Сучасні алгоритми антибактеріальної терапії
сепсису
В.А. Руднєв
Необхідність виразнішою
регламентації антибактеріальної терапії (АБТ) сепсису пов'язана з декількома обставинами:
- Високим ризиком розвитку несприятливого результату при неадекватному виборі
препарату; - прийняттям рішення в умовах дефіциту часу; - поширеною
в ВРІТ системою дежуранства і різним рівнем підготовки лікарів в області
терапії інфекцій; - наявністю доказів з фармакоепідеміологіческіх
досліджень, що свідчать про помилки та нераціональне призначення
антибіотиків [1-3].
В
останні роки з метою подолання зазначених недоліків і вдосконалення
підходів до терапії даного патологічного процесу з'явився ряд міжнародних
і вітчизняних Рекомендацій і Керівництва [4-6].
В
відміну від інших розділів фармакотерапії сепсису більшість положень АБТ
засновані не на доказах високого рівня, а є рекомендаціями
експертів. Подібна ситуація не є недоліком організації досліджень,
а відображає складність сепсису, як патологічного процесу, і особливості
антибіотиків, як фармакологічних засобів, по цілому ряду позицій. З метою
поліпшення сприйняття і прискорення впровадження в клінічну практику сучасних
підходів по АБТ сепсису ми визнали за необхідне конкретизувати в цій
публікації ряд ключових положень. Час
початку антибактеріальної терапії Згідно з існуючими
консенсусним рекомендацій Surviving Sepsis Campaign, що об'єднали 11
міжнародних Асоціацій різних медичних спеціальностей, АБТ при
важкому сепсисі повинна бути розпочата протягом першої години після постановки
діагнозу і взяття матеріалу для бактеріологічного дослідження [5].
В
основу даної рекомендації покладені проспективних і ретроспективні
дослідження, що продемонстрували істотно більш високу летальність у
випадку неадекватного вибору первісної схеми АБТ або при запізнілому початку
терапії у пацієнтів з сепсисом і бактеріємією, а також госпітальної та
позалікарняною пневмонією тяжкого перебігу [1-2].
Швидка
інтерпретація тяжкості інфекційного процесу може бути виконана з
помощьюіспользованія діагностичних критеріїв сепсису ACCP/SCCM, критеріїв
органної дисфункції (SOFA, MODS, Baue et al.) та/або експрес-тесту на
зміст прокальцітоніна, рівень якого вище 2 нг/мл, як правило,
відповідає сепсису з органної дисфункцією (табл. 1). Алгоритми вибору схеми антибіотикотерапії Для
вибору оптимальної схеми емпіричної АБТ слід брати до уваги
локалізацію первинного вогнища, місце виникнення сепсису (позалікарняна,
госпітальний, госпітальний в ВРІТ), рівень стійкості збудників
госпітальних інфекцій (ГІ) до антибіотиків у конкретному відділенні,
наявність/відсутність бактеріємії. На сьогоднішній день в більшості великих
полівалентних медичних центрів частота грампозитивних (Гр +) і
грамнегативних (Гр-) сепсису виявилася приблизно рівною. Це сталося
в результаті збільшення ролі в патології таких бактерій, як Streptococcus
spp., Staphylococcus і Enterococcus spp. Інвазивності лікування і
зростання чисельності осіб зі зниженою антиінфекційних захистом збільшили частку
інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, особливо, S.
