Лікарські ураження печінки

Т.Є. Полуніна, д-р мед. наук, керівник гепатологіческого центру "Гута-клінік"

Враховуючи роль печінки в метаболізмі хімічних речовин, можна апріорно стверджувати, що не існує лікарських засобів [ПС), які в певних умовах не викликали б пошкодження печінки. Безперервно зростаючий потік відомостей про гепатотоксична їх дії свідчить про те, що медикаментозні ураження печінки - одна з найважливіших проблем гепатології. Автор статті на основі аналізу даних вітчизняної та зарубіжної літератури, а також результати багаторічних власних досліджень висвітлює цю тему.

Практикуючому лікаря непросто відрізнити симптоми власного захворювання від побічних ефектів лікування. За даними літератури, частота лікарських гепатитів становить від 1 до 28% від всіх побічних дій, пов'язаних з лікарською терапією. Приблизно у 2% пацієнтів, госпіталізіруемих з приводу жовтяниці, причиною її виявляються ЛС. У США в 25% випадків фульмінантна печінкова недостатність, також обумовлена ЛС.

Виділяють три механізми медикаментозного ураження печінки:

пряме токсичну дію ЛЗ на клітини печінки;

токсичну дію метаболітів ЛС;

імуноалергічна ураження печінки.

Пряме токсична дія препаратів на гепатоцити в даний час зустрічається рідко внаслідок посилення контролю за побічною дією ЛЗ. В якості такого прикладу можна навести препарат галотан.

Токсична дію метаболітів ЛС можна представити наступною послідовністю:

1. Метаболізм ЛС.

2. Біотрансформація лікарських метаболітів.

3. Екскреція продуктів біотрансформації з жовчю або сечею.

імуноалергічна ураження печінки пов'язують з метаболітом, який може виявитися гаптенів для білків клітин печінки і викликати їх імунне пошкодження.

Лікарські ураження печінки залежать від властивостей ЛЗ, особливості пацієнта тощо (рис. 1). Відомо, що ймовірність побічних реакцій зростає із збільшенням кількості одночасно ліків, що приймаються. Встановлено, що якщо пацієнт приймає одночасно шість або більше препаратів, ймовірність побічної дії у нього досягає 80%.

Вагітність, стрес, бідне білками харчування збільшують ризик токсичності медикаментів. ЛС, які є ензиматичними індукторами, можуть потенцііровать дію іншого препарату. Так, ризик розвитку гепатиту збільшується у пацієнтів, одночасно з ізоніазідом приймають рифампіцин. При цьому гепатити виникають в 5-8% випадків, тоді як при монотерапії ізоніазідом виникнення гепатитів спостерігається в 1,2% випадків, при монотерапії рифампіцином - 0,3%.

Приклади взаємодії ЛЗ, обумовленого індукцією ферментів печінки, представлені на рис. 2.

До теперішнього часу відсутні чіткі критерії клініко-лабораторної та морфологічної діагностики лікарських гепатитів, недостатньо з'ясовані питання патогенезу, відсутні єдина класифікація та підходи до лікування.

Список ЛЗ, які викликають гепатити, досить великий. Ліки, що провокують гепатити, зустрічаються порівняно рідко. Гепатотоксичні реакції, що виникають при застосуванні саліцилатів, тетрациклінів і антиметаболітів, залежать від дози ліків. Ураження печінки, зумовлені лікарської ідіосинкразією, можуть виникати при дії будь-яких ЛС Так, наприклад, галотан, ізоніазид і Парацетомол можуть викликати масивний некроз печінки; метилдопа - гострий або хронічний гепатит.

Пошкодження печінки, пов'язані з ОС, звичайно виявляють себе безсимптомним підвищенням печінкових ферментів, тобто протікають субклінічні, будучи "біохімічної знахідкою "(безжовтяничну варіант перебігу гострого медикаментозного гепатиту (ОМГ)). Подальший прийом ЛЗ, що викликали безжовтяничну ОМГ, може призвести до розвитку важких лікарських гепатитів, що супроводжуються жовтяницею.

гепатотоксичних ефект ЛС підрозділяється на дозозалежний, який проявляється при прийомі великої кількості того чи іншого препарату, дозонезавісімий, пов'язаний з ідіосинкразією, і ураження печінки без порушення пігментного обміну. На рис. 3 представлені фармакотерапевтичні групи ЛЗ, які здатні викликати жовтяниці. Ідіосинкразія - підвищена чутливість до певних речовин або впливів.

