Герміногенние пухлини яєчок
по
матеріалами Міжнародної конференції (2-3 березня 2000 рік, ГУ РОНЦ (Російський
онкологічний центр) ім. Н.Н. Блохіна РАМН)
курній Олег Констанстіновіч
Питання
діагностики та лікування герміногенних пухлини яєчок є особливо актуальними
серед онкологів і урологів у всьому світі. Це пов'язано з рідкісними можливостями
майже повного ізлечіванія молодого контингенту пацієнтів за рахунок сучасного
рівня розвитку хіміотерапії та діагностичних методів. Результати лікування
даних хворих є основними при оцінці якості та рівня розвитку
онкологічної допомоги в цілому. Однак, незважаючи на це, до цих пір, особливо в
Росії, не існує єдиного підходу до тактики лікування та подальшого ведення
даної патології, тому і результати дуже залежать від рівня
кваліфікації та оснащеності різних лікувальних установ, що призводить до
втрати значної кількості потенційно виліковних онкологічних хворих.
Даним питань і була присвячена Міжнародна конференція «Герміногенние
пухлини яєчок »проходила в рамках Європейської школи онкологів 2-3 березня в ГУ
РОНЦ РАМН м. Москви за участю провідних фахівців Європи.
За
питань епідеміології виступив проф. В.Г. Джонс (Великобританія). У своєму
доповіді він відзначив більш високу захворюваність серед білошкірих. У Швейцарії
захворюваність становить 9 на 100 тисяч чоловіків, зростання захворюваності з 5 до 30%
кожні 5 років, значний вплив спадковості (у близнюків ризик захворіти
у понад 10 разів вище), хромосомних аберацій (Xg27 - 1 на 500), крипторхізму (1
на 100, за 2-х сторонньому - 1 на 50) і практично незначний вплив
шкідливих звичок (куріння, алкоголь).
Питанням
патоморфологічної діагностики герміногенних пухлин була присвячена доповідь
доктора І. У. Остерхіуса (Нідерланди). У своєму виступі він велику увагу
приділив хромосомним досліджень, зокрема хромосомі i12p, що виявляються
в більшості герміногенних пухлин при інвазивному зростанні, і визначив
подальші можливі напрямки досліджень на генному рівні для пошуку
можливих онкогенів (KRAS2 SOX5), залежність хромосомних змін і
мікроскопічної картини від типу пухлини (для семіноми більш характерні
внутріканальцевие carcinoma in situ, для несеміноми - внеканальцевие),
диференціальної діагностики Сьоміним на підставі імуно-гістохімічних
методів досліджень (таблиця 1), результатами дослідження залишків пухлинних
мас після лікування (45% - некроз, 40% - зріла тератома), однак відзначено, що
зростаюча тератома є CIS низького ступеня злоякісності. Додатково
зазначено, що єдиний спосіб довести походження пухлини з зародкових
клітин при внегонадной локалізації є наявність аберації 12р.
Таблиця
1. Диференціальна діагностика семіномних пухлин
Тип
PAS
PLAP
Cytoceratin
AFP
HCG
CD45
Seminom
+ +
+ + c
+|-
-|-
+|-
-
Solid
+ +
+ c
+|-
+|-
-|+
+|-
YST
- -
+ c
+ +
+|-
+
- -
Limf
- -
- -
- -
- -
-|-
+++
SS
-|+
-|+
-|+
- -
- -
- -
CE
+|-
+ c
+
+
+|-
- -
За
питань визначення пухлинних маркерів виступила З.Г. Кадалідзе (м. Москва).
У своїй доповіді вона зазначила доцільність визначення маркерів до і через
5-6 днів після операції (АФП повинен знизитися в 2 рази і більше, ХГ в 5 разів при
Т 1/2), далі протягом 1 року - щомісячно, 2 роки - через 3 місяці, 3 роки --
через 6 місяців. При підвищенні маркерів в 85% випадків спостерігається рецидив, за
1-6 міс. до клінічного прояву. Використання маркерів дозволяє
прогнозувати ефективність планованого лікування і необхідну тактику лікування.