epidermidis. Серед популяції різних видів стафілокока-збудників
сепсису спостерігається неухильне зростання метіцилін (оксацилін)-резистентних
штамів. Зникнення домінуючої ролі грамнегативних мікроорганізмів
супроводжується змінами етіологічної структури всередині цієї групи. Зросла
сепсису, що викликається неферментуючими грамнегативними бактеріями (Pseudomonas
aeruginosa і Acinetobacter spp.), а також Klebsiella
pneumonia продуцентів? -Лактамаз розширеного спектру (БЛРС), а в
деяких лікувальних закладах - Enterobacter cloacae. Як правило,
ці мікроорганізми виступають в ролі збудників госпітального сепсису у
пацієнтів ВРІТ. Підвищення їх значимості в розвитку важких інфекцій пов'язано з
збільшенням пропорції хворих на тривалій ШВЛ та надмірно широким
використанням у клінічній практиці цефалоспоринів 3-го покоління і
аміноглікозидів. Збільшення тривалості життя людей, що перенесли критичні
стану, популярність схем комбінованої антибіотикотерапії та нові
препарати ультрашірокого спектру дії зумовили появу перш вкрай
рідко зустрічаються в патології мікробів, таких як Enterococcus faecium,
Stenothrophomonas maltophilia, С hryseobacterium spp. та ін. У цілому
етіологічна структура збудників ГИ і рівень їх стійкості до АБП у
різних стаціонарах та відділеннях (особливо в ВРІТ) має своє «обличчя».
Тому побудова алгоритму АБТ з урахуванням етіології та особливостей
резистентності до антибактеріальних засобів є найоптимальнішим
підходом. Проте, на жаль, існування реальних баз даних в ЛПУ,
заснованих на добре організованих мікробіологічних дослідженнях, є
поки що, скоріше, винятком, ніж системою. У сформованій ситуації залишається
рекомендувати орієнтуватися на результати багатоцентрових національних
досліджень [7-9].
Взаємозв'язок
між локалізацією вогнища інфекції і характером мікрофлори, запускає
інфекційно-запальний процес, і місцем його розвитку відображена в таблиці
2. Обов'язковий ракурс оцінки стану пацієнта - наявність/відсутність
факторів ризику смерті у пацієнта з сепсисом. Під фактором ризику смерті
розуміють яку-небудь клініко-лабораторну характеристику (особливість стану
пацієнта), що є самостійним статистично значущим чинником,
підвищує ризик розвитку несприятливого результату. У цьому відношенні найбільшу
значення мають: локалізація інфекційного вогнища, шок і тяжкість ПОН, місце
виникнення сепсису (госпітальний, позалікарняного), особливості бактеріємії
(первинна, вторинна, рід або вид збудника). Ці дані були отримані як
при розгляді когортних досліджень, так і в результаті виконання post hoc
аналізу значного обсягу контрольованих випробувань з оцінки ефективності
окремих лікарських засобів при сепсисі. Зокрема, було доведено, що
локалізація інфекційного вогнища в черевної порожнини і легенів супроводжується
високою смертністю, ніж при його перебуванні в сечовивідних шляхах або шкірі і
м'яких тканинах при ідентичних значеннях індексів тяжкості стану пацієнта [10].
Летальність
при вторинній бактеріємії перевищує таку при первинній та
катетер-асоційоване сепсисі. А виживання при грамнегативних сепсісес
бактеріємією нижче, ніж при грампозитивних [11].
Крім
того, шанси на виживання знижуються у літніх і старих хворих, а також у
осіб з декомпенсованій хронічної супутньої патологією (ХНН, ХСН, ХОЗЛ,
цукровий діабет). У цілому алгоритми вибору схеми АБТ при сепсисі з позначених
позицій представлені в таблицях 3-4. Підрозділ АБТ залежно від ризику
розвитку несприятливого результату при позалікарняного сепсисі обумовлено
прагненням максимального зниження ймовірності помилки щодо вибору препарату та
більш швидкої ерадикації збудника у пацієнтів в критичному стані.
Крім цього, у відношенні зазначених схем вибору в даний час є
обширна клінічна практика, окремі когортних і контрольовані
дослідження, які свідчать про їх високу ефективність при сепсисі. Разом
з тим, з огляду на виразну тенденцію до зростання стійкості синьогнійної палички до
карбапенемов, слід обмежувати їх застосування для терапії позалікарняного
сепсису у відділеннях з високим рівнем поширеності ГІ та резистентності до
ним даного мікроорганізму. Аналіз застосування що з'явилися в останні роки в
арсеналі вітчизняних фахівців респіраторних фторхінолонів (левофлоксацин,
моксифлоксацин) продемонстрував їх перевага в плані зниження
відносного ризику смерті в порівнянні з цефалоспоринами 2-3-й генерації в комбінації
з макролідами [16].
