Агранулоцитоз - клініко-гематологічний синдром, описаний вперше в 1922 році Шульцом. Агранулоцитоз був описаний реакція на амідопірин. Даний стан характеризується повним або практично повним зникненням нейтрофілів у периферичній крові (1.2 - 1.7 тисячі) і інфекційними ускладненнями. Смертність становить від 3 до 36%. Частота зустрічальності 1 на 1200 осіб. Цікаво відзначити, що агранулоцитоз частіше хворіють жінки, старші 40 років.

 Етіологія.
* Медикаменти (60%). Агранулоцитоз можуть викликати приблизно 300 препаратів. Найчастіше викликати розвиток агранулоцитозу:
* Піразолоновий ряд ненаркотичних аналгетиків (анальгін, бісептол тощо). дані препарати викликають агранулоцитоз гаптенового генезу. Необхідно враховувати, що агранулоцитоз розвивається незалежно від дози препарату.
* Сульфаніламіди та антибіотики
* Протитуберкульозні препарати
* Снодійні
* Транквілізатори
* Вакцини
* Цитостатики. Однак при прийомі цитостатиків ми очікуємо розвиток агранулоцитозу, який є закономірною реакцією на дану терапію. Ефект від терапії цитостатичної безпосередньо пов'язаний з дозою.
* Хімічні речовини (бензин, бензол, алкоголь)
* Вірусні інфекції (гепатити, грип, інфекційний мононуклеоз). Крім того інфекція протікає з алергічним компонентом і є фактором, що привертає до розвитку агранулоцитозу.
* Ідіопатичний (нема явної причини).

Гострий агранулоцитоз. Буває двох варіантів - 1) Мієлотоксичні (внаслідок впливу цитостатичних препаратів, іонізуючого випромінювання, коли виявляється пряму дію на клітини гранулопоеза, і на стовбурну клітину попередницю гранулопоеза) і 2) аутоімунний.
 Серед аутоімунних агранулоцитозом виділяють:
* Симптоматичні, тобто агранулоцитоз (є симптомом якого-небудь захворювання - синдром Фелтен - це варіант ревматоїдного поліартриту, при якому крім суглобового синдрому є спленомегалія і агранулоцитоз, внаслідок гіперспленізма).
* Придбані аутоімунні агранулоцитоз, як правило, гаптенового генезу. У цьому випадку лікарський препарат сам по собі не володіє Мієлотоксичні ефектом починає грати роль гаптени, при цьому провокуючи вироблення клону лімфоцитів, що володіють кілерну дією на клітини мієлоїдного паростка, зокрема на клітини мієлопоез. До цих препаратів належать препарати, які широко використовуються в клінічній практиці - анальгетики (анальгін, баралгін, пенталгін), сульфаніламіди (бісептол), протидіабетичні препарати, антитиреоїдну препарати (Мерказоліл), хлорамфенікол (левоміцетин).

 Дамо порівняльну характеристику аутоімунними та Мієлотоксичні агранулоцитозу.
 Ознака аутоімунний (імунний) Мієлотоксичні
 Рівень ураження клітин різний (можуть дивуватися ранні клітини, можуть дивуватися зрілі або дозрівають клітини). Однак, частіше утворюються антитіла до зрілих клітин. Гинуть проліферуючі, ранні клітини. Зрілі клітини деякий час циркулюють в крові.
Поразка паростків антитіла спрямовані тільки на нейтрофіли Трехростковий
Швидкість розвитку агранулоцитозу дуже швидко (години), тому що відразу гинуть зрілі клітини розвивається через кілька днів
Вихід з агранулоцитозу швидкий мінімум 2 тижні
Зв'язок з дозою впливу не пов'язаний безпосередньо пов'язаний з дозою
Збереження ранніх клітин збережені знижуються в першу чергу
Механізм розвитку загибель клітин відбувається під дією антитіл. У цьому випадку ліки є гаптенів. Відбувається лізис нейтрофілів. Якщо бере участь комплемент, то йде комплексне імунне ушкодження, тобто утворення циркулюючих імунних комплексів. Приклад: якщо здоровій людині ввести плазму хворого, то у нього розвинеться агранулоцитоз. Відбувається порушення внутрішньоклітинного метаболізму і порушення проліферації.
Чинники, що викликають агранулоцитоз розвивається на тлі системних захворювань сполучної тканини (СЧВ, ревматоїдний артрит), хронічний гломерулонефрит, мієлома, лімфома. Найчастіше викликає аміназін (пряма токсична дія), цитостатики, Мерказоліл (однак при його прийомі має місце несприятливий статус хворого), левоміцетин (у даному випадку важливий генетичний фон). Може бути індивідуальна ідіосинкразія (ферментні дефекти вродженого характеру: це стосується самих гранулоцитів). Може бути порушення метаболізму ліків з-за дефекту печінкових клітин, порушення виведення продуктів метаболізму лікарських речовин через патології нирок.

