За останні 15 років відбулися значні зміни в оцінці ефективності ліків, що застосовуються при серцевій недостатності. Сучасний підхід полягає в тому, щоб голосувати не гострий ефект препарату щодо показників гемодинаміки, а його вплив на симптоми захворювання і виживання. 15 років тому при лікуванні серцевої недостатності основна увага зверталася на посилення насосної функції серця за допомогою інотропним лікарських препаратів. Тоді мало хто припускав, що інгібітори АПФ виявляться ефективними у таких хворих Зараз же ці препарати вважаються найбільш перспективними для лікування серцевої недостатності, у той час як інотропним кошти практично перестали застосовуватися.
Дані про вплив різних видів лікування на динаміку симптомів серцевої недостатності і виживання хворих підсумовані в табл. 10. Мова йде тільки про систолічної серцевої недостатності. Що стосується ізольованої діастолічної серцевої недостатності, то загальноприйнятих методів її лікування поки не існує.
Діуретики
Діуретики, і в першу чергу петльові, залишаються препаратами першого ряду при лікуванні хворих з серцевою недостатністю. Їх слід призначати таким чином, щоб усунути затримку надлишку рідини, не викликаючи при цьому дегідратації. Підбір дози діуретиків можливий лише в процесі клінічного спостереження за зникненням ознак легеневого застою, набряків на стегнах і набряклих шийних вен при відсутності симптомів дегідратації (наприклад, ортостатичної гіпотонії) або погіршити ня функції нирок.
Діуретики сьогодні залишаються засобами пер-вого ряду в лікуванні серцевої недостатності, незалежно від її тяжкості. Чи не надаючи прямого впливу на насосну функцію серця, вони знижують переднавантаження, зменшують застій крові в легенях і набряки. У легких випадках домогтися компенсації стану хворого дозволяє монотерапія діуретиками, а в більш важких - їх комбінують з серцевими глікозидами і/або вазодилататорами (перш за все інгібіторами АПФ). Зазвичай лікування починають з тіазиднихдіуретиків, які призначають 1-2 рази на тиждень. Якщо вони не дають достатнього ефекту, застосовують петльові діуретики. Тривала сечогінна терапія нерідко ускладнюється електролітними порушеннями, зокрема гіпокаліємією, для попередження якої деякі дослідники рекомендують комбінувати тіазиди і фуросемід з невеликими дозами калійзберігаючих діуретиків.
Важливу роль в патогенезі серцевої недостатності відіграє вторинний гіперальдосте-ронізм, основними клінічними ознаками якого є виражений набряки і рефрактерність до петлевим діуретиків. Підвищення рівня альдостерону супроводжується затримкою натрію і води і веде до збільшення синтезу колагену в міокарді з порушенням діастолічним властивостей лівого шлуночка. Експериментальні дані свідчать про те, що альдостерон надає вазоконстрикторного дію.
Таблиця 1. Вплив різних видів лікування на симптоматику хронічної
серцевої недостатності і виживання хворих
Симптоматика Виживаність
Діуретики + + + +
Інгібітори АПФ + + + +
Дигоксин +
Гідралазину/нітрати + + + +
р-Адреноблокатори (при легкій +? +?
Застійної серцевої недостатності)
Ніфедипін -
Амлодипін/фелодіпін +
Антиаритмічні препарати -?
(крім р-блокаторів і аміодарону)
Аміодарон +?
Інгібітори фосфодіестерази + -
Добутамін + -
Діаморфін + -
Трансплантація серця + + + + -
За даними дослідження CONSENSUS, при високому рівні альдостерону смертність хворих застійної серцевої недостатністю протягом 6 міс достовірно (р
Важливою проблемою є рефрактерність до діуретиків, частота якої збільшується в міру прогресування серцевої недостатності. Іноді навіть значне збільшення дози петлевих діуретиків не дозволяє домогтися істотного сечогінного ефекту. У таких випадках хворим необхідно призначити постільний або напівпостільний режим і переглянути проведену терапію: переклад на парентеральне введення серцевих глікозидів, додавання спіронолактону (доза його може досягати 250-300 мг на добу) та/або інгібітора АПФ. У найбільш важких випадках проводять ультрафільтрацію, яка дає можливість видалити до декількох літрів рідини з організму.
