Гемолітико-уремічний синдром (хвороба Гассер) є одним з небагатьох набутих захворювань, що зустрічаються звичайно в дитячій віковій групі. Ймовірно, даний синдром охоплює цілий спектр захворювань, варіюючи від класичної саморазрешающейся форми у дітей грудного віку до більш грізною і часто фатальної тромбоцитопенічній тромбоцитопенія гемолітичної пурпури (хвороба Мошкович), що спостерігається у дорослих. Для цих захворювань характерна загальна тріада: гостра ниркова недостатність з олігурією, гемолітична анемія і тромбоцитопенія. Однак захворювання, що протікають під прикриттям хвороби Гассер, можуть також мати ту чи іншу ступінь артеріальної ангіопатії, гіпертензії та ураження центральної нервової системи, кишечника або печінки.
Хоча загальний знаменник, який пов'язував би різні форми хвороби або служив базисом для їх класифікації або вибору лікування, ще не знайдено, деякі з недавніх основних наукових досягнень допомагають проникнути в суть даної проблеми.
Етіологія і патогенез
Пошкодження ендотеліальних клітин відіграє центральну роль в патогенезі ниркових уражень, гемолізу і тромбоцитопенії. Пошкодження ендотелію може обмежуватися капілярними мембранами, але не виключено і залучення артерії. Таке розмежування може допомогти в більш детальному класифікування та прогнозуванні, а також поясненні природи великої групи симптомів. Механізм пошкодження ендотелію в даний час є об'єктом суперечок і наукових досліджень. Ідентифіковано щонайменше 5 агентів, здатних чинити шкідливу дію на ендотеліальні клітини при хворобі Гассер: ендотоксин, нейрамінідазу, естроген - що містять контрацептиви, істинний цитотоксинів (веротоксін), що продукується деякими штамами кишкової палички, і токсин, який виробляється бактеріями Григор'єва - Шігі. Під час епідемій гемолітико - уремічний синдрому було виділено кілька видів вірусів, найчастіше Коксакі, ECHO і аденовірус, але без чіткого зв'язку із захворюванням. Більш переконливим є розвиток даного синдрому у хворих з інфекціями, викликаними шигел, сальмонел, цитотоксичної, кишковою паличкою або пневмококом. У цей час увага дослідників зосереджена на веротоксін - продукує E. Coli (VTEC O157: H7) і Shigella disenteriae type1. Хвороба Гассер може також спостерігатися у жінок, які приймають гормональні контрацептивні засоби, що містять естроген, або у вагітних. Деякі дослідження відзначають високу частоту виникнення гемолітико - уремічний синдрому при використанні ампіциліну для лікування дизентерії викликані Shigella disenteriae type1. [3]
Пошкодження ендотеліальних клітин зачіпає і приводить в дію цілий ряд вторинних процесів: локальне внутрішньосудинне згортання крові, злипання тромбоцитів і агрегацію тромбоцитів. У більшості хворих відзначаються поява продуктів розпаду фібрину в циркулюючої крові і тромбоцитопенія. Наявність циркулюючих мономерів фібрину (вказує на триваюче внутрішньосудинне згортання) визначається у меншості хворих; передбачається, що у більшості хворих на момент звернення за медичною допомогою внутрішньосудинне згортання припиняється. Фактично в усіх випадках спостерігається відкладення фібрину в судинах ниркових клубочків, що призводить до звуження або облітерації просвіту капілярів, зниження швидкості клубочкової фільтрації та зменшення перфузії ниркових канальців з їх вторинної дисфункцією або некрозом. У більшості хворих з хворобою Гассер виникає тромбоцитопенія, яка обумовлена як збільшеним споживанням тромбоцитів, так і скороченням періоду їхнього життя. Більше того, що циркулюють у крові тромбоцити неповноцінні; в них менше серотоніну, аденозиндифосфату, бета-тромбоглобуліна і знижена здатність до агрегації, що передбачає їх виснаження. Значення цих факторів і розвитку уражень нирок або ЦНС не встановлено, однак при виникненні у хворого геморагічних ускладнень тромбоцитопенії слід пам'ятати про зниженій функції тромбоцитів.