Таблиця
2
Прогноз
Рівень АФП МО/мл
Рівень ХГЛ u/l
безрецидивної виживаність%
Загальна виживаність%
Хороший
50000
50
53
В
виступі доктора В.Г. Джонса велику увагу приділено питанню своєчасної
діагностики захворювання та строками від початку захворювання (75дней - I стадія, 105
днів-II стадія, що 140 днів - III стадія), послідовності діагностичних
заходів (таблиця 3)
Таблиця
3. Послідовність діагностичних заходів
1
УЗД
2
доопераційний маркери
3
Паркан сперми для зберігання в
банк сперми
4
пахова орхектомія
5
Післяопераційні маркери
6
КТ або МРТ
Доктор
Г. Ван дер Маас виступив з оглядом захворюваності по Данії: захворюваність 10
на 100 т., поступове збільшення на 2% на рік, семінома спостерігається у 53%
випадків, несеміноми - у 47% .. Розподіл пухлин яєчок в Данії представлено
в таблиці 4.
Таблиця
4. Розподіл пухлин яєчок в Данії.
Стадія
Семінома
Несемінома
I
75%
35%
II
20%
25%
III
4%
5%
IV
1%
15%
Всього
53%
47%
При
наявності підвищення АФП і підвищення ХГ більше 200 u/l семіноми розцінюються як
несеміноми, що має важливе значення для тактики лікування. Крім того, у Данії
обов'язково при операції проводиться біопсія контралатеральной яєчка. Тактика
лікування в Данії:
Семінома
I ст. - Спостереження
Семінома
II А-В - променева терапія
Несемінома
II C-D - хіміотерапія
При
даній тактиці виживання становить 95%.
За
питання CIS та лікування Сьоміним виступив д-р Ван дер Маас. Він зазначив, що 50%
carcinoma in situ (CIS) протягом 5 років розвиваються в інвазивний рак, а в 5%
випадків carcinoma in situ виявляються в контралатеральной яєчку. Для лікування
на підставі проведених досліджень рекомендована променева терапія на яєчко СОД
18Гр в 6-8 фракцій чи 2 курсу хіміотерапії з попередніми парканом сперми.
Лікуванню
семіномних пухлин були присвячений виступ і проф. Бен Міда. В основному
зазначено, що при I стадії можна не проводити променеву терапію, а залишити
хворого під нагляд (у тих, хто усвідомлює ризик), при II А-В стадії --
проведення променевої терапії на парааортальні лімфовузли СОД 30-35 Гр, при II С і
при рецидив - показана хіміотерапія. За результатами рандомізованого
дослідження карбоплатин не виправдав сподівань, поступаючись цисплатину
(виживаність 84% проти 89%). Зате 3 і 4 курсу ВЕР в даний час вважаються
рівноцінними.
Доктор
Поттамак з Гамбурга доповів результати профілактичної нейросберегающей
заочеревинній лімфаденектоміі (ЗНЛЕ) при несеміномних пухлинах I-II стадії: 32%
хворих I стадії мали метастази в лімфовузли, а у 23,4% хворих II стадії
визначалися нормальні тканини. Виживаність склала 99%, післяопераційної
летальності не було, еякуляція збережена в 97% випадків. Переваги даної методики:
точне стадіювання, зменшення частоти рецидивів, відсутність остаточних
тератом в заочеревинному просторі, можливість лікування ІІА стадії, менша
психологічне навантаження, менша вартість лікування.
Професор
Хорвіч виступив з доповіддю про тактику спостереження при несеміномних пухлинах 1
стадії. Обов'язковими заходами є визначення рівня маркерів,
рентгенографія органів грудної клітки, КТ протягом 2 років кожні 3 міс!,
далі через 6 міс, після 5-ти років - зняти або 1 раз на рік. Обгрунтування тактики:
74% пацієнта залишаються без рецидиву після орхфунікулектоміі, і 98% хворих з
рецидивом можуть бути надалі вилікувані за допомогою хіміотерапії, крім того
- Немає ризику операції, рецидиви спостерігаються в перші 2 роки, а після 5 років - їх
практично їх немає. Фактори ризику рецидивів: залученість лімфососудов,
лімфовузлів насіннєвого канатика, інвазія в кровоносні судини, елементи
жовтковим мішка в пухлини. У цьому випадку необхідно додавати хіміотерапію
(при 3-4 факторах - 2 курсу ВЕР). Також необхідно враховувати точку зору
пацієнтів при виборі лікування.
Професор
Хартман (Німеччина) доповів результати заочеревинній лімфаденектоміі після
хіміотерапії при дисимінованих формах, яку вони намагаються проводити за
нейросберегающей методикою: рецидиви спостерігалися в 7% випадків, хірургічні
ускладнення у 12%.