Діуретики (перш за все петльові та тіазидні) - препарати першого ряду в лікуванні серцевої недостатності (як легкого, так і важкої). Вони є неодмінним компонентом будь-якої схеми терапії. Для подолання рефрактерності до петлевим діуретиків використовують інгібітори АПФ і спіронолактон. Обговорюється можливість комбінованого застосування останніх. При важкому набряковому синдромі можливе проведення ультрафільтрації.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
Ці препарати зайняли міцне місце в арсеналі засобів лікування систолічної серцевої недостатності. Інгібітори АПФ у комбінації з Диу-Єретик показаний всім хворим з серцевою недостатністю. Численні дані свідчать про те, що інгібітори АПФ поліпшують
симптоматику і підвищують виживаність хворих з серцевою недостатністю, тому призначення їх вважається обов'язковим у всіх випадках систолічної серцевої недостатності, незалежно від віку хворого.
Інгібітори АПФ збільшують фізичну працездатність. Вони значно підвищують виживаність хворих з серцевою недостатністю - важкої (дослідження CONSENSUS 1 [1]), легкої або помірної (терапевтичне напрямок дослідження SOLVD [2]) і легкою, або доклінічній (дослідження SAVE [3]) (см.табл.Ю) . Нещодавно в дослідженні AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) було показано, що в групі хворих з клінічними ознаками серцевої недостатності після інфаркту міокарда раннє (з 2 - 9-го дня захворювання) початок терапії інгібітором АПФ раміприлом сприяло значному зниженню смертності та уповільнення прогресування захворювання [ 4].
Важливо, щоб лікарі знали і про можливі побічні ефекти інгібіторів АПФ - розвитку артеріальної гіпотонії після прийому першої дози препарату, порушення функції нирок, кашлі.
Гіпотонія, що вимагає відміни препарату, виникає при лікуванні інгібіторами АПФ нечасто. Навіть у хворих з тяжкою серцевою недостатністю вона спостерігається лише в 5-6% випадків [1]. Проте після прийому першої дози препарату хворий повинен знаходитися під наглядом медичної сестри або кого-небудь з роственніков, який може надати допомогу, якщо хворий поскаржиться на запаморочення.
Оцінювати функцію нирок слід до початку терапії інгібітором АПФ і протягом першого тижня лікування. Незначне підвищення в плазмі крові рівня креатиніну, що спостерігається досить часто, не потребує відміни препарату, і тільки при вираженому збільшенні цього показника інгібітор АПФ скасовують.
Кашель - важкий для оцінки симптом, оскільки він зустрічається у 30% хворих з серцевою недостатністю незалежно від виду лікування. Скасовувати інгібітор АПФ через кашлю доводиться дуже рідко. У таких випадках хворим слід призначити комбінацію гідралазину і нітратів.
У хворих з високим ризиком розвитку гіпотонії після прийому першої дози інгібітора АПФ, тобто у одержують 80 мг або більше фуросеміду на добу за рівня натрію в плазмі крові менше 134 ммоль/л або креатиніну 90 ммоль/л і більше, лікування інгібітором АПФ рекомендується починати в стаціонарі. Решти У випадках його можна починати в амбулаторних умовах, якщо є можливість адекватного, компетентного спостереження за хворим. При цьому немає необхідності контролювати артеріальний тиск, так як скарги хворого на раптово виникло запаморочення служить більш точною ознакою побічний ефект препарату.
ІНГІБІТОРИ АПФ
* 1-го покоління Каптоприл (капотен)
* 2-го покоління Еналаприл (ренітек, енап) Раміприл (трітаце) Периндоприл (престаріум) Лізиноприл Цілазапріл
Сприятливий ефект інгібіторів АПФ при серцевій недостатності пояснюють зниженням загального периферичного судинного опору за рахунок усунення дії ангіотензину II на рецептори судин, а також збільшенням вмісту брадикініну, який надає судинорозширювальну дію. На відміну від багатьох інших вазодилататорів інгібітори АПФ, як правило, не викликають рефлекторну тахікардію. Препарати цієї групи не тільки знижують вміст ангіотензину II в плазмі крові (ендокринна функція), але і роблять дію на місцеві ренін-ангіотензинових системи, які виявлені в різних органах, у тому числі серце (паракрінная функція). Завдяки цьому інгібітори АПФ перешкоджають прогрес-сірованію дилатації лівого шлуночка і викликають зворотний розвиток його гіпертрофії.