 Рідко зустрічається циклічний перебіг (циклічна форма агранулоцитозу): 3-4 дні агранулоцитоз, потім перерва 21 день, а потім знову все повторюється. Патогенез не ясний. Ймовірний імунний компонент.
 Рецидив агранулоцитозу властивий для всіх форм, проте, механізми рецидивів не завжди зрозумілі.
 Необхідно робити стернального пункцію, щоб знати стан паростка.

Клініко-гематологічна картина агранулоцитозу.
 Головне клінічний прояв - інфекційне захворювання, інтоксикація.
 Форми агранулоцитозу:
* Гострий, блискавичний агранулоцитоз
* Гострий агранулоцитоз
* Підгострий агранулоцитоз при затяжному перебігу
* Рецидивуючий
* Циклічний
 Тяжкість інфекційних ускладнень визначається тривалістю агранулоцитозу. Глибина агранулоцитозу: о-нейтрофілів - інфекція розвивається вперше дні; 0.3 - 0.5 на 109/л - важка інфекція без некрозів; 0.5 - 0.75 на 109 (1000 лейкоцитів) - інфекції може не бути вперше 2 тижні.
 Початок агранулоцитозу: гостре та швидкий розвиток симптоматики. Іноді може бути продрома. Розвивається лихоманка, головний біль, озноб, слабкість, біль при ковтанні. Інфекції слизових вхідних воріт - ангіна, стоматит. Також характерний розвиток пневмонії і ураження кишечнику, що веде до розвитку сепсису. Іноді розвиваються деструктивні некротичні інфекції, абсцеси легені. З хірургічним втручанням не поспішати, так як гною немає!. Може бути:
* Некротична ентеропатія, яка характеризується переймоподібними болями в животі, діареєю, метеоризмом, інтоксикацією. У ілеоцекального області - плескіт, бурчання. Дана патологія часто розвивається при цитостатичної агранулоцитозі.
* Ішемічний ентероколіт
* Виразково-некротичний ентероколіт
* Геморагічний ентероколіт
* Перфорація з перитонітом і шоком. Клінічні прояви не дуже яскраві (болю летючі, симптоми подразнення очеревини слабкі).
 Ураження органів дихання. Убога фізикальне і рентгенологічна картина пневмонії. Хрипов немає, кілька ослаблене дихання. Ні інфільтрації на рентгені, так як немає субстанції (нейтрофілів).
 Серцево-судинна система: розвиток гіпотонії або шоку.
 Також порушується функція нирок. Увелічіваеются лімфатичні вузли біля вогнища інфекції. Часто розвивається токсичний гепатит (до розвитку гепатиту, як правило, веде прийом циклофосфану, мерказоліла, аминазина). Має місце збільшення селезінки.

Гемограма.
 Різко знижена кількість нейтрофілів. При подальшому розвитку агранулоцитозу знижується кількість еозінофіло і базофілів. Залишаються лімфоцити. При виході з агранулоцитозу з'являються моноцити, поодинокі миелоциты, зрілі гранулоцити. За тиждень гемограма приходить до норми.
 Аутоімунний агранулоцитоз: кількість лейкоцитів 1-2 на 109/л за рахунок лімфоцитів і одиничних гранулоцитів. Часто розвивається анемія, тромбоцитопенія. Характерні морфологічні і функціональні зміни лейкоцитів: токсична зернистість, пікноз ядер, порушення фагоцитозу, зменшення вмісту глікогену, ліпідів і ферментів.
 Кістковий мозок: ізольоване порушення гранулоцітопоеза: може бути кілька варіантів порушення:
* Депресія гранулоцитів зрілих + омолодження. Така ситуація спостерігається при вході, або виходу зі агранулоцитозу.
* Депресія гранулоцитів. Ні клітин в кістковому мозку і на периферії. Є лімфоцити та плазмові клітини. Це характерно для важкого агранулоцитозу
* При Мієлотоксичні агранулоцитозі - придушення мегакаріоцітарного і еритроцитарного паростків, ранні гранулоцити, пригнічені. Через 2 тижні - нормалізація до високого бластоза (більше 10-20%), часто спостерігається проміелоцітарний кістковий мозок.

