Визначення: ХЛЛ - пухлинне захворювання лімфатичної тканини моноклоновой природи з обов'язковим первинним ураженням кісткового мозку, представлене щодо зрілими лімфоцитами (у 95% - В-лімфоцитами, в 5% - Т-лімфоцитами). За класифікацією гемобластозів відноситься до хронічних лейкозу.
 Захворюванням у 2 рази частіше зустрічається у чоловіків, вражає зрілий і похилий вік (50-70 років).
 Захворюваність хронічним лімфолейкозом в різних країнах коливається від 0.04 до 3.7 на 100000 населення, пік припадає на вік 50-70 років. Хронічний лімфолейкоз неоднорідне захворюванням як за своїми клінічними проявами, так і за темпами розвитку та тривалості. У той час як середня тривалість хвороби складає 5-6 років, є випадки як 2-3 річного, так і 20-30 річного течії.
 Етіологія: хронічний лімфолейкоз, як і всіх гемобластозів, до кінця не вивчена.
 Відома роль деяких мутагенних факторів і виникнення хронічних лейкозів (хімічні мутагенні фактори, опромінення, віруси). Широко обговорюється вірусна теорія. Виділено вірус Гросса у мишей, вірус Молоні, Шварца - Скульмана у щурів, що викликають хронічний лімфолейкоз. У 1982 році виділений ретро-вірус від хворого Т-клітинним лейкоз - людський Т-клітинний вірус 1 (НТLV - 1). HTLV - 2 - знайдено у хворого волосатоклеточним лімфолейкозом. Вірус за допомогою реверсивної транскриптази впроваджується в ДНК клітини господаря - міняється генетичний код клітини (мутація) - клітина стає злоякісної.
 Що стосується ролі іонізуючої радіації, то в осередках з підвищеною радіацією не відзначено зростання числа випадків ХЛЛ.
 В даний час показано, що на відміну від інших хронічних лейкозів ХЛЛ не індуцируется зовнішніми чинниками. Описано спадковий генез деяких випадків ХЛЛ, роль етнічних факторів. Зустрічаються як домінантно, так і рецесивно успадковані випадки. Описано випадки ХЛЛ у декількох членів однієї родини. Існують численні спадкові захворювання, які призводять до виникнення ХЛЛ, тому що пов'язано з дефектом імунітету - хвороба Луї-Барр, хвороба Братона.
 При ХЛЛ часто виявляють хромосомні аномалії, частіше в 14, 11, 3, 18 парах.
Є ряд етнічних чинників у виникненні ХЛЛ: у США велика захворюваність відзначена серед євреїв. Казахи хворіють ХЛЛ істотно рідше російського населення.

Патогенез.
 Відбувається мутація однієї клітини - частіше клітини, попередниці лімфопоезу (В або Т). Зростання пухлини моноклоновий починається в кістковому мозку. На відміну від гострих лейкозів, кожна рання пухлинна клітина здатна, крім некерованого розмноження, до подальшого дозрівання, диференціювання до зрілих клітин, зрілих лімфоцитів. Пухлинні лімфоцити несуть на поверхні імуноглобулін одного класу і підкласу.
 У міру прогресування захворювання настає лімфоїдна проліферація в кістковому мозку, пригнічується нормальне кровотворення. Генез цитопенії при ХЛЛ носить частіше аутоімунний характер, з'являються ознаки аутоімунної гемолітичної анемії, тромбоцитопенії. Відбувається дисемінація пухлинних клітин з кісткового мозку в кровотворні органи та інші системи з подальшим розростанням лімфоїдної тканини в лімфовузлах, печінці, селезінці. В периферичній крові наростає лімфоцитарний лейкоцитоз.

 Форми ХЛЛ.
1. Доброякісна "класична" форма.
2. Прогресуюча форма
3. Пухлинна форма
4. Спленомегаліческая форма
5. Спиномозкових форма
6. Волосатоклеточная форма
7. Пролімфоцітарний варіант
8. Т-клітинний лейкоз.

 Класифікація хронічного лімфолейкоз (по Рею, 1975 рік).
0 стадія. Лімфоцитоз
 1 стадія. Збільшення лімфовузлів.
2 стадія. Поява гепатоспленомегалія (можливо без лімфоаденопатія).
3 стадія. Приєднання анемії до попередніх синдромам.
4 стадія. Приєднання тромбоцитопенії.