У більшості досліджень, присвячених інгібіторів АПФ, препарати цієї групи застосовували при важкої застійної серцевої недостатності на додаток до діуретиків і серцевих глікозидів. Хоча отримані дані варіюють в досить широких межах, в цілому інгібітори АПФ виявилися ефективними принаймні у 2/3 хворих. Вони збільшували толерантність до фізичного навантаження, надавали сприятливий вплив на гемодинаміку (зниження перед-і посленагруз-ки) і нейрогуморальних статус (підвищення активності реніну, зниження рівня ангіотензину II, альдостерону, норадреналіну). Однак найбільш важливим є той факт, що інгібітори АПФ збільшували виживаність хворих серцевою недостатністю.
В цілому результати проведених досліджень демонструють доцільність застосування інгібіторів АПФ у хворих з низькою фракцією викиду з метою профілактики розвитку та прогресування серцевої недостатності.
З огляду на різноманіття інгібіторів АПФ, виникає запитання - який препарат слід вибрати для лікування або профілактики серцевої недостатності? На сьогоднішній день при застійної серцевої недостатності найбільш добре вивчений ефект двох препаратів - каптоприлу і еналаприлу, тому саме їм слід віддавати перевагу. В останні роки активно вивчається ефективність інших інгібіторів АПФ (зокрема периндоприлу, раміприлу) в лікуванні серцевої недостатності, у зв'язку з чим незабаром вибір препаратів цієї групи, мабуть, розшириться. Наприклад, у дослідженні AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy) планується вивчити вплив раміприлу на смертність у 2000 хворих на гострий інфаркт міокарда, ускладнилися серцевою недостатністю [6]. Дуже важливим є також питання про дози інгібіторів АПФ. У клінічній практиці відмічена тенденція до застосування цих препаратів в низькій і навіть дуже низькій дозі, хоча в багатоцентрових дослідженнях вивчався вплив каптоприлу та еналаприлу на виживаність хворих серцевою недостатністю в дозах відповідно 150 і 20 мг на добу. У зв'язку з цим, поки не будуть проведені відповідні дослідження, практичним лікарям треба по можливості доводити дози двох препаратів до рекомендованих.
Інгібітори. АПФ можна віднести до числа найбільш ефективних засобів лікування серцевої недостатності. При помірній і вираженій недостатності кровообігу вони не лише зменшують клінічну симптоматику, але і збільшують виживання хворих. Крім того препарати цієї групи можуть бути використані для профілактики серцевої недостатності, зокрема у хворих перенесеним інфарктом міокарда,
Периферичні вазодилататори
У хворих застійної серцевої недостатньо-стю підвищується загальний периферичний судинний опір в результаті комп-саторной активації адренергічної і ре-нін-ангіотензинової систем. Збільшення судинного тонусу сприяє підтримці АТ і перерозподілу кровотоку до життєво-важливих органів в умовах низького серцевого викиду, але одночасно справляє негативний вплив на насосну функцію серця. Вазодилататори, що знижують перед-і посленагрузку, у хворих серцевою недостатністю значно підвищують фракцію викиду, ударний об'єм та серцевий викид. Засоби, що володіють позитивною інотроп-ною активністю, викликають подібні зміни гемодинаміки, але за рахунок підвищеного споживання кисню.
Вазодилататори поділяють на групи в залежності від місця їх дії. Нітрогліцерин і ізосорбіду динітрат є переважно венозними вазодилататорами; вони знижують венозний повернення і тиск наповнення шлуночків і в меншій мірі впливають на серцевий викид. Артеріальні вазодилататори (гідралазину, міноксидил) знижують посленагрузку, у той час як тиск напов-
ня шлуночків при їх застосуванні не змінюється. Існують також "змішані" вазодилататори (нитропруссид натрію, а-адре-ноблокатори, у тому числі празозин, інгібітори АПФ), що надають розширює дію на артерії та вени.