В
через відсутність клінічних переваг і значущого збільшення ризику
нефротоксичної дії необхідно відмовитися від рутинного долучення
аміноглікозидів к? -Лактамних АБП як при емпіричної, так і цілеспрямованої
терапії у пацієнтів з сепсисом (табл. 4) [17].
В
загальній групі хворих не виявлено відмінностей за частотою розвитку резистентності до
АБП, а також бактеріальної або грибкової колонізації і суперінфекції. У той
час як нефротоксичність при комбінованій АБТ виявилася статистично
значимо вище - показник відносного ризику - RR = 0,36 (0,28-0,47). З чим
могло бути пов'язана така розбіжність між результатами, отриманими в
експерименті і в реальній клінічній практиці? Для АМГ характеренвисокій обсяг
розподілу в організмі, що обумовлює низьку концентрацію в тканинах, у
Зокрема, в легенях. Мабуть, у цих умовах їх вміст у тканинах не
досягає тих значень мінімально переважних концентрацій (МПК), які
необхідні для ерадикації бактерій. З ці обставиною, ймовірно, також
пов'язана відсутність доказів гальмування розвитку стійкості збудників
до АБП при додаванні АМГ в схему терапії. Більш того, невиправдано широке
використання АМГ призвело до зростання стійкості до них ключових збудників
госпітальних інфекцій у ВРІТ [14-15].
Логіка
орієнтації на фактори ризику смерті при виборі схеми АБТ не може повною мірою
бути поширена на госпітальний сепсис через більшу пріоритетною
значущості ситуації з локальним рівнем чутливості ключових збудників
до АБП. Саме він має визначати вибір між препаратами різних груп або
усередині однієї з них. З-за вельми істотного зростання резистентності
збудників ГИ коло потенційно ефективних препаратів в останні роки помітно
звузився. Беручи до уваги результати багатоцентрових досліджень у Росії,
можна зробити висновок, що найбільш надійна емпірична терапії госпітального
сепсису може бути пов'язана з досить вузьким колом препаратів - карбапенемов
і цефепіму. Призначення ципрофлоксацину без знання особливостей по
резистентності в конкретному відділенні пов'язане з ризиком невдач. Додавання
ванкоміцину або лінезолід буде виправданим при ангіогенном сепсисі (АС) або
вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП) у відділеннях з високим рівнем
розповсюдження MRSA або у пацієнтів з нейтропенією. На етіологічну
структуру АС впливає декілька факторів: тривалість катетеризації, місце
стояння катетера (верхня порожня або стегнова вена), що проводиться АБТ,
поширеність MRSA або MRSE в конкретному ВРІТ. При катетеризації більше 10
доби та/або перебування катетера в стегнової вени зростає ризик АС, пов'язаного
з P. aeruginosa, Enterococcus spp. і MRSA. Якщо ці фактори
асоціюють з важким станом пацієнта (шок, ПОН), представляється
обгрунтованої емпірична терапія у варіанті іміпенем (Тіенам) + ванкоміцин або
лінезолід. Підкреслимо, що в результаті субпопуляційного аналізу
встановлена ідентична клінічна ефективність монотерапії? -Лактамами та їх
комбінації з аміноглікозидами, у тому числі і при сепсисі, пов'язаному з P.
aeruginosa (табл. 5) [17].
