ФІЗІОЛОГІЧНІ ОСНОВИ.
Печінка відповідальна за забезпечення організму енергією як центральний метаболічного органа.Она сприймає з системи кровообігу ворітної вени резорбірованние з травного тракту речовини, що розщеплює їх і після метаболізірованія знову переводить їх у кровообращеніе.Такім чином, весь організм безперервно забезпечується амінокислотами, білками, вуглеводами та ліпідами . Печінка може знешкоджувати чужорідні екзогенні речовини, а також ендогенні синтезовані, що володіють токсичними властивостями вещества.Наконец, печінка утворює жовч, отже, печінка володіє важливою екскреціонной функціей.Предпосилкой для розуміння патофізіології печінки є розуміння її структури і фізіологічної функції.
Мікроструктури.
Мікроанатоміческой структурною одиницею печінки є часточка, яка складається з балок печінкових клітин, які радіально відходять від центральної вени.Между балками пролягають синусоїди, які сприймають як артеріальну, так і венозну кров від розгалужень судин перипортальній областей, і вони викладені синусоїдальним ендотелієм і купферовскімі клітинами. часточку печінки оточують приблизно 5-6 перипортальній полей.В перипортальній полях знаходяться, поряд з кінцевими розгалуженнями портальної вени і а.hepatica, невеликі жовчні ходи, що впадають в протікають між печінковими клітинами жовчні капілляри.От що розташовуються в перипортальній полях кінцевих розгалужень судинних систем v . portae і a.hepatica через синусоїди печінки до центральної вені відтікає кровь.Между вистелених ендотелієм і купферовскімі клітинами, синусоїда і балками печінкових клітин знаходиться простір Дісса.Поскольку синусоїди характеризуються відсутністю базальної мембрани, і простір Дисс відокремлена дуже пористо синусоїдальним ендотелієм і купферовскімі клітинами, то плазма крові випливає з синусоїдів в простір Дисс через ці пори, так що гепатоцити безпосередньо омиваються кров'ю.
Печінкова Ацинус.
- 2 -
У той час як часточка печінки є мікроанатоміческой субедініцей печінки, печінковий ацинус являє собою функціональну мікроедініцу печені.Ацінус печінки визначається як функціональна маса паренхіми печінки, що оточує перипортальній поле найменшого калібру, і яка рбеспечівается артеріальної і портально-венозної кров'ю цього перипортальній поля (рис. 34.1)
Ріс.34.1.Концепція печінкового ацинуса по Раппапорт.
Кров з аферентних судин портальних полів (П.Ф.), яка відтікає через синусоїди печінки до центральних венах (ц.в.), омиває гепатоцити зони 1,2 і 3 з пониженим вмістом кисню, живильних речовин і гормонов.Зона 1 гепатоцитів сусідить з портально-венозним надходження крові, зона 3 межує з печінково-венозним відтоком крові.
--------------------< br />
Артеріальна і портально-венозна кров перипортальній полів ацинуса печінки протікає через синусоїди печінки в два-три центральні вени по сусідству з ацинусов, так що кожна центральна вена часточки печінки отримує кров від багатьох ацинусов печінки.
Гепатоцити, які в галузі постачання перипортальній поля найменшого калібру збираються в печінковий ацинус, характеризуються функціональним зонірованіем.Ето зонування відображає різне постачання гепатоцитів одного ацинуса оксигенований кров'ю, живильними речовинами і гормонами, а також є відображенням різного розподілу метаболічних функцій гепатоцитами усередині одного ацінуса.Зона 1 охоплює гепатоцити, які безпосередньо оточують перипортальній поле; ці гепатоцити омиваються кров'ю з високим ступенем оксигенації і з високим вмістом живильних речовин і гормонов.Зона 3 охоплює гепатоцити, які всередині ацинуса перебувають найдалі від постачання кров'ю перипортальній поля, між зонами 1 і 3 знаходиться зона 2 (ріс.34.1).
У ацинуси печінки в гепатоцитах утворюється жовч і сецерніруется з жовчні канальци.Желчние канальці являють собою канали поперечником 1 мкм, які утворюються на протилежно що лежать сторонах двох, максимально трьох гепатоцітов.Стенка цих кінцевих розгалужень відводить жовч системи утворена не з особливих клітин, а зі стінок гепатоцитів, так званої каналікулярной мембрани (ріс.34.2). Жовчні канальці через проміжні відрізки з'єднуються з перипортальній жовчними ходами, котрі об'єк-
- 3 -
об'єднуючим у великі внутрішньопечінковий ходи.