До числа потужних артеріолоділататоров належать антагоністи кальцію (перш за все групи дигідропіридину), які зарекомендували себе як активні антигіпертензивні і антиангінальні кошти. У ряді досліджень була вивчена ефективність ніфедипіну при серцевій недостатності, проте отримані дані виявилися розчаровують. Все ж таки в певних ситуаціях застосування антагоністів кальцію при серцевій недостатності виправдане, наприклад, якщо вона розвивається на тлі переважної гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертонію. Певні надії пов'язують з антагоністами кальцію 2-го покоління, що надають селективну дію на судини (фелодіпін та ін), проте вони, мабуть, все одно будуть поступатися інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і нітратів.
Порівняно новим препаратом, що надає змішане вазодилатуючий дію та володіє помірними інотроп-ними властивостями, є флозехінан. З огляду на сприятливий вплив його на гемо-динаміку і клінічну симптоматику, в багатоцентровому дослідженні PROFILE (The Prospective Randomized Flosequinan Longevity Evaluation) було вивчено ефект препарату на виживання хворих застійної серцевої недостатністю. Дослідження було завершено передчасно, тому що в основній групі спостерігалося збільшення смертності хворих [8]. В іншому багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні FACET (Flosequinan-ACE Inhibitor Trial) у 322 хворих серцевою недостатністю визначали ефективність комбінованої терапії флозехінаном (100 і 150 мг на добу) в поєднанні з діуретиками, серцевими глікозидами та інгібіторами АПФ [9]. Додаткове призначення флозехінана (тільки в дозі 100 мг на добу) при недостатній
ефективності традиційного лікування дозволяють домогтися більшого терапевтичного ефекту, хоча порівняно коротка тривалість лікування (16 тижнів) не дала можливість оцінити вплив препарату на виживання хворих. Автори вважають за необхідне ретельно зважувати співвідношення можливого ризику і користі при призначенні флозехінана і по можливості використовувати його в більш низьких дозах.
Додавання вазодилататорів, що знижують перед і посленагрузку, до серцевих глікозі-дам і сечогінних засобів підвищує ефективність лікування застійної серцевої недостатності. Перевагу слід віддати комбінації органічних нітратів з гідралазину, які за даними багатоцентрового дослідження не тільки покращують насосну функцію серця, але і збільшують виживання хворих.
Інгібітори АПФ перевершують вазодилататори в плані підвищення виживання хворих із серцевою недостатністю (дослідження V-HeFT-II) [5]. Але зниження смертності в цій групі можна досягти також за допомогою комбінації гідралазину і нітратів (дослідження V-HeFT-II) [6] (див. табл.1). Комбінацію гідралазину і ізосорбідадінітрата можна вважати з повною підставою альтернативою при поганій переносимості інгібіторів АПФ.
Серцеві глікозиди
Дигоксин, безсумнівно, відіграє важливу роль у контролі за шлуночкових ритмом при мерехтіння передсердь З іншого боку, до цих пір існують розбіжності в питанні про значення дигоксину у хворих з серцевою недостатністю та синусовим ритмом. Є дані про здатність дигоксину покращувати симптоматику у хворих з серцевою недостатністю. Однак вплив препарату на смертність досі не доведено. Тому дигоксин слід призначати лише тим хворим, у яких симптоми серцевої недостатності зберігаються незважаючи на терапію діуретика-ми та інгібіторами АПФ.
Стани, при яких нецілимпо застосування серцевих глікозидів
* Порушення діастолічного наповнення лівого шлуночка
* Мітральний стеноз (без миготливої аритмії) Амілоїдоз серця та інші рестриктивні поразки міокарда
* Гіпертрофія лівого шлуночка без вираженої дила-тації (зокрема при артеріальної гіпертонії)
* Серцева недостатність з високим викидом
* Тиреотоксикоз
* Анемія
* Хвороба Педжета
* Бери-бери
* Легеневе серце
За зазначених станах порушення кровообігу не пов'язані зі зниженням скоротливості міокарда, тому застосування засобів, що підвищують інотропну функцію серця, не має сенсу або навіть небезпечно, як, наприклад, при амілоїдозі серця. Суперечливою представляється також доцільність лікування серцевими глікозидами легеневого серця, так як вони не впливають на тиск в легеневій артерії.