В
дискусії обговорювалися наступні питання. Що краще при I стадії несеміном --
тактика спостереження або хіміотерапія або заочеревинній лімфодіссекція? Відзначалося,
що краще навчитися розпізнавати судинну інвазію, ніж проводити заочеревинній
лімфодіссекціі, додатково відзначалася доцільність адювантной
хіміотерапії при II стадії і можливість заочеревинній лімфодіссекціі при III
стадії.
Питанням
хіміотерапії при дисимінованих пухлинах яєчка був присвячений виступ
докторів Г. Шмоля (Німеччина) та Г. М. Міда (Великобританія). Зроблено акцент на
необхідність урахування прогнозу захворювання.
При
гарному прогнозі ефективна стандартна хіміотерапія: 3ВЕР або 4 BEP:
цисплатин
50мг/м2 1, 2 день,
етопозид
120 мг/м 2 1-3 дні, (етопозид 100 мг/м 2 1-5 дні Німеччина)
блеоміцином
30 мг 1,3,5 дні
або
цисплатин
20мг/м2 1-5 дні
етопозид
120 мг/м 2 1-3 дні, (етопозид 100 мг/м 2 1-5 дні Німеччина)
блеоміцином
30 мг 1 р/тиждень 9 тижнів
безрецидивної
2-х річна виживаність склала 90,2% і 89,2% відповідно.
В
доповіді професора М. Хартмана говорилося про складність і незадоволеності
результатами постхіміотерапевтіческіх хірургічних втручань: при II А/В
резидуальних пухлини більше 1 см спостерігалися в 22% випадків, при II С - у 75%.
Частота рецидивів 4-10%. Особливий акцент зроблено на "синдромі швидкозростаючою
тератоми ", відзначена доцільність оперативного лікування після біопсії під
УЗКТ-контролем. При семіноме, у зв'язку з вираженою інфільтрацією і технічними
складнощами, залишкові утворення менш 3 см не підлягають оперативному
лікуванню. А більші освіти підлягають видаленню тільки у випадку
ідентифікації в них «живий» пухлини. Ідеальним неінвазивним методом для цього
може стати позитронна емісійна томографія (ПЕТ), що дозволяє відрізнити
живу пухлина від фіброзу або некрозу. При цисплатин-резистентних формах пухлини
цілком обгрунтована "операція розпачу", при локалізації в одній анатомічної
області, що дозволяє врятувати більш ніж 20% таких хворих. Відзначалася
обгрунтованість при таких операціях втручання на магістральних судинах,
аж до повної перев'язки нижньої порожнистої вени нижче ниркових судин або
судинної пластики.
З
результатами заочеревинній лімфодіссекціі після індукційної хіміотерапії в ГУ
РОНЦ познайомив професор Б.П. Матвєєв. П'ятирічна виживаність склала 77% і
залежала від розмірів освіти, радикальності проведеного втручання і
гістологічної будови видалених утворень.
За
питання внегонадних герміногенних пухлин виступив професор К. Бокемейер. Він
зазначив, що вони складають 2-3% всіх герміногенних пухлин. Основна
локалізація - середостіння і заочеревинного простору. Прогноз хворих з
внегонадной семіномой істотно не відрізняється від прогнозу при тестикулярною
метастатичної семіноме. Методом вибору є хіміотерапія з включенням
цисплатину і етопозиду. Всім хворим з вперше виявленої внегонадной
несеміномой лікування слід починати з хіміотерапії (4 циклу ВЕР) у зв'язку з
гіршим прогнозом. Хірургічний метод використовується для видалення що залишилися
після хіміотерапії утворень у разі нормалізації пухлинних маркерів.
Хворі з рецидивами захворювання після операції мають вкрай несприятливий
прогноз: є кандидатами для високодозової хіміотерапії. Хворі з заочеревинній
локалізацією метастазів мають кращий прогноз, ніж з середостіння. Внегонадная
несеміномная пухлина середостіння пов'язана з розвитком гематологічних
ускладнень (гострий мегакаріобластний лейкоз і мієлодиспластичний синдром) і
синдромом Клайнфельтера, які протікають дуже агресивно (частота 6%).
