрому хронічних тазових болів (CPPS). 86% пацієнтів повідомили про суб'єктивному поліпшення протягом 1-3 місяців. Це свідчить про те, що ботулінічний токсин А має антиноцицептивным ефектом. [3]. Іншим цікавим моментом є роль трикутника Ллє у виникненні синдрому хронічних тазових болів (CPPS), яка залишається неясною, а опубліковані матеріали з цього приводу - сумнівними. [3,4].

В Загалом, використання ботулінічного токсину А для лікування синдрому хронічних тазових болів (CPPS) - багатообіцяючий мінімально інвазивний спосіб. У майбутньому, краще розуміння патогенетичних механізмів CPPS дозволить вибирати оптимальний спосіб лікування для кожного індивідуального пацієнта.

[1] Ku JH, Kim SW, Paick JS. Quality of life and psychological factors in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 2005; 66:693.

[2] Moldwin RM, Sant GR. Interstitial cystitis: a pathophysiology and treatment update. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: 259.

[3] Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin a has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004; 64:871.

[4] Kuo HC. Preliminary results of suburothelial injection of botulinum A toxin in the treatment of chronic interstitial cystitis. Urol Int 2005; 75:170.

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.uroweb.ru/