 0 стадія - стадія низького ризику
 1-2 стадії - стадії середнього ризику
 3-4 стадії - стадії високого ризику

 Клінічні стадії ХЛЛ.
1. Початкова стадія. Найчастіше виникає безсимптомно. Виявлення захворювання носить випадковий характер, частіше щодо змін у загальному аналізі крові. Можуть бути скарги неспецифічного характеру: загальна слабкість, пітливість, стомлюваність, зниження працездатності. Можливе збільшення одного лімфовузли або групи лімфовузлів - лімфовузли болючі, еластичні, рухомі, не спаяні між собою. Збільшення печінки і селезінки немає. У гемограма: частіше лейкоцитоз помірний (20-409 на л), за рахунок лімфоцитів (40-50%), при цьому абсолютний лімфоцитоз повинен бути не менше 5 на 109/л. У крові з'являються клітини лейколіза, тіні Боткіна-Гумпрехта. У кістковому мозку - лімфоїдний паросток складає не менше 30% (30-40%) клітин, відзначається деяке звуження еритроїдної і мегакаріоцітарного паростків. Початкова стадія може тривати від 2 до 8 і більше років.
2. Розгорнута стадія ХЛЛ. Відзначається подальше пухлинний ріст, лімфоїдна проліферація. З'являється часто генералізована лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, схуднення, схильність до інфекцій. У гемограма - наростання лімфоцитарного лейкоцитозу. Ступінь лейкоцитозу може бути різною (від 50 х 109/л до 800-900 х 109/л), рідко має місце лейкопеніческій варіант. У розгорнуту стадію у периферичній крові лімфоцити складають 60-90%, з'являються більш ранні форми (лімфобластів, пролімфоціти). Часто виявляється анемія, тромбоцитопенія, тіні Боткіна-Гумпрехта. Доброякісна формі кількість лейкоцитів наростає повільно з долгосохраняющімся кровотворення. При пухлинної формі на тлі генералізованої лімфоаденопатія одна група лімфовузлів швидше збільшується, але лейкоцитоз при цій формі не високий. При костномозговой формі немає вираженого гіперпластичного синдрому, але раніше з'являється важка анемія, тромбоцитопенія, швидше наростає лімфоїдна проліферація в кістковому мозку. При волосатоклеточном ХЛЛ лімфоцити мають волосоподобние вирости цитоплазми, при цьому варіанті немає вираженої лімфоаденопатія, частіше спленомегалія, лейкопеніческіе форми.
3. Термінальна стадія ХЛЛ. Нарасате інтоксикація, кахексія. Як правило, розвивається важка цитопения: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія. Характерно приєднання інфекцій. Можлива поява бластного криза (збільшення кількості лімфобластів більше 20-30% в кістковому мозку). Найчастіше хворі гинуть не від бластного кризу, а від приєднання інших більш грізних захворювань, які можуть з'являтися і в розгорнуту стадію (лімфосаркомі, раки - частіше шкіри, бронхогенний рак та ін.)

 Критерії стадії ремісії.
 У кістковому мозку - лімфоцити не більше 30%, інші показники в нормі. У гемограма - лімфоцити не більше 4 тисяч, гемоглобін більше 110 г/л (без гемотрансфузій). Зменшення до норми печінки, селезінки, лімфовузлів.

