Введення

Нові, або атипові, нейролептики за останні роки сталінеот'емлемой частиною лікування хворих на шизофренію. Причини популярності цих сполук у психіатрів добре відомі і зводяться, по-перше, до отсутствіювознікновенія неврологічних побічних ефектів, характерних для класичних нейролептиків, по-друге, обумовлені і тим, що при їх застосуванні можнорассчітивать на настання якогось покращення у хворих на шизофренію з явищами терапевтичної резистентності та негатівнойсімптоматікой.
Курабельна чи негативна симптоматика?
Загальновідомо, що негативну симптоматику у больнихшізофреніей раніше було прийнято розглядати як інкурабельних. Більш того, класичні нейролептики в залежності від рівня застосовуваної дози могліпрівносіть в психопатологічних картину психозу зміни, які самі по собі можна було прийняти за негативні явища, або дефект. Не випадково в етойсвязі деякі автори говорили про розвиток фармакогенной депресії або навіть фармакогенного дефекту. Це найбільш часто виникало при застосуванні високих дозхлорпромазіна (аминазина). Зовнішність подібних "залеченних" аміназін хворих на шизофренію добре відомий і не потребує повторного опису.
Доцільно наголосити, що для традиційних нейролептичних препаратів взагалі характерна закономірність, связивающаядіаметрально протилежні ефекти з рівнем застосовуваних доз. Так, неодноразово підкреслювалося, що в малих дозах традиційні нейролептики, такіекак тріфлуоперазін, етаперазін, фторфеназін, галоперидол надають стимулюючу, активуюча, розгальмовуються дію, тоді як за мереповишенія дози посилюється власне антипсихотичний ефект і більш вірогідний розвиток седації.
Зв'язування різними нейролептиками 5-НТ2А-рецепторів, D2-ДА-рецепторові відношення зв'язування 5-НТ2А/D2-ДА (за даними зі статті Richelson, 1996)
Препарат
Блокада 5-НТ2А-рецепторів
Блокада D2-ДА-рецепторів
Відношення блокади 5-НТ2А/D2-ДА
Сертиндол
260
220
1,18
Рисперидон
170
33
5,15
Хлорпромазин
71
5,3
13,4
Клозапін
63
0,56
112,5
Локсапін
59
1,4
42,14
Оланзапін
25
9,1
2,75
Флуфеназін
5,3
125
0,04
Тіордазін
4,5
3,8
1,18
Галоперидол
2,8
25
0,11
Цис-тіотіксен
0,8
222
0,004
Кветиапин
0,34
0,63
0,54
Моліндон
0,02
0,8
0,025
Взагалі, співвідношенню стимулюючого і седативного компонентів надавалося чи неосновополагающее значення, і з урахуванням цих компонентів створювалися різні клінічні класифікації не тільки нейролептиків, але і антидепресантів, ітранквілізаторов. Це призвело до рекомендацій за призначенням малих доз класичних нейролептиків хворим на шизофренію з явищами млявості, загальмованості, при зниженні психічної активності та різного ступеня вираженості апатоабуліческіх станів. При вираженому дефекті стремілісьназначать препарати з сильним розгальмовуються компонентом у спектрі дії, зокрема, тіопроперазін (мажептіл), піпотіазін (піпортіл), перфеназін (етаперазін), сульпірид (еглоніл) і флупентіксол (флуанксол).
Суттєво, що деякі з традиційних нейролептиків, такі як тіоридазин, сульпірид і флупентіксол в субтерапевтіческіх дозах, тобто в недостатніх для наступу власне антипсихотичної ефекту, надавали і антидепресивну дію. Не випадково, напевно, це дозволило деяким авторам назвати їх перехідними, в тому сенсі, що вони занімаютпромежуточное місце між нейролептиками і антидепресантами.
Виникає закономірне питання, чи можна вказаний вишеактівірующій, розгальмовуються ефект деяких класичних нейролептиків вважати антінегатівним? Інакше кажучи, наскільки правомірно вважати некоториестарие добре відомі нейролептики атиповими?
Критерії негативної симптоматики
Для відповіді на нього необхідно коротко зупинитися накрітеріях негативної симптоматики і розглянути основні негативні симптоми, які прийнято виділяти в сучасних психометричних шкалах, а такжеустановіть можливі відмінності в спектрі дії атипових і класичних стимулюючих нейролептиків.
Але спочатку доцільно нагадати визначення атипового нейролептика. До них відносять препарати, ефективно усувають як продуктивну, так і негативну симптоматику і не викликають побічних неврологічних ефектів (Meltzer, 1996).
Єдиного розділяється всіма авторами поняття негативної симптоматики просто не існує. Єдність зачіпає лише те, чтобольшінство дослідників одностайно визнає, що існує, принаймні два типи негативної симптоматики - первинна, обумовлена незрозумілою покасущностью шизофренічного процесу, і вторинна, викликана продуктивною, афективної симптоматикою або навіть побічною дією нейролептиків (Marneros, 1997).
З іншого боку, питання про те, які саме ознаки шизофренічного процесу повинні вважатися негативними, залишається до кінця невирішеним, і різними авторами вирішується по-різному в залежності від використовуваних психометричних шкал.
Так, у шкалі PANSS до них відносять притуплений афект, емоційний аутизм, зниження комунікаційних здібностей (поганий раппорт), соціальну відгородженості, порушення абстрактного мислення, зниження спонтанності і безперервності мови і стереотипне мислення (Kay і співавт., 1987), тоді як в шкалі SANS - алогію, афективний сплощення, апатію, ангедонію, асоціальність та порушення уваги (Andreasen, 1989).
Ще більше різночитань щодо негативної симптоматики існує в шкалі BPRS (Overall і Gorham, 1962). Не зупиняючись на всехетіх суперечностях, відзначимо, що, на наш погляд, вони мають об'єктивні труднощі, серед яких основне місце займає слабка структурірованностьнегатівной симптоматики в порівнянні із продуктивною. Тут ми маємо на увазі те, що чітких меж між окремими негативними симптомами провести простоневозможно і виділення якого-небудь однієї ознаки серед інших має на увазі неминуче вторгнення в семантичне поле інших ознак і т.д.
Вплив атипових нейролептиків на негативну симптоматику
Повертаючись до атиповим і класичним нейролептиків, слід враховувати так звані негативні ознаки, на які вони оказиваютблаготворное дію. При цьому, якщо класичні препарати можуть призводити до підвищення психічної активності хворих, що знаходить своевираженіе в сніженіівялості, загальмованості і за рахунок цього відгородженості, то атипові нейролептики, на наш погляд, значною мірою покращують коммунікаціонниеспособності хворих на шизофренію, що їх і відрізняє від традиційних препаратів .
У зв'язку з цим показовими наші неопубліковані данние.Рісперідон і кветиапин протягом 6-тижневого курсу терапії приводили до зниження вираженості двох так званих мовних негативних ознак. Пріетом "зниження спонтанності і безперервності в бесіді" знижувався на 59 і 53% відповідно, а редукція іншої ознаки - "сніженіеобщітельності" - для препаратів склала 52 і 34% відповідно. У той же час самим торпідний і мало оборотним була ознака "порушення абстрактногомишленія", який знижувався на 24 і 25%.
Тут можуть обгрунтовано виникнути заперечення, що улучшеніекоммунікаціонних функцій у хворих на шизофренію може мати вторинний характер і виникати за рахунок первинного стимулюючого ефекту. Тим не менше следуетіметь на увазі, що при терапії новими препаратами виникало не просто посилення малозрозумілою мовної продукції, як можна було очікувати при прімененіітрадіціонних стимулюючих препаратів, а нормалізувався використання мовних функцій за своїм призначенням. Мова набувала все більш і більш содержательнийоттенок, починала нести певну семантичну інформацію, чого не спостерігалося при використанні старих нейролептиків. Цьому певною мересоответствовало і поліпшення показника "порушення абстрактного мислення", хоча вони були менш виражені.
Більш того, як виявилося, у міру тривалого застосування рисперидону (до 1 року) спостерігається нормалізація одного з нейрокогнітівнихтестов, що відображає здатність давати адекватні асоціації і здійснювати швидку мова (див. далі). Це певною мірою також подтверждаетпредположеніе про первинний тропізми атипових нейролептиків до змінених функцій мови у хворих на шизофренію.
Таким чином, атипові нейролептики на відміну від традиційних препаратів кардинально змінюють функцію мовного спілкування у больнихшізофреніей. Це, мабуть, і є одним з атрибутів атипових нейролептиків, хоча дане припущення потребує спеціальнихісследованіях.
Значення характеру побічних ефектів
Переходячи до значення характеру побічних неврологіческіхеффектов, слід зазначити, що частина старих активують нейролептиків (перфеназін, фторфеназін, тіопроперазін, флупентіксол) у міру підвищення дозпріводят до появи класичної екстрапірамідної симптоматики. Це, на наш погляд, також не дозволяє розглядати їх як атипові. Правда, тіоридазин (сонапакс) і сульпірид (еглоніл) практично не викликають екстрапірамідному синдрому. Відносно тіоридазину це легко пояснити, оскільки препарат Сампо собі має виражену холіноблокуючі ефектом і, таким чином, діє як коректор своїх же побічних ефектів. Сульпірид, мабуть, справді вільний від екстрапірамідних побічних ефектів, але питання про його антінегатівном ефекті поки не отримав однозначного рішення.
Цікаво, що нові (атипові) нейролептики, якщо і викликають побічні неврологічні ефекти, то найбільш частим являетсянейролептіческая акатизія. Гострі дистонії (дискінезії), нейролептичний паркінсонізм і пізня дискінезія при застосуванні цих препаратів практично невознікают, якщо вони застосовуються в правильному режимі доз. Навпаки, необгрунтоване завищення доз рисперидону може призводити до развітіюекстрапірамідного синдрому у вигляді помірного паркінсонізму, але це спостерігається вкрай рідко.
Механізм розвитку нейролептичної акатизія до кінця не зрозумілий, хоча відомо, що коректори холіноблокуючу ряду при цьому ускладненні непомогают, тоді як найбільш обгрунтованим є призначення b-адреноблокаторів, зокрема, анаприлін (пропранололу) до 40-80 мг на добу.
Пізня дискінезія під впливом атипових (нових) нейролептиків не тільки не з'являється, але, якщо була раніше, еффектівноразрешается. Це, на наш погляд, також дозволяє відмежувати нові нейролептики від класичних з активує ефектом.
Атипові нейролептики та пізнавальна функція
Останнім часом, однак, крім зазначених особенностейвиделяют ще одну. До неї відносять благотворний вплив атипових нейролептиків на протікання нейрокогнітівних процесів у хворих на шизофренію (Meltzer іMcGurk, 1999).
Саме остання особливість і відрізняє принципово атипові нейролептики від класичних препаратів. Останні, як відомо, самі по собі викликають значне погіршення нейрокогнітівних процесів. При цьому порушується виконання спеціальних тестів, які вимагають мобілізацііісполнітельних функцій, функцій мови, оперативної пам'яті та уваги. Суттєво, що коректори холіноблокуючу ряду (паркопан, акінетон) самі посебе не тільки не покращують, а й погіршують показники нейрокогнітівного функціонування. Негативний ефект роблять і транквілізаторибензодіазепінового ряду і антидепресанти. Тому атипові нейролептики в цьому плані є поки що єдиним винятком. У всякому разі, що збільшується потік публікацій з новим антипсихотичною препаратів продовжує підтверджувати їх ефективність в плані усунення нейрокогнітівнихнарушеній у хворих на шизофренію в міру тривалого застосування.
Ймовірно, що частина нейрокогнітівних розладів (какіхіменно, ще належить з'ясувати) є показниками, що корелюють не стільки з психічним станом хворих, скільки з параметрами, отражающіміособую схильність до захворювання на шизофренію. Раніше подібні характеристики в спеціальній психіатричній літературі отримали назву traitmarkers і протиставлялися state markers, тобто показниками статусу хворого. Подібна дихотомія стикається з уявленнями А. В. Снєжнєвського (1973) про "Nosos et pathos schizophreniae", що має на увазі наявність особливого типу мислення і навіть змін особистості у здорових родичів больнихшізофреніей. Інакше кажучи, навіть при явному відсутності вказівок на маніфестних психози у близьких родичів хворих на шизофренію, в їх мисленні можноувідеть особливу специфіку, близьку до хворих на шизофренію, а в способі життя - особливий стиль, який раніше в німецькомовної літератури отримав назву "verschrobenheit".
Грунтуючись на попередніх результатах дослідження іобшірних даних літератури, можна припустити, що атипові нейролептики за гамою своїх клінічних ефектів адресуються не тільки до псіхопатологіческойсімптоматіке в традиційному розумінні, але й до пізнавальним порушень на субклінічній рівні у здорових родичів хворих на шизофренію і хворих впреморбідном періоді. Дане припущення носить суто умоглядний і спекулятивний характер, тим не менше, якщо воно буде підтверджено, то атіпічниенейролептікі можна буде використовувати як профілактичні препарати в групах ризику по шизофренії, тобто у родичів першого ступеня споріднення.
Повертаючись до атипових нейролептиків, слід сказати, що саме вони (рисперидон, кветиапин і оланзапин) дозволяють нормалізоватьпротеканіе пізнавальних функцій у хворих на шизофренію і саме в цьому полягає їх принципова відмінність від старих нейролептиків, у тому числі і перехідних. Вовсяком випадку, дані літератури з ефективного впливу таких препаратів, як тіоридазин, сульпірид і флупентіксол, на нейрокогнітівние процеси прішізофреніі поки що немає. З цього випливає, що вказані старі препарати не можуть поки що з повною підставою вважатися атиповими, хоча не виключено, чтоі в цій галузі вони можуть викликати позитивний ефект.
Механізм дії і клінічний ефект
Вельми інтригуючим в психофармакології залишається питання осоотношеніі механізму дії того чи іншого препарату зі спектром спричинених ним клініческіхеффектов.
Стосовно до традиційних нейролептиків відповідь на дане питання було отримано давно, і зараз вважається, що їх механізм дії імеетодну загальну особливість - здатність блокувати D2-дофамінергічних рецептори. Щодо нових нейролептиків все залишається набагато складніше, хотяопределенние припущення є.
Вважають, що в механізмі дії атипових нейролептіковдалеко не останню роль грає їх здатність блокувати 5-НТ2А-серотонінергіческіерецептори. Справді, для більшості нових нейролептиків це є як би їх спільним знаменником. Проблема, однак, ускладнюється тим, що подобноесвойство спостерігається не тільки у атипових, але й у деяких класичних нейролептиків.
У зв'язку з цим було припущено, що більше значення мають не показники абсолютного зв'язування нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторів, а ставлення цього показника до величини зв'язування D2-дофамінергічних рецепторів.
Основні дані по цим закономірностям представлені нижче в таблиці для більшості атипових та деяких традиційних антіпсіхотіческіхпрепаратов.
Як випливає з наведеної таблиці, дійсно, здатність блокувати серотонинергических рецептори найбільшою мерехарактерна для атипових нейролептиків, хоча досить сильно виражена і у таких класичних препаратів, як хлорпромазин (3-е місце) і локсапін (4-еместо). У той же час у атипового препарату кветиапин ця здатність виражена досить слабко (2-е місце від кінця).
Не дає повного уявлення і здатність зв'язуватися з ДА-рецепторами, так само як і значення відносин зв'язування ссеротонінергіческімі рецепторами до дофамінергічних рецепторів. Примітно, що за значенням останнього показника хлорпромазин перевершує в 2,6 разарісперідон, 11,4 рази сертиндол, 4,9 рази оланзапин і 24,8 рази кветиапин. Інакше кажучи, якщо дотримуватися запропонованої парадигми, згідно з якою уатіпічних нейролептиків тропізмом до серотонінергічними рецепторів повинен перевищувати спорідненість до D2-ДА-рецепторів, то хлорпромазин, як ілоксапін, з повною підставою повинен вважатися атипових нейролептиків, що звучить як?? онсенс.
З іншого боку, кветиапин, у якого показники цього відносини складають менше 1, повинен розглядатися як классіческійнейролептік, що також суперечить клінічної реальності.
Таким чином, можна вважати, що відповідності междуклініческім і нейрохіміческіе підходом в оцінці приналежності препаратів до групи типових або атипових не існує. Очевидно, у розрахунок необходімопрінімать комплекс та інших нейрорецепторних взаємодій і саме з цього і може виникнути щодо правильне уявлення про місце препарату всістеме координат за "типовості-атиповість". Цілком імовірно, що визначальним тут буде кінцевий результат взаємодії несколькіхнейромедіаторних систем, що ще потрібно встановити.
З іншого боку, категорія "типовості-атиповість" заснована поки виключно на клініческіхзакономерностях, біологічна суть яких поки ще не ясна. Це в кінцевому рахунку вказує на те, що відмінності між класичними і атиповими нейролептікамімогут носити досить умовний і кількісний характер, що не дозволяє говорити про жорсткому протиставленні цих груп препаратів.