Ріс.31.2. ? плазмової мембрани гепатоцитів та їх функціонування при транспорті жовчних кислот, при залежному від жовчних кислот жовчоутворення і при транспорті речовин в гепатоцити або з них за допомогою ендоцитозу або екзоцітоза.В області синусоїдальної мембрани гепатоцитів жовчні кислоти поступають в гепатоцити допомогою пов'язаної з натрієм системи носія і у вигляді аніонів активно виділяється через каналікулярную мембрану в жовчний каналец.Посредством інвагінації синусоїдальної мембрани і ендоцітотіческого отшнуровиванія відбувається отшнуровиваніе везикул, завдяки чому речовини з простору Дисс проходять в гепатоцити (напр., інсулін), або через гепатоцити до каналікулярной мембрані (напр., Ig A) . З іншого боку, освіта в апараті Гольджі білки мембран або білки плазми (напр., альбумін або фібриноген) транспортуються у формі везикул до синусоїдальної мембрані і після вбудовування везикулярне мембрани в синусоїдальної мембрану переносяться у простір Дисс і потім в кров.
Ультраструктури і функція складових частин печінкового ацинуса.
Важливими структурними складовими частинами ацинуса печінки є гепатоцити, а також ендотеліальні клітини, купферовскіе клітини і ліпоціти печінкових синусоїдів і простору Дисс (ріс.34.2). Клітини розрізняються не тільки в структурному відношенні, але і за фізіологічної функціі.В той час як клітини ендотелію з крові печінкових синусоїдів допомогою ендоцитозу забирають чужорідний матеріал, купферовскіе клітини, наприклад, виконують функцію руйнування ерітроцітов.Ліпоціти, які називаються клітинами ITO, локалізуються перісінусоідально між ендотелієм синусоїдів печінки і гепатоцитами, ймовірно, здійснюють транспорт жирів, при накопиченні вітаміну А і фіброгенезе.
Гепатоцити.
Гепатоцити у людини займають приблизно 80-88% об'єму печінки (64). Клітинна мембрана гепатоцитів може бути підрозділена на три різних домену:
1.Сінусоідальная область плазматичної мембрани, яка прилягає до простору Дісса.В цієї області знаходяться нерегулярні мікроворсинки, які омиваються плазмою крові проміжків Дисс і, таким чином, здійснюють швидкий обмін метаболітів і
- 4 -
продуктів секреції між кров'ю і гепатоцитами.
2.Інтерцеллюлярная область плазматичної мембрани, яка здійснює особливу функцію інтерцеллюлярной адгезії і комунікації гепатоцитів.
3.Каналікулярная область плазматичної мембрани, яка відіграє особливу роль в утворенні і секреції жовчі (ріс.34.2).
Поряд з виконанням гепатоцитами функції транспортного епітелію, синусоїдальна і інтерцеллюлярная області плазматичної мембрани являють собою базолатеральную поверхню, і мембр-
на жовчних канальців є апікальної секреторною поверхнею.
В області базолатеральной мембрани гепатоцитів локалізується Nа +, К +-АТФази, так що в цій області мембрани з клітки "прокачуються" іони натрію і таким чином створюється градієнт натрію між перицелюлярний рідиною (інтрацеллюлярное простір і простір Дисс) і інтрацеллюлярним пространством.Поскольку в області базолатеральной мембрани гепатоцитів також і жовчні кислоти сприймаються в гепатоцити допомогою пов'язаної з натрієм системи переносника через специфічні рецептори жовчних кислот і вони як аніонів активно сецерніруются через мембрану жовчних канальців у просвіт жовчних канальців, то між перісінусоідальним і каналікулярним просторами виникає позитивний градієнт натрія.Осмотіческое рівновагу і електронейтральності обумовлені тим, що парацеллюлярний потік води та іонів натрію відбувається внаслідок наявності "тісних сполук" в жовчних канальцях (ріс.34.2). Таким чином, відбувається залежне від наявності жовчних кислот утворення жовчі в жовчних канальцях (8). Освіта жовчі, залежне від наявності жовчних кислот, локалізується переважно в зоні 1 ацинуса печінки, оскільки ентерогепатичну зростаюча концентрація жовчних кислот і поглинання жовчних кислот гепатоцитами в зоні 1 печінкового ацинуса найбільші (21).