Можливості
проведення деескалаціонного режиму антибактеріальної терапії при сепсисі і
септичному шоці Стабілізація гемодинаміки, регрес СЗР та органної
дисфункції за умови надійної ідентифікації збудника і характеру його
чутливості до АБП є необхідними попередніми умовами для
розгляду можливості через 3-4 дні переходу на АБП більш вузького спектру при
первісному старті з карбапенемов або з комбінації антибіотиків,
перекриває спектр можливих патогенів. Перехід на антибіотик з більш вузьким
спектром дії за результатами бактеріологічного дослідження виправданий як
з позицій контролю резістентностіпроблемних збудників, так і економії матеріальних
коштів. Ефективність і безпеку такої стратегії недавно була
підтверджена в проспективних контрольованих дослідженнях, які стосувалися
пацієнтів з госпітальними сепсисом, ускладнити перебіг пневмонії. Про вихідної
тяжкості сепсису свідчать наступні характеристики: 44% хворих були в
стані шоку, а 83,5% - вимагали проведення ШВЛ [20].
В
як стартовий режиму в даному випадку використовувався іміпенем. Неодмінними
умовами для деескалаціонной стратегії використання АБП є надійність
лаборатоних даних і відсутність бактеріємії, пов'язаної з K. pneumonia,
Acinetobacter spp., Enterobacter spp. Справа в тому, що відносно важких
інфекцій різної локалізації з бактеріємією, викликаних даними
мікроорганізмами, існують дослідження, результати яких демонструють
значно більш високу виживаність при терапії іміпенемом, ніж
цефалоспоринами 3-4-й генерації при чутливості до них «in vitro»
[12-13].
Тому
проводити деескалацію при старті з карбапенемов в даних клінічних ситуаціях
не можна. Більш того, виправданий перехід на даний клас АБП при відсутності
клінічного ефекту та початкової терапії цефалоспоринами. Шлях введення
антибактеріальних препаратів Всмоктування лікарських речовин у
септичних хворих при внутрішньом'язових ін'єкціях істотно знижується через
порушення периферичного кровообігу, метаболічного ацидозу, обмеженої
рухливості, зниження м'язового тонусу. Більше того, спостерігається збільшення
обсягу розподілу препаратів при гіпергідратації і проведенні тривалої,
активної інфузійної терапії. У результаті дії перерахованих факторів
знижується концентрація антибіотиків у вогнищі інфекційного запалення. У цій
зв'язку при сепсисі повинен використовуватися виключно внутрішньовенний шлях
введення АБП. Режим дозування Розвиток важкого сепсису, як
правило, поєднується з дисфункцією нирок (нерідко і печінки) і вимагає більш
прискіпливого ставлення до режиму дозування АБП. В умовах мінливої
ситуації корисний динамічний контроль рівня кліренсакреатініна, який і
дозволить зробити правильний розрахунок дозувань АБП на конкретний момент часу.
Застосування максимально можливих доз вимагає сепсис, викликаний синьогнійної
паличкою. Бактерицидність? -Лактамних антибіотиків залежить від часу
перевищення концентрації препарату в крові/тканинах над МПК (мінімально
переважні концентрації) щодо збудників сепсису. З цих позицій
показано певну перевагу при їх введенні у вигляді постійної
внутрішньовенної інфузії після першого навантажувальної дози у вигляді болюс [18 и др.].
Такий
підхід виправданий насамперед при госпітальному сепсисі, пов'язаному з проблемними
мікроорганізмами, для яких характерний більш високий рівень МПК (K.
pneumonia, Acinetobacter spp., P. aeruginosa). Застосування максимально
можливих доз антибіотиків вимагає сепсис, викликаний синьогнійної паличкою. Загальна тривалість
антибактеріальної терапії В даний час, в світлі розгляду сепсису
як системної запальної реакції (СЗР) інфекційного генезу і
накопичуються клінічних даних, тривалість АБТ для багатьох його клінічних
форм повинна бути переглянута у бік скорочення. Слід визнати
застарілими рекомендації з проведення АБТ до повної нормалізації температури
тіла або числа лейкоцитів у крові або пропонують мінімальний термін - 10-14
днів [19].
Представляється,
що тривалість АБТ в багатьох випадках могла б бути обмежена 7-10 днями.