 Критерії прогресування ХЛЛ.
 Втрата ваги більше 10% за 6 місяців, наростання слабкості, пітливості, підвищення температури тіла, наростання або поява цитопенії, збільшення селезінки, збільшення кількості збільшених лімфовузлів удвічі за 2-3 місяці подвоєння лейкоцитів за 6 місяців або на 50% за 2 місяці. < br />
Лікування хронічного лімфолейкоз.
 Свідченням до цитостатичної терапії є поява ознак прогресування захворювання (див. вище) або кількість лейкоцитів більше 100 х 109/л. В якості монотерапії призначається хлорбутин, Лейкеран, пафенція.
Хлорбутин добова доза кількість лейкоцитів
8-10 мг 300 х 109/л і більше
8 мг 200-300 х 109/л
6-8 міліграм 150-200 х 109/л
4-6 мг 100-150 х 109/л
4 мг 50-100 х 109/л
 Курсова доза в середньому становить 250-360 мг. Підтримуюча доза - 2-6 мг на тиждень. Прийом хлорбутин продовжують, поки лейкоцити не знижуються до 40-50 х 109/л, після чого препарати відміняють. Важка анемія і тромбоцитопенія є протипоказанням для призначення хлорбутин. Якщо ця цитопения вихідна, то лікування починають з преднізолону 40-60 мг на добу.
 У тих випадках, коли клінічні прояви хвороби (збільшення лімфовузлів, печінки, селезінки) відсутні або мінімальні показники червоної крові і кількість тромбоцитів залишаються на нормальному рівні, а кількість лейкоцитів не перевищує 40 - 50 тис. в 1 мм 3, доцільно призначати первинно стримуючу терапію -- 10 мг Лейкеран 2-3 рази на тиждень (хлорбутин 2-6 мг на тиждень).
 При ознаках прогресування хвороби, в розгорнутої клініко-гематологічною картині необхідна активна курсове лікування з призначенням 10-15 мг Лейкеран щодня. Лейкоцитоз при ХЛЛ під впливом Лейкеран знижується повільно, нерідко тільки після загальної дози 200-250 мг. У тих випадках, коли у хворого були анемія і тромбоцитопенія, одночасно з лейкераном призначають прийом препарату (30-40 мг преднізолону щодня). Курсове лікування становить 1,5 - 2 місяці при загальній дозі Лейкеран 500-600 мг. При настанні ефекту призначають підтримуючі дози - 10 мг 1-2-3 рази на тиждень.
 Свідченням до ціклофосфану є виражений гіперпластичний синдром при нерізко лейкоцитозі: циклофосфан призначається у дозі 200-600 мг щодня або 600-800 мг 2-3 рази на тиждень (на курс 5-10 г) у поєднанні з преднізолоном 20-60 мг щодня. При неефективності монотерапії, владний криз призначається поліхімотерапія:
Протокол ЦОП циклофосфан 400 мг/м 2 в/в 1-5 дні
вінкристин 1.4 мг/м 2 в/в 1 день
преднізолон 100 мг/м 2 всередину 1-5 дні
інтервал між курсами - 2 тижні. Всього 4-6 курсів.
 Протокол РЦОП ЦОП + рубоміцін 40 мг/м 2 в/в 1 день
Протокол ЦОПП циклофосфан 300 мг/м 2 в/в 1, 4, 7, 10 дні
вінкристин 1.4 мг/м 2 в/в 1, 7 дні
натулан 100 мг/м 2 1-10 дні всередину
преднізолон 40 мг/м 2 1-10 дні всередину

Проводять 5-6 циклів з інтервалом 2-3 тижні, при ремісії курси повторюються кожні 2 місяці протягом 1 року, потім через 3-4 місяці 2-й рік (ЦОП, ЦОПП, РЦОП, СНОР).
 Американські автори отримали до 60% повних ремісій, застосовуючи схему:
 Вінкристин - 2 мг внутрішньовенно 1-й день
 ВСNU (кармустін) - 150 мг/кг всередину 1-й день
 Алкеран - по 0.25 мг/кг всередину 1-4 день
 Циклофосфан - 10 мг/кг внутрішньовенно 1 день
 Преднізолон - 1 мг/кг на день 30-35 днів.
Цикли повторюються з інтервалом 1.5 місяця.
 Допоміжна терапія:
* Дезінтоксикаційна терапія, лікування інфекційних ускладнень за загальними правилами.
* Імуномодулююча терапія: особливо ефективний альфа-інтерферон (реоферон) - призначається за схемою:
* 1 тиждень - 3 млн. Од. Щодня
* 2 тиждень - 3 млн. од. Через день
* 3 тиждень - 3 млн. Од. 1 раз на тиждень.
* Потім 12-18 місяців по 3 млн. Од. 1 раз на тиждень.
 Найбільш чутливим до інтерферонам виявився волосатоклеточний лейкоз (особливий вид ХЛЛ). У період індукції альфа-інтерферон (реаферон, веляферон) вводять по 3-9 млн. МЕ/м2 щодня протягом 5-6 тижнів. При досягненні ефекту продовжують по 3 млн. МЕ 3 рази на тиждень 8-12 тижнів.
 Ефективне при ХЛЛ може бути локальна променева терапія лімфовузлів або опромінення селезінки. При цитолітичним синдромі опромінення селезінки стали віддавати перевагу спленектомія.