Диференціальний діагноз.
* Якщо у пацієнта відзначається некротична ангіна то можна подумати про трьох варіантах - гострий агранулоцитоз, апластична анемія, гострий лейкоз малопроцентний. У клінічному аналізі крові знижений кількість лейкоцитів, відносний лімфоцитоз. При апластической анемії, на відміну від агранулоцитозу, в клінічному аналізі крові знаходять панцитопенії. При гострому лейкозі поряд з анемією і тромбоцитопенією може бути лейкопенія, або лейкоцитоз і бластемія.
* Інфекційний мононуклеоз. Дуже схожа клініка - висока лихоманка, часто некротична ангіна, але при об'єктивному дослідженні можна виявити ознаки лімфопроліфераціі, тому що при інфекційному мононуклеозі буде лімфоаденопатія задніх шийних вузлів, невелика спленомегалія, гепатомегалія, иктеричность склер.
* Гостра променева хвороба
* Метастази в кістковий мозок
* Пневмонія та інші важкі інфекції
* Гіперспленізм
* Колагенози
* Туберкульоз
* Малярія
* Черевний тиф
* СНІД
* Сімейна нейтропенія
*
ЛІКУВАННЯ.
 Часу від дозрівання від стовбурової клітини до сегменту потрібно 2 тижні. Якщо пацієнта ізолювати (приміщення пацієнта в стерильну боксованому палату) і забезпечити санацію шлунково-кишкового тракту, і тримати під контролем можливі осередки вторинної інфекції, з ним нічого не треба робити, він сам вийде з цього стану в середньому через 2 тижні.
 У стані агранулоцитозу можлива активізація нормальної флори кишечника, і генералізація (колісепсіс). Санація полягає в призначенні неабсорбіруемих антибіотиків перорально (це антибіотики які застосовуються для парентерального введення - гентаміцин, мономіксін, поліміксин). Додають мікостатікі. Все це розчиняють у дистильованої води і дається перорально.
 При кількості лейкоцитів менше 1 млрд. на л, навіть якщо у пацієнта немає даних за інфекцію призначають парентерально антибіотики, бажано що перекривають весь спектр мікробної флори. Оптимально наступне співвідношення - цефалоспорини + аміноглікозиди + ванкоміцин (ефективний проти всіх штамів стафілокока). З цефалоспоринів - фортум до 6 г на добу, з аміноглікозидів - амікацин до 1 г на добу, ванкоміцин - 2 г/добу. Паралельно обов'язково парентерально мікостатікі, кращими мікостатіком є амфотерицин Б (призначається від 0.5 -1 мг/на кг на добу).
 В даний час існують препарати, які стимулюють дозрівання уніпотентной стовбурової клітини в бік гранулопоеза (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор чи Нейпоген, грануломоноцітарний колонієстимулюючий фактор - Лейкомакс). Призначаючи ці препарати можна прискорити вихід з агранулоцитозу на 7 днів.

Множинна мієлома.
 Це клонального, В-лімфопроліферативних, злоякісне захворювання системи крові, морфологічним субстратом, якого є плазматичні клітини, які продукують моноклональні імуноглобуліни. Типова плазматична клітина: ексцентричний розташоване ядро; ядро зріле, з дуже конденсованим хроматином, що утворить просвітління схожі на колесо, зустрічаються багатоядерні клітини; цитоплазма з помірним проясненням, серед цих клітин зустрічаються лімфоплазмоцітоідние клітини - дуже маленьким розміром. Так як клітини містять велику кількість імуноглобуліну А, то клітини при фарбуванні - полум'яніючі. Плазматичні клітини бувають різного ступеня зрілості, і це дуже важливий прогностичний фактор при множинної мієломі. Також відзначаються включення в цитоплазму - це скупчення молекул імуноглобуліну. Зустрічаються двуядерні клітини. Специфічних морфологічних ознак відрізняють нормальну плазматичну клітину від пухлинної при мієломі немає. Є значення кількість - у здорової людини плазматичних клітин 1-3.5%, при мієломі 10% і більше. Тобто важлива не морфологія, а кількість. Кількість діляться клітин дуже не велика, при мієломі всього лише 1% (у здоровому кістковому мозку кількість діляться клітин від 40 до 50%).
Етіологія і патогенез. Пухлинна маса є автономною, її властива пухлинна прогресія. Всі етіологічні фактори, які викликають розвиток пухлинного клону клітин, що діють на рівні стовбурових, і, як правило, це буває при мієломі.
 Етіологічний фактор мієломи не встановлено, частіше страждають люди похилого віку. Найчастіше переважають чоловіки, дуже низька захворюваність в Японії, і дуже висока в негрів. Є дані що іонізуюче випромінювання може бути етіологічним чинником, але в той же час дослідження захворюваності множинної мієлому населення районів Хіросіми і Нагасакі не виявили збільшення захворюваності множинної мієлому. Рівень ураження не зрозумілий, але встановлено що пухлинний клон вже виявляється на рівні В-клітин. У дебюті захворювання поповнення популяції мієломних клітин відбувається за рахунок популяції В-клітин. На початку захворювання мієломні клітини діляться рідко, при рецидиві діляться дуже багато. Мієломна клітина сама по собі продукує дуже важливий цитокіни - інтерлейкін-6, і вона ж містить рецептори до цього інтерлейкіну. Інтерлейкін викликає проліферацію плазматичних клітин, таким чином, мієломи (особливо що стосується рецидивирующей мієломи) самі себе стимулюють. Інтерлейкін в даному випадку виступає в ролі аутокрінного чинника зростання. Цей цитокіни продукується і Стромальні клітини кісткового мозку, і також стимулює мієломні клітини і виступає в ролі паракрінного чинника зростання. Інтерлейкін відповідальний за активність перебігу захворювання. Також мієломні клітини продукують інтерлейкін-1-бета, який є складовою частиною остеокластстімулірующего фактора, остеокласти руйнують кістку. Цей інтерлейкін стимулює стромальні клітини до вироблення ряду інтерлейкінів - інтерелейкіна-6, інтерлейкіну-3, грануломоноцітарного колонієстимулюючого фактора. Активовані Т-лімфоцити можуть продукувати інтерлейкін-4 пригнічує проліферацію мієломних клітин. Інтерферон - альфа (виробляється у здорових осіб моноцитами, макрофагами) блокує рецептор до інтерлейкіну-6 і таким чином блокує основну ланку патогенезу. Цей препарат (реоферон, інтерон А) використовується в лікуванні.
 Властивості мієломних клітин такі ж, як і у плазматичних клітин у здорових осіб. У нормі плазмоцити виробляють антитіла (імуноглобуліни), ця функція зберігається у мієломних клітин. Структурно імуноглобулін, що виробляється мієломної клітиною ні чим відрізняється від нормального імуноглобуліну того ж класу (вперше імуноглобуліни були відкриті у хворих з мієлому). На електрофореграмме розподіл імуноглобулінів, як правило, у бік якого-небудь, у той час як у здорової людини виявляється більш рівномірний розподіл імуноглобулінів. Пік імуноглобуліну пояснюється тим що всі мієломні клітини ідентичні за структурою, і за вироблюваному імуноглобуліни (G, A, M, E та ін.) Виявлення такого піку називається виявленням моноклонального білка. Цей білок називається М-градієнтом, парапротеїнів.
 Існує метод виявлення класу імуноглобуліну - імунний електрофорез з сироватками до важких ланцюгів моноклональних білків. Клас моноклонального білка визначається по виду важких ланцюгів (молекула імуноглобуліну складається з важких і легких ланцюгів).
Класи імуноглобулінів: A, G, D, E, M. Найбільше серед мієліт діагностується мієлома G (53%), мієлома А (25%), мієлома Д (2%), мієлома Е. Вважається імуноглобулін М продукується більш молодими клітинами - В-лімфоцитами, і для мієломи не характерний.
 Бувають біклональние мієломи, коли верифікуються два клона і бувають мієлома, що продукується тільки легкі клітини - при мієломі Бенс-Джонса (хвороба легких ланцюгів). У таких хворих моноклональних білок в крові виявлятися не буде, рівень загального білка нормальний, але виражена протеїнурія. У таких пацієнтів рівень протеїнурії буде залежати від величини пухлинної маси і іноді досягає 30-40 г на добу, однак такі пацієнти не мають проявів нефротичного синдрому, тому що протеїнурія зумовлена не альбумінами (забезпечують онкотичного тиск).
 Дуже рідко бувають несекретірующіе мієломи.

ДІАГНОСТИКА.
1. Виявлення М-білка (більше 35 г/л) в сироватці та сечі.
2. Інфільтрація кісткового мозку плазматичними клітинами (більше 30% плазматичних клітин в біоптаті).
3. Додаткові клінічні ознаки, в тому числі анемія, остеолітичні процеси в кістках скелету, ураження нирок і гіперкальціємія.
4. Плазмоцитома в біопсійного матеріалі. Плазмоцітоз кісткового мозку спостерігають при багатьох хронічних інфекціях і запальних процесах у відсутність М-білка, що утруднює диференціацію мієломи з моноклональній гаммапатіей невідомої етіології.
 Для мієломи іноді характерний саркомний тип росту (наприклад проростання мієломи з ребер в тканину легені).
 Синдроми, що виникають при мієломі:
* Синдром гіпервязкості обумовлені надлишковою продукцією іммунноглобуліна (монетні стовпчики, прискорено ШОЕ). Клінічно цей синдром виявляється на підвищену стомлюваність, слабкість, сонливість, у пацієнтів зі стенокардією може провокуватися погіршення перебігу захворювання.
* Остеодеструктівний синдром. Перш за все, страждають плоскі кістки, оскільки саме там розташовуються осередки гемопоезу, де і йде проліферація пухлинних клітин, а відповідно і стимуляція остеокластів і поява вогнищ остеодеструкціі. Першими клінічними проявами дуже часто є болі в хребті, кістках тазу, черепі.
* Нирковий синдром. Генез ураження нирок при множинної мієломі многопланов. Імуноглобуліни можуть накопичуватися в тканинах нирок, з порушенням архітектоніки нирки, починаються відкладення в канальцях. Білкові відкладення можуть складатися з молекул легких ланцюгів, або перетворені на амілоїд. При остеолітичних процесі йде вимивання кальцію, який через кровоносне русло виводиться нирками і при цьому йде відкладення кальцію - кальциноз нирок. Інфільтрація ниркової тканини може, відбувається самими мієломних клітинами. Цитокіни викликає проліферацію мезангіальної клітин клубочка і з'являються зміни по типу гломерулонефриту. При рідких варіантах мієломи, коли йде висока вироблення інтерлейкіну 1, коли рано з'являються явища ХНН може бути лихоманка (а взагалі лихоманка не характерна для мієломи). Генез амілоїдозу при мієломі точно такий же, як і при первинному амілоїдозі: і там і там існує клон плазматичних клітин, які секретують легкі ланцюги, які фагоцитуються клітинами макрофагальної системи руйнуються і з них синтезуються фібрили амілоїда, які відкладаються в тканинах. При множинної мієломі клон цих клітин характеризується всіма властивостями пухлинної прогресії, при первинному амілоїдозі клон не прогресує. Часто має місце амілоїдні поразку мови, серця, суглобів, зв'язки.
* Імунодефіцитні синдром. Тільки при цьому захворюванні відзначається пригнічення вироблення нормальних імуноглобулінів. Це синдром призводить до частих простудних захворювань, і у 90% пацієнтів спостерігаються висхідні пієлонефрити.

КЛАСИФІКАЦІЯ мієлому.
1. Мієлома 1 стадії: (маса пухлини до 0.6 кг). Гемоглобін не більше 100 г/л, іммунноглобуліна G не менше 50 г/л, імуноглобуліну А не менше 30 г/л.
2. Мієлома 2 стадії (маса пухлини 0.6 - 1.2 кг). Гемоглобін не більше 85-100 г/л, імуноглобулін G не більше 50-70 г/л, імуноглобулін А 30-50 г/л.
3. Мієлома 3 стадії (маса пухлини більш 1.2 кг). Гіперкальціємія, остелітіческіе процеси. Гемоглобін менше 85, імуноглобулін G понад 7, імуноглобулін А більше 5 г/л.

Клініко-рентгенологічна класифікація.
* Дифузно-вогнищеві 60% (остеопороз, вогнищеві ураження кісток)
* Вогнищева форма 20-30%
* Дифузна форма
* Склерозуючий форма
* Солітарна мієлома
* Вісцеральні форми
* Первинно лейкемічних форма
 Існує приховано протікає мієлома.
 Існують прогностичні ознаки, які дозволяють у дебюті захворювання прогнозувати варіант перебігу. Якщо захворює чоловік, то частіше злоякісної формою. Якщо в дебюті захворювання плазматичних клітин до 10%, то найчастіше це активна форма. При агресивній формі плазмоцитів більше. Для агресивної форми характерні плазмобласти, зрілі плазмоцити характерні для індолентной форми.
 Сироватковий бета-2 микроглобулин - легка ланцюг НLА антигену першого класу, яка присутня на поверхневій мембрані клітин. Це микроглобулин виділяється в кров, якщо його концентрація в крові більше 6 мг/мл то прогноз дуже несприятливий.
 Якщо є зрушення вліво в лейкоцитарної формули, то це вважається дуже злоякісна мієлома.