У першу чергу це стосується пацієнтів з хірургічним сепсисом, у яких
виконана радикальна санація вогнища інфекту. В основі індивідуального прийняття
рішення повинні лежати клініко-інструментальні дані, що свідчать про
регрес ознак запалення в первинному вогнищі, купировании синдрому
системного запалення, відсутність ознак приєднання суперінфекції. При
госпітальної пневмонії важливим підмогою може служити динамічна
кількісна оцінка збудника в нижніх дихальних шляхах. Відсутність
ефекту від оптимально обраної схеми при позалікарняного сепсисі перш за все
є підставою для перегляду хірургічної тактики і пошуку не
санувати вогнищ інфекту або розгляду альтернативних джерел
підтримки СЗР. У разі госпітального сепсису, на додаток до зазначеного,
особливу увагу необхідно приділити повторного аналізу мікробіологічного
діагнозу в аспекті «колонізація - інфекція» і висновку про характер
чутливості до АБП.
Список літератури
1. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S.
et al. Chest 2000; 118:146-155.
2. Leibovici L., Shraga I., Drucker
M. et al. J Intern Med 1998; 244:379-386.
3.
Руднєв В.А., Ложкін С.М., Галеев Ф.С. та ін Клінічна мікробіологія і
антимікробна хіміотерапія 2003; 5, № 2:144-152.
4. Bochud P.Y., Glauser M.P.,
Calandra T. Intensive Care Med. 2001; 27 (suppl 1): 33-48.
5. Dellinger R.P., Carlet J.M.,
Masur H. et al. Suviving Sepsis Campaign guidelines for management of sepsis
and septic shock. Crit Care Med 2004 32,4:858-873.
6.
Сепсис на початку XXI века.Классіфікація, клініко-діагностична концепція і
лікування. Патолого-анатомічна діагностика: Практичне
руководство.-М.: Видавництво НЦССХ ім. А. Н. Бакулева РАМН, 2004.-130 с.
7.
Сидоренко С.В., Страчунскій Л.С., Ахметова Л.И. та ін Антибіотики й
хіміотер.1999; 44:7-16.
8.
Страчунскій Л.С., Решедька Г.К., Эйдельштейн М.В. та ін Клінічна
мікробіологія і антимікробна хіміотерапія 2003; 5, № 3:259-274.
9.
Страчунскій Л.С., Решедька Г.К., Стецюк О.У. та ін Клінічна мікробіологія і
антимікробна хіміотерапія 2003; 5, № 1: 36-46.
10. Renaud B. et al. Am J Respir
Crit Care Med 2001; 163:1584-1590
11. Opal S. et al. Crit Care Med
1999; 27:1608 -1615
12. Cisneros J. Clin Infect Dis
1996; 22:102 - 108
13. Chow J. Ann Intern Med
1991; 115:585-591
14.
Бейкін Я.Б. Шилова В.П., Руднєв В.А., Розанова С.М. та ін Мікробний пейзаж і
антібіотікотерізстентность госпітальної флори реанімаційних відділень
Єкатеринбурга. Інф.пісьмо. Єкатеринбург, 2004.
15.
Решедька Г.К. Мікробіологічні основи клінічного застосування аміноглікозидів
в стаціонарах Росії. Автореф дисс ... докт мед
наук. Смоленськ. 2004, 43с.
16. Gleason P., Meeehan T., Fine J.
Arch Intern Med 1999; 159:2562-2572.
17. Paul M., Benuri - Silbiger
I., Soares-Veiser K., Leibovici L. BMJ, doi: 10.1136/bmj.308028.520995.63 (published
2 March 2004)
18. Craig A.W., Ebert S.C. Antimicrob
Agents Chemother 1992; 36:2577-2583.
19.
Бочорішвілі В.Г. Сепсісологія з основами інфекційної патології .-
Тбілісі.: Мецніереба, 1988.-806с.
20.
Alvarez-Lerma F. et al. Intensive Care Med 2003; 29 (1S): A250