Іншим дивним фактом є очевидне зниження продукції простацикліну (PGJ2) ендотеліальними клітинами в деяких хворих з хворобою Гассер та членів їх сімей. Простациклін є ендогенних інгібітором агрегації тромбоцитів. Це передбачає, що у деяких людей є генетичний дефект, який може призвести до хвороби Гассер, якщо етіологічний фактор викличе пошкодження судин. Такий механізм може бути причиною захворювання в спостерігалися сімейних випадках.
У хворих з гемолітико-уремічний синдромом при зниженні гематокриту до 10-15% швидко виникає гемолітична анемія. Реакція Кумбса, як правило, буває негативною, а осмотична резистентність і ферменти еритроцитів знаходяться в межах норми. Таким чином, анемія у них обумовлена, імовірно, мікроангіопатії, що призводить до пошкодження еритроцитів під час їх просування за зміненою капілярної мережі. Виживаність перелити з кров'ю клітин також знижена. Головною причиною пошкодження еритроцитів є механічна травма, чому в ряді випадків сприяє змінений антиоксидантний статус еритроцитів.
Нарешті, як показують проведені за останнє десятиліття дослідження, при хворобі Гассер до процесу залучаються й інші органи, особливо печінку й мозок, а також серце і легені, можливо, внаслідок все тієї ж мікроангіопатії, що обговорювалася вище. Судоми, ступор або кома нерідко бувають ускладненням гемолітико-уремічний синдрому, і їх не можна пояснити тільки гіпертензією, викликаної нирковою недостатністю, або порушенням електролітного балансу. Тим не менше патологічні зміни в мозку дітей, які померли від хвороби Гассер, були неспецифічними (набряк, некроз клітин); мікротромби (імовірно внаслідок пошкодження судин) виявлені лише в кількох випадках.
Діагностичні дослідження
Продромальному захворювання зазвичай на кілька днів або тижнів передує хвороби Гассер і найчастіше проявляється діареєю та блювотою. Кривавий стілець відзначається не завжди, але досить часто. Рідше захворювання передує інфекція верхніх або нижніх дихальних шляхів або вірусна інфекція. Потім, перш ніж синдром почне виявлятися, може послідувати короткий період відносно хорошого стану. Спостерігаються симптоми варіюють залежно від тяжкості захворювання і залучення до процесу різних органів. Часто при першому зверненні до лікаря, пов'язаному зі скаргами на блідість або млявість дитини, виявляються анемія і уремія. Гемолітико-уремічний синдром може також проявлятися абдомінальними симптомами, що симулюють гострий живіт або виразковий коліт, з кривавої діареєю і хворобливістю черевної стінки при натисненні.
Симптоми захворювання широко варіюють як при поза ниркових, так і при ниркових проявах. Відмінності в тяжкості захворювання пов'язані скоріше з екстраренальнимі проявами, ніж з вираженістю і тривалістю ниркової недостатності. У неважких хворих спостерігаються анемія, тромбоцитопенія і азотемія, у більш важких - олігурія або анурія і гіпертензія. У найважчих хворих можуть також відзначатиметься упорні судоми, кома, легенева недостатність або ознаки міокардиту.
Диференціальний діагноз хвороби Гассер включає септицемію і невідкладні абдомінальні хірургічні стану з супутньою преренальной олігурією або гострим тубулярні некрозом (заворот кишок з інфарктом, непрохідність кишечнику, перфорація кишечнику, дивертикул клубової кишки, слизова кольки). проте в мазках крові при хворобі Гассер звичайно визначається гемоліз, а абдомінальні ознаки, як правило, виявляють доброякісний характер. Фактори важкого васкуліту при нирковій недостатності рідко виявляються в дитячому віці (наприклад, люпус-нефрит) і зазвичай не викликають тромбоцитопенії.