Синусоїдальна плазматична мембрана гепатоцитів також в змозі поглинати речовини за допомогою ендоцітоза.После інвагінації синусоїдальної мембрани за допомогою отшнуровкі утворюються ендоцітотіческіе або піноцітотіческіе бульбашки, які транспортуються до жовчному канальців і потрапляють в него.Такім чином досягається не тільки вбудовування компонентів селекціонують плазматичної мембрани в мембрану канальця, але, наприклад, і транспорт інсуліну або сецерніруемого в жовч Ig A від синусоїдальної плазматичної мембрани до мембрани жовчного канальця (61). На дру-
- 5 -
гой стороні в гепатоцитах можуть новостворені мембранні білки
або білки плазми у формі везикул транспортуватися до синусоїдальної мембрані, везикули можуть влаштовуватися в синусоїдальної мембрану, і білки плазми за допомогою ендоцитозу доставляються в кров (ріс.34.2). Таким способом, наприклад, альбумін, фібриноген або ЛПДНЩ виділяються з гепатоцитів у кров.
Мембрана жовчного канальця, яка у формі мікроворсинок виступає в просвіт жовчного канальця, являє собою чудовий структурний компонент для утворення желчі.Желчние кислоти модулюють проникність цієї мембрани і грають, унаслідок їх властивостей як детергентів, важливу роль при виділенні складових частин мембрани або ферментів (напр. , лужної фосфатази, 5 `-нуклеотидази або фосфодіестерази) з мембрани канальців в жовч.
В області внутрішньоклітинної плазматичної мембрани сусідні гепатоцити з'єднані між собою за допомогою сполучних комплексів. "Тісні з'єднання", які також називають як Zona occludens, відокремлюють просвіт жовчних канальців від інтерцеллюлярного простору або простору Дисс, але здійснюють парацеллюлярний потік води і катіонів (наприклад, іонів натрію) з інтерцеллюлярного простору і простору Дисс в просвіт жовчного канальця (ріс.34.2). Паралельно з "тісними сполуками" вздовж жовчного канальця знаходяться "проміжні з'єднання", які містять конрактільние мікрофіламенти.Посредством схожих на перистальтику скорочень періканалікулярно розташованих вузлів з мікрофіламентів в " проміжних сполуках "виконуються не тільки проштовхують ефекти в канальцях, а також механічна сила впливає на інтерцеллюлярную мембрану для клітинних потоків води та іонів. "З'єднання проміжків" являють собою агрегати інтрамембранних частинок в області інтерцеллюлярной плазматичної мембрани, які формують через інтерцеллюлярние проміжки від гепатоцита до гепатоцити невеликі канали.Еті канали прохідні для іонів і невеликих молекул, і таким чином здійснюють міжклітинні комунікації, що має велике значення для координації секреції жовчі в гепатоцитах (21). При холестазі, який являє собою порушення секреції жовчі, підвищується проникність "тісних сполук", бар'єрна функція "тісних з'єднань", які роз'єднують в нормі жовч від інтерцеллюлярного простору, в просвіті канальця, нарушена.Ето виражається в холестазі у зворотному струмі жовчі в простір Дисс, що клінічно проявляється у формі жовтяниці і виражається, наприклад, у вище-
- 6 -
нии концентрації жовчних кислот у сиворотке.Плазматіческая мембрана зі структурно і функціонально різними доменами оточує цитоплазму гепатоцитів, в яких містяться численні клітинні органели, як мітохондрії, ендоплазматичний ретикулум, лізосоми, апарат Гольджі або цитоскелет.
Ендоплазматичний ретикулум гепатоцитів, який у дорослих людей на 40% складається з шорсткого (містить рибосоми) і на 60% з гладкого ЕПР, може бути при хворобах печінки пошкоджений як у структурному, так і у функціональному отношеніях.Сінтез білків відбувається, головним чином, в шорсткою ЕПР перипортальній гепатоцитів зони 1 легеневого ацінуса.Глазкій ендоплазматичний ретикулум відповідальний за синтез ліпідів, накопичення глікогену, біотрансформацію стероїдів, медикаментів і карциногенні, він містить ферменти біосинтезу холестерину, жовчних кислот, а також урідіндіфосфат-(УДФ)-глюкуронілтрансферази, які, крім усього іншого, відповідальні за кон'югацію медикаментів, білірубіну та жовчних кислот з глюкуроновою кислотою (57,67). Отже, гладкий ендоплазматичний ретикулум має функцію знешкодження ядов.Прі холестазі, незважаючи на гіпертрофію, виникає гіпоактівность гладкого ЕПР (68).
Лізосоми багаті гідролітичні ферментамі.Прі холестазі спостерігається підвищення числа гепатоцітних лізосом, які можуть містити білірубін, пошкоджені цитоплазматичні компоненти та інші складові частини мембран (21). У разі хвороби Вільсона спостерігається накопичення міді і при гемохроматозі-заліза, в лізосомах.
Апарат Гольджі знаходиться в різноманітних взаємовідносинах з ендоплазматичним ретикулум і лізосомами, що виражається в концепції GERL-комплексу (Goldi, endoplasmatische Reticulum, Lisosomen) (62). Апарат Гольджі має функцію "переносника", наприклад, в секреції альбуміну, фібриногену та ЛПДНЩ, через синусоїдальної плазматичну мембрану в кров, а також у напрямку жовчного канальця, наприклад, при перенесенні кон'югатів глютатіона в желчь.Такім чином, апарат Гольджі бере участь у секреції жовчі і виявляє зміни як при холестазі, так і при холорезе (21).
Цитоскелет гепатоцитів складається з мікротрубочок і мікрофіламентов.Среді мікрофіламентів розрізняють актінмікрофіламенти, міозіновие мікрофіламенти і інтермедіарние мікрофіламенти.Актіномікрофіламенти особливо розташовані навколо жовчного канальця, але
- 7 -
пов'язані з "тісними сполуками". За допомогою схожих на перистальтику скорочень навколо жовчного канльца і за допомогою змін щільності "тісних сполук". Мікротрубочки з їх порожніми структурами є важливою складовою чатью структури гепатоцита і відіграють важливу роль у внутрішньоклітинному транспорті метаболітів і новосинтезованих білка (21).
Хоча всі гепатоцити володіють такими структурами і метаболічними здібностями, з структурної концепції печінкового ацинуса випливає модель метаболічного зонування печінкової паренхіми з зменшенням оксигенації, а також концентрації субстрату та гормонів у крові від зони 1 до зони 3.
Метаболічні зонування печінкової паренхіми. Функціональна мікроструктура печінки у формі печінкового аці-
Нуса знаходить своє відображення в моделі "метаболічного зонування
печінкової паренхіми "(44). гепатоцит в перипортальній і перівенозной зони паренхіми печінки в ацинуси розрізняються за своїм постачання ферментами і субклітинному структурами. Якщо прийняти, що активність ключових ферментів визначають величину здатності метаболізму, то можна уявити різні функції для перипортальній і перівенозной зон (43 ) (Таб.34.1). Такі при рівному гепатоцелюлярному зміст ферментів у всіх клітинах паренхіми печінкового ацинуса можливі різні метаболічні функції у різних зонах ацинуса, оскільки зони піддаються різного управління за допомогою відмінностей в концентрації притікає субстратів.
Таким чином, концентрація кисню в перипортальній крові збільшується і стає такою ж, як і в перівенозной крові, також і взаємини окремих грмонов, як інсулін, глюкагон, катехоламіни змінюються під час пасажу по печінці, оскільки швидкість витрати окремих гормонів може бути різною. Це означає, що перипортальній зона характеризується гормональними наказами, у порівнянні з перівенозной зоною, виникає зональна гетеррогенность сигналу (42, 43).
Таблиця 34.1. Модель метаболічного зонування печінкової паренхіми (по Fungermann)
-------------------------------------------------- ---------------< br />
Перипортальній зона Перівенозная зона
- 8 -
Окислювальний енергетичний метаболізм Окислення жирних кислот цитратно цикл ланцюг Виділення глюкози Глюконеогенез Синтез глікогену з лактату Розпад глікогену до глюкози Перетворення амінокислот Перехід амінокислот до глюкози Розпад амінокислот Синтез сечовини з азоту амінокислот Поглинання глюкози гліколіз Синтез глікогену з глюкози Розпад глікогену до лактату Ліпонеогенез
Знешкодження Синтез сечовини оксидативного захист Виділення жовчних кислот Виділення білірубіну NН 43 Освіта глутаміну Біотрансформація
Загальна і спеціальна патофізіологія.
Обмін і печінку.
Печінка як центральний метаболічного органу виконує важливу роль в обміні вуглеводів, жирів і протеїнів.
Обмін вуглеводів і печінку.
Ключову роль виконує печінка при підтримці гемостазу глюкози.
У пострезорбтівной фазі, приблизно черер 4 години після прийому їжі, потреба організму в глюкози становить приблизно 7,5 г на годину, причому мозок споживає 6 г на годину і еритроцити 1,5 г в час.Ета потреба в глюкози покривається печінкою, де 4 , 5 г на годину поставляється за рахунок розпаду глікогену і 3 г на годину - глюконеогенез з лактату, амінокислот і гліцерину (43).
При звичайному харчуванні зі споживанням вуглеводів, що дорівнює приблизно
- 9 -
100 г еквівалента глюкози під час їжі в ході фази резорбції тільки в першому обидва години після прийому їжі всмоктується приблизно 40-60 г глюкози в час.Мозг і еритроцити споживають лише приблизно 7,5 г на час.Ізбиточная глюкоза перш за все сприймається печінкою, перетворюється в глікоген, жир або в СО2.Інсулін, який при всмоктуванні глюкози одночасно виділяється в кров ворітної вени, стимулює це поглинання глюкози і перетворення.
Фруктоза перетворюється в печінці за допомогою ферменту фруктокінази під фруктозо-1-фосфат і, нарешті, альдолазой печінки переводиться в триозы гліцерінальдегід і дігідроксіацетон-фосфат, які можуть метаболізуватися в лактат.Такім способом у нормальної печінки в лактат перетворюється близько 70% поглиненої фруктози.Прі інфузії фруктози відбувається підвищення рівня лактату у сироватці в 2-5 разів з розвитком лактатацидозу, у той час як при інфузії глюкози в крові спостерігається лише дворазовий підйом концентрації лактата.Прічіной розвитку лактатацидозу при інфузії фруктози, на відміну від інфузії глюкози можна вбачати в тому, що внаслідок дуже високої активності фруктокінази в печінці, з половини часу, що дорівнює 18 хвилинам, фруктоза дуже швидко переводиться в печінці в лактат.
Галактоза в тонкому кишечнику звільняється з лактози, при пасажі крові ворітної вени через печінку майже повністю видаляється за допомогою фосфорелірованія специфічної галактокіназой з крові.Елімінація галактози через рот або після внутрішньовенної ін'єкції галактози застосовується для характеризації функції печінки (86).
Порушення метаболізму вуглеводів при захворюваннях печінки.
Оскільки печінка працює як глюкостат для цілей глюкозогомеостаза організму людини, то захворювання печінки ведуть до гіпоглікемії, але частіше до гіперглікемії ( "гепатогенній діабет"). Генетично обумовлені дефекти в метаболізмі вуглеводів в печінці ведуть до важких вроджених захворювань з функціональними обмеженнями печінки.
Гіперглікемія і "гепатогенній діабет".
При хронічних захворюваннях печінки, особливо при цирозах, часто спостерігається порушення гомеостазу глюкози.Нарушеніе гомеостазу глюкози у хворих з цирозом печінки виявляється часто при проведенні тестів на толерантність до інсуліну (18). Приблизно поло-
- 10 -
вина всіх хворих з цирозом печінки виявляють патологічну
толерантність печінки і в 10% м'який коррігіруемий дієтою та сульфанілсечовини цукровий діабет (18).
Спостережуваний при цирозі печінки гиперинсулинизма є наслідком зменшеного розпаду інсуліну в печені.С іншого боку, незважаючи на підвищення периферичного рівня інсуліну, в крові у хворих з цирозом печінки спостерігається зменшення толерантності до глюкози, у хворих з цирозом печінки спостерігається резистентність до інсуліну.Резістентность до інсуліну є наслідком зменшення спорідненості або числа рецепторів інсуліну, оскільки у хворих з цирозом печінки спостерігається зменшення числа рецепторів інсуліну в моноцитах, еритроцитах і жирових клітинах (60,85). У деяких випадках резистентність до інсуліну додатково може бути обумовлена дефектом рецепторів, а також порушенням реакцій , які ведуть до активуванню рецепторів пострецепторнимі дефек-
тамі.Резістентность до інсуліну, з іншого боку, знову приводить
до зменшення толерантності глюкози.Такім чином, патогенез гепатогенній цукрового діабету потрапляє в порочне коло, в якому захворювання печінки веде до зменшення ступеня перетворення глюкози і, отже, до гіперглікеміі.Гіперглікемія веде до гіперінсулінемії, оскільки розпад інсуліну в печінці сповільнюється при пошкодженнях печені.Гіперінсулінемія характеризується? "Догоп"-ре-
гуляціей рецепторів інсуліну, і зниженням числа рецепторів інсуліну, наслідком чого є резистентність інсуліна.Резістентность інсуліну веде до гіперглікемії через зниження перетворення глюкози.
Гіпоглікемія.
Навпаки, гіпоглікемія при захворюваннях печінки спостерігається рідко, оскільки ця функція займає лише приблизно 20% паренхіми печінки, і щоб уникнути зниження рівня цукру крові до гіпоглікемічних значень, і оскільки нирки можуть сприймати
частина утворення глюкози печінкою при хронічних захворюваннях
печені.По цієї причини гіпоглікемії перш за все спостерігаються
тільки при гострому гепатиті, який частково є наслідком
зниження запасів глікогену, порушень постачання глюкозою і порушень глюконеогенезу в печінці, а також зменшення ступеня активації інсуліну печінкою.
Порушення метаболізму галактози.
- 11 -
При галактоземіі має місце генетичний недолік галактози-1-фосфат-уріділтрансферази, так що може може виникнути недолік галактози, галактітела і галактози-1-фосфату в тілі при пошкодженні функції печінки, нирок і мозку і при розвитку катаракти.Поскольку галактоза є складовою частиною молочного цукру, то клінічна симптоматика розвивається відразу після народження і вимагає негайного харчування немовлят без галактози.
Хвороби запасання глікогену.
Хвороби накопичення глікогену характеризуються порушеннями метаболізму з відкладенням глікогену в різних органах, в основному, в печінці, в м'язах і в почках.В відповідно до генетично обумовленим дефектом ферменту розрізняють 10 різних типів захворювання накопичення глікогену (табл.34.2). Панівне прояв симптомів у печінці перш за все спостерігається при типах 1,3,6, і
9.Клініческі при захворюваннях накопичення глікогену внаслідок зменшеного звільнення глюкози з глікогену слід особливу увагу звертати на гіпоглікемію при зменшенні споживання їжі, так що стає необхідним послідовне тригодинне харчування протягом дня, а також вночі, щоб уникнути гіпоглікемії.
Метаболізм білків і печінку.
У дорослих людей з вагою тіла близько 70 кг 12 кг відносяться до білків, з яких 200-300 р. щоденно підлягають витраті і неосінтезу. З них білки мускулатури становлять 53% і білки печінки 20%. Після мускулатури + печінка - орган з найбільш інтенсивним синтезом білка. Печінка синтезує з амінокислот щоденно 50 р. Білку, з яких 12 р. відноситься до альбумін. Також і інші білки плазми, наприклад, фібриноген, фактори згортання, альфа 41 0-антитрипсин, апопротеїнів, церулоплазмін - синтезуються в ко-
нечном підсумку в печінці. Необхідні для синтезу білків амінокислоти в основному виходять при розпаді ендогенних білків, при біосинтезі неессенціальних амінокислот і з поставляються з харчуванням білків, яких слід приймати близько 90 р. При зменшенні щоденного підвода білків до 45 г виникає негативний баланс азоту.
Обмін амінокислот і печінку.
Пчень такі займає центральне місце в амінокислотним обміном (ріс.34.4) (29). Спектр амінокислот, подвозімих в крові пор-
- 12 -
ментальною вени в печінку, зазнає в печінці зміни, оскільки
амінокислоти частково можуть розпадатися до сечовини, частково
беруть участь у біосинтезі білків чи глюкози, частково проходить через печінку незмінними. Оскільки в печінці переважно розпадаються ароматичні амінокислоти (фенілаланін, тирозин і метіонін), в м'язах розпадаються головним чином амінокислоти з розгалуженою ланцюгом (валін, лейцин або ізолейцин), кров печінкової вени містить відносно більш високий рівень амінокислот з розгалуженими ланцюгами, у порівнянні з кров'ю ворітної вени.Амінокіслоти з розгалуженими ланцюгами в м'язах і в головному мозку служать для отримання енергіі.Напротів, ароматичні амінокислоти, які конкурують з амінокислотами з розгалуженими ланцюгами за транспортні системи в гематоенцефалічний бар'єр, перетворюються на нейротрансміттери.Обезврежіваніе аміаку в головному мозку досягається за допомогою утворення глютаміна з глютамата.Глютамін з кров'ю транспортується до нирок і до печінки, і служить в нирках як субстрат для виведення аміаку в мозку і, отже, для регуляції кислотно-лужної рівноваги за допомогою почек.В печінки відбувається зневоднення аміаку з глютаміна через цикл мочевіни.Образованіе сечовини являє собою певну ступінь знешкодження сечовини в печінці, оскільки сечовина виділяється з сечею, і утворення сечовини є незворотнім.
Знешкодження аміаку і функція печінки як регулятор величини рН.
Біосинтез сечовини і глютаміна являє собою важливу можливість знешкодження аміаку печенью.Сінтез сечовини відбувається в печінці, в циклі сечовини, відкритому Krebs і Henseleit (46). Глютамин утворюється при перенесенні аміаку з глютамата допомогою глютамінсінтетази.Отщепленіе іонів амонію від глютаміна проводиться за допомогою глютамінази.Сінтез і розщеплення глютаміна відбувається спільно в глютамінової цікле.В відповідно до концепції метаболічного зонування печінкового ацинуса цикл сечовини і реакція глютамінази глютамінової циклу локалізується в перипортальній зоні, в той час як реакція глютамінсінтетази глютамінової циклу знаходиться в перівенозной зоні (32) (ріс.34.5). Оскільки фермент, що визначає швидкість циклу сечовини, які локалізуються перипортальній, карбамілфосфатсінтетаза
має незначну спорідненість з іонами амонію (Кm = 1-2мм/л), за
- 13 -
порівняно з перівенозно локалізуемой глютамінсінтетазой глютамінової циклу (Кm = 0,3 мМ/л), знешкоджує тільки при високих концентраціях амонію в циклі мочевіни.Іони аміаку, які знешкоджуються при струмі перипортальній крові від перипортальній в перівенозном напрямку не через цикл сечовини, відбувається внаслідок високого спорідненості глютамінсінтетази до аміаку ще в перівенозной зоні печінкового ацінуса.Такім чином, аміак у фізіологічних концентрацією портальної крові (0,3 мМ/л) знешкоджується за допомогою утворення сечовини, а також за допомогою синтезу глютаміна.
Оскільки при синтезі сечовини в печінці, поряд з іонами амонію, також використовуються іони бікарбонату (див. сумарну формулу на ріс.34.5) і синтезується в печінці, що транспортується до нирок глютамін виводиться у вигляді іонів амонію за допомогою печінкової глютамінази в сечу, і печінка в стані стабілізувати значення рН за допомогою зміни швидкості синтезу глютаміна - таким чином, печінка має функцію стабілізатора величини рН.
При метаболічному ацидозі в печінці знижується швидкість синтезу сечовини, в ній знижується рівень бікарбоната.Скорость синтезу глютаміна в печінці підвищується, що транспортується до нирок глютамін віддає більше іонів амонію і, отже, протонів в мочу.Прі метаболічний алкалоз необоротно підвищується синтез сечовини, витрачається більше бікарбонату . Навпаки, внаслідок зменшеного синтезу глютаміна в печінки, нирки зменшують подачу глютаміна для виведення іонів амонію в сечу (ріс.34.5).
Порушення метаболізму амінокислот
і синтезу сечовини при хворобах печінки.
При гострих і хронічних захворюваннях печінки можуть виникати зміни обміну амінокислот і білків внаслідок зменшення функціональної маси гепатоцитів і внаслідок наявності портосістемного шунт потоку крові.
Порушення обміну амінокислот при хронічних захворюваннях печінки виявляються тим, що спектр амінокислот у плазмі в порівнянні зі здоровими при хронічних захворюваннях печінки характеризується зниженням вмісту амінокислот з розгалуженими ланцюгами на 30-50% (лейцин, ізолейцин, валін) і підвищенням вмісту ароматичних амінокислот (тирозин, феніламін і метіонін). Пониження вмісту амінокислот з розгалуженими? амінокислотами (ланцюгами) приводить при хронічних захворюваннях печінки до спостерігається гіпе-
- 14 -
рінсулінеміі.Гіперінсулінемія обумовлена підвищеним розпадом
амінокислот з розгалуженими ланцюгами на периферії, у м'язах і
жирової тканини (84) і, отже, до зниження вмісту цих
амінокислот у плазме.Повишеніе змісту ароматичних амінокіс-
лот в плазмі при хронічних захворюваннях печінки об'яснсется
зменшенням розпаду цих амінокислот в печінці внаслідок порушення функцій печінки, оскільки зміст ключових печінкових ферментів розпаду ароматичних амінокислот, для триптофану - тріптофанпірролаза, в печінці знижено (84).
Оскільки при хронічних хворобах печінки і при цирозі також зменшена швидкість синтезу сечовини внаслідок зменшення вмісту ферментів циклу сечовини, таким чином, пояснюється підвищення вмісту амінокислот плазми, особливо ароматичних амінокислот, а також у зменшеному розпад амінокислот у циклі сечовини (32). Оскільки зневоднення іонів амонію в циклі сечовини локалізується в перипортальній зоні печінкового ацинуса, і при цирозі особливо пошкоджується морфологічно перипортальній регіон, що пояснюється зменшенням швидкості синтезу сечовини при хронічних захворюваннях печінки і настала гіперамоніємія, а також схильністю до розвитку метаболічного алкалоза.Метаболіческій алкалоз має місце при хронічних захворюваннях печінки внаслідок зниження споживання бікарбонату внаслідок зменшення швидкості синтезу сечовини, причому компенсаторно для знешкодження аміаку в перівенозной зоні печінкового ацинуса може бути підвищений синтез глютаміна. (32) (ріс.34.5).
За наявності застійної печінки перівенозная зона печінкового ацинуса незворотньо пошкоджено щодо знешкодження іонів амонію за допомогою синтезу глютаміна.Ето може призводити до метаболічного ацидозу внаслідок зменшеного виділення амонію нирками при застійної печінки (32). Таким чином, зміни метаболізму амінокислот і знешкодження амонію при хронічних хворобах печінки являють собою важливі фактори в патогенезі змін кислотно-лужної рівноваги і у виникненні печінкової енцефалопатії.
Порушення метаболізму білка при захворюваннях печінки.
Зміни білків плазми при захворюваннях печінки можуть відображати зміни біосинтезу білка в печінці, оскільки багато білки плазми синтезуються виключно в печінці.
- 15 -
Альбумін: хворі з цирозом печінки часто мають знижений рівень сироваткових альбумінов.Етот рівень може бути відображенням зниженого запасу альбумінів у плазмі, а може при нормальному запасі плазмових альбумінів бути також вираженням ефекту разбавленія.Так, у хворих з цирозом печінки і гіпоальбумінемії, а також з асцитом часто спостерігається нормальний запас альбуміну в плазмі і навіть підвищений загальний альбумін в тілі, внаслідок підвищення екстраваскулярного запасу альбуміна.Такім чином, при характеризації метаболізму альбумінів при хворобах печінки слід проводити розходження між хворими з асцитом і без нього.
У хворих з цирозом печінки без асциту гіпоальбумінемія означає зменшення синтезу альбумінів, інтраваскулярного запасу альбумінів і загального альбуміну всього тела.Ежедневний синтез альбуміну може зменшуватися при цирозі з 10-12 г до 4 р.
У хворих з цирозом печінки з асцитом, незважаючи на гіпоальбумінемії, синтез альбуміну, навпаки, дуже часто буває нормальним.Секреція синтезованого в гепатоцитах альбуміну в плазму може порушуватися колагеном цирозу, так що до 89% новосінте?? ірованного альбуміну безпосередньо переходить у асцит і, таким чином, не дивлячись на нормальний синтез альбуміну, може виникати гіпоальбумінемія.По цієї причини рівень сироваткового альбуміну не знаходить вираження в продуктивності синтезу печінкою, внаслідок тривалого часу напівжиття розпаду альбуміну, що становить близько 3-х тижнів . Навпаки, визначення факторів згортання в крові є віддзеркаленням продуктивності синтезу в печінці, оскільки час напівжиття факторів згортання дуже невелика.
Фактори згортання: печінка відіграє важливу роль у гемостазі, оскільки вона відповідальна за синтез більшості факторів згортання і за розпад фібринолітичних факторов.Печень синтезує фібриноген (фактор 1) і фактори згортання 5, 7, 9 і 10, причому, за винятком фібриногену, всі інші фактори для синтезу мають потребу у вітаміні К. Важкі гострі хвороби печінки можуть, за допомогою випадіння функції печінки, внаслідок зменшення синтезу, привести до швидкого падіння змісту факторів згортання 2, 5, 7 і 10 з подовженням протромбінового часу, оскільки час напівжиття факторів згортання лежить між 2 і 4 днямі.Уровень фібриногену в крові, як правило, не уменьшен.Поскльку для синтезу факторів згортання 2, 7, 9 та 10 також необхідний вітамін К, який у якості жиророзчинна вітаміну в кишечнику всмоктує-
- 16 -
ся за участю жовчних кислот і утворюється мікробами кишечника,
то мальабсорбція, застійна жовтяниця і стерилізація вмісту
кишечника антибіотиками призводять до порушень згортання внаслідок дефіциту вітаміну К. Введення вітаміну К усуває при нормальній функції печінки ці порушення згортання.
Поряд з факторами згортання при важких ураженнях печінкової паренхіми внаслідок порушень синтезу активність холінестерази і концентрації гаптоглобіну і церулоплазміну в плазмі знижені.
Екстрацелюлярний фібріногенез. матрикс - колаген.
Сполучна тканина екстрацелюлярного матриксу печінки містить три основні групи макромолекул:
1. Колаген; 2. Протеоглікани і 3. Глікопротеїни, які все при цирозі печеніобнаружіваются по підвищені концентрації в печінці (73).
Колаген являє собою гетерогенний клас протеїнів, їх амінокислотний склад на одну третину представлений гліцином і на одну чверть проліну і гідрооксіпроліном. Колаген дуже стійкий по відношенню до протеолітичними розпаду, тільки специфічні ферменти (колагенази) расщіпляют колаген.
У печінці людини можновиделіть п'ять різних типів колагену, що мають структурні відмінності між собою: колаген типу I, III, IV, V, VI. У нормальній печінки людини колаген типу I та III типу становлять приблизно третину всього колагену печінки, який становить, загалом, 2-8 мг/1г сирого ваги печінки. Вміст колагену підвищується при цирозі до 30 мг/1мг сирів ваги печінки, тому що в кінцевій стадії цирозу печінки печінку може містити приблизно 15 г колагену. Колаген типу IV, V та VI в нормальній печінки людини кол