Застосування препаратів з представлених фармакотерапевтичних груп за певних умов може викликати ураження печінки без жовтяниці!

ОМГ підрозділяються на цитолітичним, холестатичні і змішані форми, що поєднують ознаки холестазу і цитолізу.

Фактором, сприяє переходу гепатиту в хронічний, є тривалий прийом ЛС.

Сучасну класифікацію лікарських реакцій печінки представляє Ш. Шерлок (таблиця).

Також відомі п'ять форм медикаментозної патології печінки:

1. Ізольоване підвищення рівня амінотрансфераз.

2. Гепатит, що протікає з жовтяницею.

3. Псевдохірургіческіе форми гепатиту.

4. Важкі форми гепатиту.

5. Хронічний гепатит.

В більшості випадків ускладнення з боку печінки реалізуються ізольованим підвищенням рівня амінотрансфераз, без виразних клінічних проявів або супроводжуються астенічним синдромом. Бессимптомное підвищення рівня амінотрансфераз може спостерігатися при використанні таких ЛЗ, як ізоніазид, Допегит, Аміодорон. При повторному прийомі перерахованих препаратів можуть розвинутися важкі гепатити зі смертельним результатом! Тому на ізольоване підвищення активності амінотрасфераз необхідно звертати увагу, тому що воно може свідчити про розвиток лікарської патології печінки. Діапазон клінічних проявів лікарських гепатитів різноманітний - від невеликого підвищення рівня амінотрансфераз, не супроводжується клінічної симптоматикою, до блискавичних гепатитів та розвитку цирозів. У людини лікарські ураження можуть нагадувати майже всі існуючі захворювання печінки!

Лікарські гепатити, що супроводжуються жовтяницею, можуть протікати по цитолітичним, холестатичному або змішаного варіанту. У ряді випадків може розвиватися псевдохірургіческая симптоматика (болі в животі, гарячка, жовтяниця, збільшений жовчний міхур). До ліків, здатним викликати гостру псевдохірургіческую симптоматику, відносяться цитостатики, антидепресанти, антиаритмічні препарати.

Діагностика медикаментозних гепатитів являє собою складну проблему. Пропонується кілька критеріїв, що дозволяють уточнити діагноз і підтвердити її лікарський характер:

хронологія виникнення ускладнень;

регрес клінічної симптоматики після відміни лікування;

рецидив ускладнення після повторного введення препарату;

відсутність іншої можливої етіології;

результати лабораторно-інструментальних досліджень.

Хронологічний критерій дуже показовий, хоча час появи ускладнень після прийому ЛС вкрай різноманітна - від кількох днів (іноді кількох годин) до декількох тижнів і місяців. У разі полипрагмазии хронологічний фактор дуже важко оцінити.

Регрес клінічних ознак ускладнення після відміни лікування - досить чіткий діагностична ознака. Регрес може бути тривалим (понад місяць), при цьому враховується нормалізація рівня амінотрансфераз. При повторному застосуванні ЛЗ, раніше вже викликав гепатит, рецидив ускладнення розглядається як результат дії даного ліки.

В ряді робіт вказується на необхідність диференціальної діагностики медикаментозних гепатитів та вірусних гепатитів, гепатоми, первинного біліарного цирозу печінки, алкогольного гепатиту. Крім того, важливо виключити поразку печінки внаслідок важкого інфекційного захворювання, шоку, серцево-судинної недостатності, глистових інвазій, захворювань жовчних шляхів.

До досліджень, що дозволяє проводити диференціальну діагностику лікарського гепатиту з іншої можливої патологією печінки, відносяться біохімічні дослідження сироватки крові (спектр печінкових ферментів), імуноферментний аналіз (маркери вірусних гепатитів та пухлинного процесу) і інструментальні методи дослідження (УЗД, лапароскопія з біопсією печінки і ін.)

Інтенсивна жовтяничне забарвлення шкіри і слизових оболонок є симптомом, що вимагає термінової госпіталізації пацієнта для з'ясування причини жовтяниці. Необхідність точного етіологічного діагнозу пояснюється великим діапазоном взаємовиключних заходів при жовтяниці різного походження.

В зв'язку з цим і фармацевтичні працівники можуть внести свій неоціненний внесок у виявлення ЛЗ, зареєстрованих в Росії, що володіють гепатотоксичними ефектом.

Список літератури

Журнал «Нова аптека» № 8, 2005 рік.