Незважаючи на певні недоліки серцеві глікозиди залишаються основою лікування серцевої недостатності. Підвищуючи інотропну функцію серця, вони поліпшують стан хворих і якість життя, хоча достовірні відомості про вплив їх на виживаність відсутні. Якщо серцева недостатність не пов'язана зі зниженням інотропну функції серця, застосування серцевих глікозидів не має сенсу і навіть шкідливо.
?-Адреноблокатори
У багатьох країнах вважається, що ці речовини абсолютно протипоказані при серцевій недостатності. Однак у скандинавських країнах, зокрема у Швеції, вони застосовуються при лікуванні легкої або помірної серцевої недостатності. Підставою для цього є результати дослідження ВНАТ (?-Blocker Heart Attack). У ньому показано, що пропранолол значно (на 47%) знижує раптову смертність при серцевій недостатності після інфаркту міокарда і всього на 12% в групі хворих без ознак серцевої недостатності (див. табл.1). До тих пір, поки не будуть отримані нові дані, застосування?-Адреноблока-торів виправдано лише у хворих з поєднанням легкої серцевої недостатності і стенокардії напруги. Однак у випадку прогрессірова-вання серцевої недостатності?-Адреноблокатори слід скасувати.
Антиаритмічні препарати
Як показано в дослідженні CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) [8], флекаініду і енкаінід збільшують смертність при серцевій недостатності (див. табл. 1). Необхідні додаткові дослідження для визначення місця таких антиаритмічних препаратів, як аміодарон (кордарон), в лікуванні серцевої недостатності.
Антикоагулянти
Антикоагулянти призначають емпірично при важкій серцевій недостатності. Нещодавно виявлено, що аспірин і варфарин міг сприятливо впливати при мерехтіння передсердь. Проте необхідні додаткові дані для оцінки значення варфарину при лікуванні серцевої недостатності.
ЛІКУВАННЯ Термінальна СЕРЦЕВО НЕДОСТАТНОСТІ
Лікарські препарати, такі як добугамін, діаморфін та інгібітори фосфодіестерази (наприклад, мілрінон), поліпшують симптоматику серцевої недостатності і можуть використовуватися при лікуванні термінальних станів ..
Література
1. Шатковський Н.П., Моісеєв B.C. Ефективність ніфедипіну при серцевій недостатності в залежності від морфофункціонального типи ураження міокарда. Клин. Фармакол. Тер., 1992, 1, 20-25.
2. Cohn J. The prevention of heart failure - a new agenda. N. Engl. J. Med "1992, 327 (10), 725-727.
3. Cohn J., Archibald D., Ziesche S. et al. Effect of vasodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration cooperative study. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1547-1552.
4. Cohn J., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 303-310.
5. Gheorghiade M., Young J., Uretsky B. et al. Predicting clinical deterioration after digoxin withdrawal in heart failure: insights form PROVED and RADIANCE trials. Elirop. Heart. J., 1993, 14, suppi., 1190.
6. Hall A., Winter C., Bogle S. et al. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study: rationale, design, organization, and outcome definitions. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1991, 18 (suppi. 2), S105-S109.
7. Honerjager P., Nawrath N. Pharmacology of bipyridine phosphodiesterase III inhibitors. Europ. J. Anaesthesiol., 1992, suppi. 5, 7-14.
8. Information letter to physicians from Boots Pharma-ceuticals. May 24, 1993.
9. Massie В., Berk M., Brozena S. et al. Can further benefit be achieved by adding Flosequinan to patients with congestive heart failure who remain symptomatic on diuretic, digoxin, and an angiotensin converting enzyme inhibitor? Results of Flosequinan-ACE inhibitor trial (FACET). Circulation, 1993, 88, 492-501.
10. Packer M., Carver J., Rodeheffer R. et al. Effects of milrinone on mortality in severe heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 1468-1475.
11. Pfeffer M., Braunwald E., Moye L. et al. Effect of captopril on mortality in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of SAVE trial. N. Engl. J. Med., 1992, 327 (10), 669-677.
12. Sanders M., Kostis J., Frishman W. The use of inotropic agents in acute and chronic congestive heart failure. Med. Clin. North. Amer., 1989, 73, 283-314.
13. Swedberg К., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II