Інтервал між ними в середньому 6 місяців. Грунтуючись на цитогенетичних
дослідженнях, які виявили i (12p) і в лейкемічних клітинах, можна
припустити, що гострий лейкоз і герміногенная несеміномная пухлина
середостіння походять з однієї клітини-попередниці. У подальшої дискусії
піднімалося питання можливого метастатичного характеру з яєчка, але
проведені морфологічні дослідження біопсій в більшості випадків не
давали carcinoma in situ. Розглядалася можливість зв'язку лейкозів з
хіміотерапією, але їх тип відрізнявся від типових, хоча можливість такого зв'язку не
заперечувалася.
Питанням
наступного після основного лікування динамічного спостереження присвячено
виступ проф.А.Хорвіча, в якому відзначений підвищений ризик розвитку
серцево-судинних захворювань, тенденція до підвищеного ризику інших видів
пухлин, високий ризик сенсорної периферичної нейропатії (22%), синдрому
Рейно (21%) і шуму у вухах (22%) після хіміотерапії. Ризик розвитку рецидиву
захворювання досягає 10-30% і в основному залежить від поширеності
захворювання. В основному рецидиви виникають протягом перших 2 років. Таким
чином, динамічне спостереження може бути припинено через 5 років, за
винятком випадків метастатичних несеміномних пухлин на момент встановлення
діагнозу (табл.6).
Таблиця
6: безрецидивної виживаність (всього 1264 пацієнта)
2 роки
5 років
10 років
Семінома I стадія
97,3%
91,4%
91,4%
Семінома II стадії
85,7%
81, 0%
80,0%
Семінома III/IVстадіі
75,8%
75,8%
Несемінома I стадії
79,9%
76,6%
Несемінома II стадії
91,6%
90,2%
Несемінома III/IV стадії
81,4%
76,9%
Фактори
ризику рецидиву пухлини:
пухлинна
інвазія лімфатичних щілин і судин
інвазія
кровоносних судин
наявність
пухлини елементів ембріонального раку
відсутність
елементів пухлини жовтковим мішка
2-річна
безрецидивної виживання при 1 факторі -91%, при 2-х факторах -75%, 3-4
фактора - 42%.
З
аналізом помилок діагностики та лікування дисимінованих герміногенних пухлин
яєчок виступив проф. Гарин А.М.; з основних помилок він відзначив несвоєчасне
і неадекватне лікування, відсутність єдиного підходу до даної проблеми в Росії,
недостатню кваліфікацію і досвід лікарів, що займаються лікуванням даної
патології з конкретними прикладами на підставі даних ГУ РОНЦ. За даним
питання розгорнулася жвава дискусія, в якій активну участь взяли
провідні зарубіжні фахівці, закликаючи використовувати всі можливості, щоб
привернути більшу увагу до даної проблеми уряду і преси. У цьому вони
бачать можливий вихід із цієї важкої ситуації і готові допомогти.
Великий
інтерес викликав виступ проф. Фосс з Норвегії, присвячене порушення
фертильності у хворих, які пройшли лікування з приводу раку яєчка. На підставі
даних опитування пацієнтів 40% з них хотіли б після проведеного лікування мати
дітей, а 50% не могли виключити таку можливість. У зв'язку з чим було
запропоновано всім хворим молодше 50 років забирати сперму на зберігання і проводити
спеціальне обстеження. Найбільш сильний вплив на сперматогенез зазначено
при проведенні променевої терапії на пахові області та високодозової хіміотерапії.
Кращі результати відновлення сперматогенезу отримані при тактиці
динамічного спостереження. Створення банків сперми має сенс для тих хворих, у
кого прогноз відновлення сперматогенезу сумнівний. При дискусії було
зазначено, що після хіміотерапії повинно пройти не менше року до можливості
зачаття дитини.
Питанням
токсичності та мутагенності сучасного лікування герміногенних пухлин було присвячено
виступ проф. Бокермайера (Німеччина). З основних ускладнень він зазначив
нейротоксичність (до 80% після препаратів платини в залежності від дози),
фототоксічность, нефротоксичність(при сумарній дозі цисплатину 400мг/м2 на
25% знижується клубочкова фільтрація). З вторинних пухлин найбільш часто
зустрічаються лейкози в перші 5-10 років після хіміотерапії, погано піддаються
лікуванню. Особливо велике значення у їх розвитку має доза етопозиду (менше 2
г/мл - 0,6% випадків лейкозів, більше - 1,3%, 5 г/мл - 2,4-14%). Ризик розвитку
вторинних солідних пухлин невисокий і в основному пов'язаний з променевою терапією
(1-2%). Тому при плануванні методу лікування необхідно ретельно зважити
всі можливі плюси і мінуси.