Лабораторна оцінка
Включає виявлення наявності тромбоцитів у мазку і визначення числа лейкоцитів, коагуляційного профілю, вмісту електролітів, функції печінки, вимірювання рівня азоту сечовини в крові і креатиніну, а також культуральні дослідження крові та калу. Особливу увагу слід приділити виявленню патогенних штамів кишкової палички, зокрема 0157: Н7, якому приписується провідна роль: в патогенезі хвороби Гассер. У дітей зі значними порушеннями психіки, судомами або патологічними змінами, виявленими при неврологічному дослідженні, можна зробити комп'ютерну томографію черепа і поперекову пункцію для виключення кровотечі або менінгіту. Рутинна біопсія нирки не показана, вона проводиться лише в атипових випадках і при необхідності інструментального дослідження.
Лікування
В даний час при хворобі Гассер здійснюється підтримує лікування, спрямоване на збереження гематокриту) в прийнятних межах, на нормалізацію вмісту електролітів у сироватці та підтримання водного балансу, а також на боротьбу з гіпертензією і судомами. Раннє проведення перитонеального діалізу для корекції біохімічних показників сироватки та відновлення об'єму крові знижує смертність, тяжкохворих з 77% до менш ніж 10%.
Рутинний безперервний моніторинг у відділенні інтенсивної терапії включає контроль за ЕКГ. Для контролю за внутрішньосудинному обсягом і серійного отримання проб крові для лабораторних аналізів встановлюють центральновенозний катетер У хворих з лабільною (транзиторною) гіпертензією доцільно використання внутрішньоартеріального катетера. Катетер для виведення сечі дозволяє виконувати точне кількісне визначення діурезу та кліренсу креатиніну. У разі анурії цей катетер видаляють через ризику інфікування.
Кількість рідин, що не містять натрію або калію, обмежують обсягом, необхідним для відшкодування невідчутних втрат води (300 мл/м2 в день) плюс її втрата з сечею і фекаліями. Інші види підтримуючого лікування, мають на меті контроль за гіперкаліміей, гіпертензією і судомами, якщо вони виникають. Гіперкаліємію, якщо вона не є невідкладним станом, можна лікувати за допомогою катіонообменних смол; глюкоза, інсулін і хлорид кальцію використовуються при інтенсивної терапії. При не значно вираженої або помірної гіпертензії лікування починають з діалізу для зменшення внутрішньосудинного об'єму; якщо симптоми зберігаються, призначають судинорозширювальні засоби. Для попередження тахікардії та підвищення ефективності лікування можна додати бета - блокатори, такі як анаприлін. Важка гіпертензія найкраще лікується за допомогою безперервної інфузії нитропруссида натрію при постійному АД-моніторингу з використанням внутрішньоартеріального катетера. При збереженні гіпертензії після закінчення гострої фази хвороби можна перевести хворого на пероральний прийом гіпотензивних засобів.
Здійснюється щоденний контроль за гематокриту і числом тромбоцитів. Якщо гематокрітное число менше 20%, хворому переливають ерітроцітную масу. Необхідно мати під рукою запас крові на випадок раптового зниження гематокрітного числа в результаті гемолізу або кровотечі. Переливання тромбоцитів проводиться при визначенні їх числа нижче 20,0 * 109/л або при наявності клінічних ознак кровотечі.
Повідомлялося про застосування антикоагулянтної терапії гепарином або протівотромбоцітарнимі засобами, а також фібринолітичної терапії стрептокіназою, проте число проспективних контрольованих досліджень їх ефективності поки невелика. Антикоагулянтная терапія, не дає негайного антитромботичного ефекту, але здатна чинити тривалий сприятливий вплив на гіпертензію та протеинурию у важких випадках при комбінованому призначенні гепарину і стрептокінази. Однак антикоагулянтная терапія пов'язана зі значним ризиком геморагічних ускладнень; у більшості дітей настає одужання без її застосування.