В
розвилася дискусії було піднято питання про можливу концентрації лікування
хворих у декількох великих регіональних центрах, для отримання кращих
результатів. Думки учасників дискусії розділилися. Доктор Джонс
(Великобританія), підтримуючи, загалом, дана думка, привів, однак приклад
більшості країн Європи, в яких лікування проводиться в різних центах, але на
підставі широкого обміну інформацією та єдиного підходу з використанням
мультицентрове досліджень. Недостатність інформації відзначали і багато
інші учасники дискусії. У зв'язку з чим було повідомлено про створення єдиного
онкосервера в Інтернеті на базі ГУ РОНЦ, де одними з перших будуть
представлені матеріали даної конференції.
З
повідомленням про Норвезькому протиракової суспільстві (UISS), організованому на
некомерційній основі, виступив заступник голови суспільство. Основні
програми: підтримка досліджень з проблем раку, інформація та надання
допомоги хворим. UISS готове надати підтримку протиракову товариствам в
Росії, інформацію про суспільство можна знайти в Інтернеті.
З
заключним словом виступила проф. Фосс (Норвегія), подякувала всім
учасників і висловив надію на подальше постійне співробітництво в
даній області і зміна ситуації на батьківщині її матері, пам'яті якої і була
присвячена ця титанічна робота з організації та проведення конференції.
Висновки.
Семінома
I
рТ1-Т4N0M0S0
Динамічне спостереження
Пункційна біопсія під УЗКТ
контролем і 3-4 курсу ВЕР
Динамічне спостереження:
Рівень маркерів рентгенографія
легких
КТ черевної порожнини
перші 2 роки кожні 3 місяці,
потім кожні 6 міс. до 5 років.
При відсутності змін у
протягом 5 років можливо припинення або спостереження 1 раз на рік до 10 років
ІІа, в
рТ1-Т4N1-2M0S1
ЛТ на парааортальні лімфовузли
30-35гр.
ЗЛАЕ?
3ЕР?
Ост. л/у3 см: біопсія + ЗНЛАЕ
II с
рТ1-Т4N3M0S1
3-4 ЕР
Залишкові лімфовузли 3 см: біопсія + ЗНЛАЕ
III
рТ1-Т4N1-3M1S1-3
3 ВЕР або 4 ЕР
Ост. л/у3 см: біопсія + ЗНЛАЕ
Несеміномние
герміногенние пухлини
I а, в
рТ1-Т4N0M0S0
Динамічне спостереження при
низьких факторах ризику
Динамічне спостереження: при
підозрі на мтс біопсія під УЗТ контролем: при ГІСТ. підтвердженні-4ВЕР
Динамічне спостереження:
Рівень маркерів рентгенографія
легких
КТ черевної порожнини
перші 2 року кожні 3 міс.,
потім кожні 6 місяців до 5 років,
далі 1 раз на рік до 10 років
Is
рТ1-Т4N0M0S1-3
ЗНЛАЕ
2 ЕР або 2ВЕР (1 а, в при високому
ризик і CIS)
ІІа, в
рТ1-Т4N1-2M0S0-1
ЗНЛАЕ + 2 ВЕР
3ВЕР (хор. прогнило.)
Ост. л/у1см: ЗНЛАЕ, при елементах
пухлини 2ВЕР (ЕР, VIP)
IIс
рТ1-Т4N3M0S0-1
4ВЕР
III а, в
рТ1-Т4N1-3M1аS0-2
рТ1-Т4N1-3M0S2
4ВЕР
Ост. л/у1см: ЗНЛАЕ? Хірургія
відчаю? при елементах пухлини 2ВЕР (ЕР, VIP)
IIIс
рТ1-Т4N1-3M0S3
рТ1-Т4N1-3M1аS3
рТ1-Т4N1-3M1bS0-3
4ВЕР
високодозової ПХТ (4ВЕР 2 ЕР; 6
VIP + F)
Операція відчаю
високодозової ПХТ з
трансплантацією кісткового мозку
Список літератури
Для
підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.uroweb.ru/