Нечисленні літературні дані не дозволяють дати остаточну оцінку ефективності плазмаферезу при лікуванні хвороби Гассер. Описано лише два випадки такого лікування; в одному з них рівень креатиніну в сироватці крові почав знижуватися ще до проведення плазмаферезу на 14-й день хвороби. Оцінювалася також ефективність повторного переливання плазми при лікуванні хвороби Гассер у 10 дітей і 7 дорослих. Відсутність даних про проведення досліджень в контрольній групі ускладнює інтерпретацію отриманих результатів; загалом же результат хвороби був не краще звичайно спостерігається при стандартному лікуванні. У 2 хворих (13%,) в результаті переливання розвинувся сироватковий гепатит. Ступінь ризику по відношенню до ефективності рутинного переливання плазми, очевидно, дуже висока, що не дозволяє рекомендувати повторні переливання плазми хворим з неослож ненной хворобою Гассер. Більш точно встановлена позитивна роль плазмаферезу або переливання плазми в лікуванні спеціально відібраних хворих з рецидивуючим гемолітико-уремічний синдромом або з явними ознаками порушення синтезу простацикліну.
Прогноз
На підставі існуючих клініко-патологічних кореляцій можна виділити підгрупи форм гемолітико-уремічний синдрому, що допомагає лікарю у виборі лікування та прогнозуванні результату. Класична форма хвороби Гассер, яка спостерігається у маленьких пацієнтів, виявляється преімуществвенно ураженням ниркових клубочків і має гарний прогноз (табл. 1).
Таблиця 1. Прогноз ГУС при різних формах захворювання.
Форма хвороби Вік Можлива етіологія Прогноз
Класична
Постінфекційної Будь ендотоксини, нейрамінідазу Хороший
Спадкова Будь Порушення метаболізму простацикліну Поганий: може прогресувати до хронічної ниркової недостатності
Аутоіммунна Молоді дорослі Активація комплементу Поганий
Пов'язана з вагітністю Молоді дорослі Невідома Поганий
Інші Будь Пов'язана з колагенозів Мінливий

У дітей старшої вікової групи і у дорослих відзначаються велика вираженість артеріальної ангіопатії, більш важка гіпертензія та залучення багатьох органів; в середньому у них вище летальність і частота віддалених наслідків. Крім вікового чинника, несприятливими прогностичними ознаками є відсутність такого передвісника, як діарея, рецидивування хвороби і визначення її спадкової форми. Іншими словами, прогноз гірше в тих випадках, коли спостерігаються прояви хвороби розходяться з її класичним описом. На протилежному кінці спектра форм гемолітико-уремічний синдрому знаходиться хвороба Мошкович (тромбоцитопенічна тромбогемолітіческая пурпура), часто фатальне захворювання з більш важким неврологічним залученням і менш вираженим захворюванням нирок.
Хоча серйозної поразки ЦНС є поганим прогностичною ознакою, у хворих, які вижили після гострої стадії хвороби, може спостерігатися послаблення симптомів з боку ЦНС. Повідомити про 5 випадках одужання дітей після тривалої коми, ускладнити перебіг хвороби Гассер. Як показують дані аутопсії, у хворих, що померли після гострої стадії хвороби Гассер, мікроембо ли не виявляються ні в мозку, ні в інших органах, крім нирок, тоді як у дітей, які померли під час гострої фази, наявність мікротромбів звичайно визначається у багатьох органах. Це передбачає, що гістологічні зміни поза нирок з часом вирішуються.
Довгостроковий прогноз при хворобі Гассер, мабуть, хороший. Критичним при гострій стадії захворювання є 2-тижневий термін. Необхідність проведення діалізу протягом менше 2 тижнів припускає подальшу нормалізацію функції нирок. Необхідність ж продовження перитонеального діалізу довше цього терміну вказує на можливе збереження

 часткової дисфункції нирок, хоча незворотність ниркової недостатності може бути констатовано лише через кілька місяців.

Література:

1. Інтенсивна терапія в педіатрії. Под ред. Дж. П. Моррея, М. 1995.
2. Невідкладні стани в педіатрії. Под ред. В. М. Сидельникова, Київ 1994.
3. Emerging Infectious Diseases, Vol.1, No. 4 - October-December 1995, pages 134-140
(Є у WWW - http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm)