Атіпічниенейролептікі в психіатрії: правда і вигадка
В останнє десятиліття психіатри всіх країн стали свідками появи в практиці так званих нових або атипових нейролептиків, які, попредварітельним оцінками окремих авторів, в майбутньому можуть витіснити класичні антипсихотичні препарати при лікуванні хворих на шизофренію. У зв'язку з впровадженням в діяльність психіатричних закладів атипових нейролептиків виникає ряд питань.
Перш за все, наскільки застосування цих нових сполук дозволяє поліпшити показники ефективності терапії у хворих на шизофренію, і привносить Ліон взагалі щось принципово нове в долю хворих на шизофренію?
По-друге, якою мірою дозволено взагалі розглядати нові з'єднання, зокрема, оланзапин, рисперидон і кветиапин, як атипові, або, інакше кажучи, які характеристики в структурі їх психотропної багатокомпонентного дії повинні розцінюватися як принципово нові, власне атипові?
По-третє, чи є суттєві відмінності між окремими представниками атипових нейролептиків, які дозволили б вже до началатерапіі ними вибрати найбільш ефективний препарат для конкретного хворого?
Приводиться стаття покликана хоча б частково відповісти на ці питання, оскільки робота з атиповими нейролептиками знаходиться ще на етапі "началапуті" і далека від завершення.
Загальновідомо, що нейролептичних терапія хворих на шизофренію класичними препаратами/таким як галоперидол, тріфлуоперазін, піпотіазін і многімідругімі/протягом багатьох років розглядалася як основна, оскільки була легка і відносно доступної і дешевої/1, 2, 5, 12/.Многолетнее застосування класичних нейролептиків, на думку деяких авторів, дозволило скоротити частоту поширеності форм шизофренії з грубойпрогредіентностью за рахунок більш високої представленості форм з більш доброякісним перебігом, що знайшло своє вираження і в поліпшенні показателейсоціально-трудової адаптації даного контингенту хворих.
Не викликає сумніву і той факт, що багаторічне застосування нейролептиків у хворих на шизофренію сприяє скороченню числа чергових загострень іпріступов, що, у свою чергу, дозволяє уникнути додаткових госпіталізацій, які пов'язані з колосальними економічними витратами.
Разом з тим вже з кінця сімдесятих років клініцисти відзначили ряд уразливих сторін у дії класичних нейролептиків, що було, зокрема, підсумованого роботі B. Woggon, яку автор назвала: "Труднощі при проведенні нейролептичної терапії".
До числа основних труднощів, що виникають при лікуванні хворих на шизофренію вона відносила непередбачуваний характер нейролептиків в наступленіітерапевтіческого ефекту, що фактично змушувало клініцистів використовувати метод "проб і помилок" при їх призначенні, досить високу частоту случаевнейролептіческой резистентності у хворих на шизофренію (близько 20-30% у вперше хворих осіб) і важкий, нерідко і незворотний характер деяких побочнихеффектов, зокрема, пізньої дискінезії. Остання, за деякими літературними даними, зустрічається в 5 - 45% хворих на шизофренію, що проходять черезнейролептіческую терапію.
Зрозуміло, що зазначені негативні особливості в дії класичних нейролептиків не могли не викликати стриманого, а часом і негативного до німотношенія, що, у свою чергу, змушувало проводити дослідження в галузі нефармакогенних методів терапії психозів, як було в СРСР і Росії і роботи посінтезу нейролептиків, позбавлених зазначених вище недоліків, як було за кордоном.
Своєрідною віхою в історії психофармакотерапия стало впровадження на фармацевтичний ринок клозапіну (лепонекс), який став першим атіпічнимнейролептіком, оскільки мав абсолютно унікальний спектр фармакологічної та клінічної активності, що відрізняло його від старих препаратів. До чіслунесомненних переваг препарату, зазначених вже на перших етапах його застосування, слід віднести те, що він не викликав розвитку традиційних побочнихневрологіческіх ефектів, що давало можливість сподіватися на зниження ризику виникнення пізньої дискінезії.
Через кілька років стало ясно, що цим гідності клозапіну не обмежуються, тому що препарат дозволяв домогтися терапевтичного поліпшення убольних, які були резистентними до лікування традиційними класичними нейролептиками. Інакше кажучи, застосування клозапіну дозволило вирішити відразу двакруга завдань, пов'язаних як з виникненням побічних неврологічних ефектів, так і явищами нейролептичної резистентності до традіціоннимантіпсіхотіческім препаратів.
Більше того, з часом було відзначено, що частина випадків резистентності обумовлена високою виразністю негативної симптоматики у больнихшізофреніей. При цьому усунення першого з них супроводжувалося зниженням вираженості другого і навпаки. Таким чином, клозапін дозволяв преодолетьрезістентность як би за рахунок дії на негативну психотичні симптоматику.
Подальші дослідження в галузі синтезу атипових нейролептиків стосувалися вивчення їх механізму дії і отримання на цій основі нових сполук, що мають засадничо новими властивостями в порівнянні з традиційними нейролептиками, механізм дії яких зводився до блокади дофаміновихрецепторов типу D2.
При цьому було встановлено, що більшість атипових нейролептиків за механізмом дії поділяються на дві групи. Перша група препаратів, що включає клозапін, оланзапин і кветиапин, характеризується взаємодією з кількома різними нейромедиаторными системами, зокрема з дофаміновими, серотоніновими, норадренергічну, холінергічних і гістаміновими рецепторами.
Друга група препаратів, що складається з рисперидону, амперозіда, сертиндол і зипразидон, надає свою дію переважно за рахунок вліяніялішь на 2 типи рецепторів - дофамінові і серотонинергических. При цьому здатність блокувати серотонинергических рецептори у цих препаратовпревосходіт здатність зв'язуватися з дофаміновими рецепторами типу D2.
Вважають, що саме це і пояснює наступ так званого "антінегатівного" ефекту і відсутність або слабку вираженість побочнихекстрапірамідних ефектів, оскільки між дофамінергічних і серотонінергічними структурами в певній мірі існують реціпрокниеотношенія.
Всі названі атипові нейролептики до теперішнього часу пройшли дослідження як в лабораторно-експериментальних, так і клінічних умовах, вкоторих в цілому був підтверджений спектр антипсихотичної активності цих сполук.
Не зупиняючись докладно на них, лише зазначимо, що в клінічних дослідженнях було встановлено, що більшість атипових нейролептиків неуступает традиційним в плані усунення продуктивної психотичної симптоматики і перевершують останні в плані корекції дефіцітарних (негативних) розладів. Не викликає сумніву і той факт, що більшість атипових нейролептиків значно рідше викликають побічні ефекти екстрапірамідні, либонь викликають їх взагалі.
Це дозволяє скоротити прийом коректорів для їх лікування і скорочує ризик розвитку пізньої дискінезії. Є також свідчення того, що долгосрочноепрімененіе атипових нейролептиків дозволяє поліпшити якість життя хворих на шизофренію і скоротити економічні витрати на утримання і реабілітаціонниемеропріятія з хворими, хоча вартість витрат на придбання атипових нейролептиків набагато перевершує вартість терапії традиційними препаратамі.В той же час необхідно відзначити, що в більшості досліджень з вивчення ефективності атипових нейролептиків застосовувалися, на наш погляд, довольноскромние критерії ефективності терапії: про настання покращення казали, якщо редукції піддавалося не менше 20% симптоматики за шкалою PANSS.
При цьому частка респондеров для оланзапін і рисперидону в одному з досліджень відповідно склала 61,5% і 63%, тоді як частка респондеровна кветиапин в іншій роботі становила 44%, коли за критерій ефективності приймалося не менш 30% редукції симптоматики за шкалою PANSS.
Зрозуміло, що при використанні більш жорстких критеріїв ефективності, наприклад не менше 40% редукції симптоматики від долечебного рівня, частка больнихс позитивними результатами терапії повинна знижуватися, що і було продемонстровано у згаданому вище дослідженні, де вона становила 37% дляоланзапіна і 27% для рисперидону. Нарешті, при застосуванні критерію в 50% редукції симптоматики представленість респондеров ще більше знижувалася ісоставляла для оланзапін 22%, тоді як для рисперидону - 12%.
Зі сказаного випливає, що можливості атипових нейролептиків при лікуванні хворих не повинні переоцінюватися, оскільки зниження вираженностіпсіхотіческой симптоматики навіть на 50% не може вважатися достатнім в зв'язку зі збереженням психотичних переживань. Більш того, в більшості ісследованійтакого роду про ефективність судять, грунтуючись на динаміці саме глобальної узагальненої оцінки, яка, як відомо, включає не тільки негативну, але іпродуктівную, і так звану загальну психопатологічної симптоматики. Система відносин між зазначеними різновидами симптоматики не всегдапредставляется ясною. Апріорно можна припустити, що атипові нейролептики, як, втім, і класичні, надають свою дію переважно за счетвліянія на продуктивну симптоматику. Ця точка зору розділяється більшістю дослідників, хоча деякі з них вважають правомірним говорити онепосредственном вплив атипових нейролептиків на так звану первинну негативну симптоматику, яка виникає поза зв'язком з продуктівнимісімптомамі, депресією або екстрапірамідними побічними явищами.
Далі, тут слід підкреслити, що досліджень з ефективності атипових нейролептиків у хворих з переважаючою негативною симптоматикою, ксожаленію, виконано не було. Це не дозволяє беззастережно прийняти положення про первинний антідефіцітарном ефект цих сполук. Цей висновок був а передусім отриманий в результаті складної математичної обробки психопатологічних квантифікованій даних у хворих на шизофренію як спродуктівной, так і негативною симптоматикою при терапії рисперидон і оланзапин.
Зрозуміло, що він повинен трактуватися з обережністю.
У цьому контексті можна послатися на результати власних досліджень по вивченню ефективності оланзапін у хворих на шизофренію, отримані на матеріале30 хворих. При цьому, коли був проведений кореляційний аналіз вихідних показників шкали PANSS до початку терапії з вираженістю еффектівностікурсовой терапії оланзапин, то виявилося, що між цими параметрами існує статистично значуща негативна кореляція (r =- 0,43 p
Нарешті, слід особливо зупинитися на проблемі плацебо-ефекту при проведенні подібних досліджень, оскільки часто висновки про антіпсіхотіческомеффекте взагалі і антінегатівном, зокрема, виходили при порівнянні з плацебо. Тим часом величина вираженості плацебо-ефекту в деяких з робіт, зокрема, при вивченні кветиапин була порівнянної з ефектом активного препарату. Так, у зазначеній роботі частка респондеров до кінця 6-го тижня терапііпрі застосуванні плацебо склала 25%, тоді як при застосуванні кветиапин - 28%. Зрозуміло, що ніяких значимих розходжень між активним препаратом і плацебо подібних випадках бути не може. Це може говорити або про не досить високому рівні доз препарату, або про легкої вираженості псіхотіческойсімптоматікі, для якої виявилося достатнім ефекту плацебо. З цього випливає, що більш коректним є порівняння з іншими актівниміпрепаратамі.
Однак при порівнянні атипових нейролептиків з класичними найчастіше приходять до висновків про порівнянності їх загальної ефективності, про що судять на основаніідолі хворих, що показали задану ступінь редукції сумарної оцінки психотичної симптоматики.
Це, на наш погляд, також трохи знижує враження про нові з'єднаннях, тим більше, що при початковому відборі хворих у дослідження намагаються невключать осіб з явищами резистентності до традиційних нейролептиків. Щоправда, заради справедливості слід зазначити, що при аналізі прицільному вліяніяпрепаратов на негативну симптоматику, як правило, вдається виявити перевагу атипових нейролептиків над класичними, але воно затрагіваетсліяніе лише на частину негативних ознак. Так, в одному з подібних досліджень оланзапин перевершував галоперидол за ступенем редукції деяких, але не всіх негативних явищ, і відмінностей між препаратами щодо впливу на фактор "ангедонія" встановлено не було. Зрозуміло, що це не дозволяє говорітьоб універсальному антідефіцітарном ефекті атипових нейролептиків.
Розглядаючи співвідношення власне антипсихотичної та побічного екстрапірамідному ефекту при застосуванні атипових нейролептиків не можна обойтівніманіем питання про співвідношення рівня доз, легкості виникнення побічних ефектів і власне антідефіцітарном ефект препаратів. Тут ми сновапріходім до неминучого висновку про оптимальний рівень використовуваних доз препаратів, достатньому для настання лікувального ефекту, у тому числі іантідефіцітарного, але недостатнє для появи побічних ефектів екстрапірамідних. У цьому контексті можна послатися на результати дослідження Marder ісоавт. з вивчення ефективності рисперидону в зіставленні з галоперидолом. При цьому виявилося, що найбільшого впливу на негативну симптоматику можнобило досягти при добовій дозі препарату в 6 мг, але не в 10 і 16 мг. З іншого боку, як випливає з цих даних, наростання екстрапірамідної сімптоматікіпрі застосуванні рисперидону йде паралельно збільшенню добової дози препарату. Істотно, що при застосуванні рисперидону у добовій дозі 16 мг частотапобочних екстрапірамідних ефектів була приблизно такою ж, як і при застосуванні галоперидолу у добовій дозі 10 мг. З цього випливає простий, але важливий висновок, що в міру збільшення добової дози рисперидону він все більше наближається за своїми характеристиками до класичних нейролептиків, що змушує використовуватися в жорсткому режимі доз від 4 до 6 мг на добу.
Виходячи з розглянутих даних, напрошується висновок про те, що до певної міри антідефіцітарние властивості атипових нейролептиків обусловлениотсутствіем їх здатності викликати побічні екстрапірамідні ефекти, головним чином паркінсонізм, при застосуванні в оптимальному режимі доз. Іншими словами, ми знову приходимо до висновку про часткову обумовленості негативної симптоматики екстрапірамідними побічними ефектами. Зрозуміло, що дана симптоматика должнарассматріваться як вторинна.
Такі самі загальні питання, що виникають при знайомстві з атиповими нейролептиками безвідносно конкретного препарату. У той же час питання осходстве або відмінності між окремими представниками цієї групи сполук залишається відкритим. Наявні літературні дані говорять скоріше про подібність, чемразлічіях між ними, хоча така оцінка характерна для більшості західних психіатрів взагалі щодо всіх нейролептиків.
Визнаючи ряд загальних особливостей спектру дії нових атипових нейролептиків, не можна не відзначити деякі властивості, які відрізняють їх другот одного.
Так, рисперидон, на наш погляд, є препаратом, який найбільшою мірою показаний для лікування хворих на шизофренію з преобладающейсімптоматікой галлюцинаторно-параноидного кола на тлі вже наявної негативної симптоматики у вигляді аутизму, відчуженості, недоступності, соціальнойдезадаптаціі та емоційного зниження. Як показують власні попередні дані, на препарат у першу чергу добре реагують сімптомиI-го рангу по Курту Шнайдеру, які включають такі ознаки, як маревне сприйняття, "голоси", у тому числі імперативного характеру, маячні ідеівоздействія на сому и бред відібрання думок і впливу на почуття, потяги і бажання. Вплив рисперидону на симптоми II-го рангу не є стольоднородним і універсальним. При цьому препарат показаний хворим, у яких є симптоми галлюцинаторно кола, а також ознаки "закупорки" думок, тобто так звані шперрунгі. Меншою мірою препарат впливає?? т на переживання відчуження, хоча й у цих випадках може спостерігатися позитивна дінаміка.Наконец, на такі ознаки II-го рангу, як нав'язливості і порушення настрою (депресія), препарат практично не впливає. Інакше кажучи, можна вважати, чторісперідон протипоказаний хворим з переважною симптоматикою обсессій і депресії, що цілком зрозуміло з урахуванням антисеротонінергічні актівностісоедіненія.
Власне, антінегатівное дію рисперидону виявляється в тому, що хворі вже практично з першого тижня його застосування стають більш активними живим, у них поновлюється інтерес до оточуючих їх подіям і людям, зникає недоступність і на перше місце виступають норми человеческогоповеденія, привітність, отклікаемость на події. Питання про те, якою мірою ця динаміка поведінки обумовлена безпосереднім впливом препарату нанегатівную симптоматику, а в якій - опосередкованим вліяніемчерез усунення марення і галюцинацій, залишається відкритим.
У зв'язку з цим рекомендуетсяпріменять препарат в діапазоні 4-6 мг/добу.
Наявні літературні дані показують, що рисперидон може з успіхом застосовуватися для лікування хворих на шизофренію з явищами терапевтіческойрезістентності до традиційних нейролептиків. Власні спостереження в цілому підтверджують цю закономірність. При цьому позитивного терапевтіческогоеффекта від застосування рисперидону можна досягти у хворих з резистентністю, коли їх клінічна картина характеризується мономорфной псіхопатологіческойсімптоматікой, зокрема, застиглими станами вербального галлюциноз у так званих "носіїв голосів", або змарнілим, але зберігаються параноіднимісімптомокомплексамі. При лікуванні таких станів вже протягом перших двох тижнів відбувається своєрідне "розпушення" інертною структури псіхотіческіхсостояній, що виявляється іноді в посиленні маячних та галюцинаторно феноменів на тлі підвищення активності хворих, порушення при большейдоступності і відкритості. Подібне посилення психотичних феноменів, однак, в подальшому змінюється досить швидкої їх редукцією і зникненням, чтосопровождается триває нормалізацією поведінки хворих.
Профіль психотропного ефекту оланзапін має деякі відмінності від рисперидону. Для оланзапін в першу чергу характерно наступленіеактівірующего ефекту, що може виявлятися в посиленні психомоторного збудження, втім, не досягає надмірного рівня.
При цьому на перший план виступає доступність хворих у плані своїх психотичних переживань і лише в подальшому знижується вираженість бредовихі галлюцинаторных феноменів.
До особливостей дії оланзапін слід віднести своєрідну гаму трофотропних ефектів, що виявляється в посилення апетиту, поліпшення общегофізіческого тонусу, нормалізації кольору шкірних покривів і підвищення маси тіла. При цьому, як випливає з даних власного дослідження, імеетсяположітельная кореляція між збільшенням маси тіла принаймні до 3 кг і настанням терапевтичного ефекту через 2, 4 і 6 тижнів терапії. Дальнейшійпрірост маси тіла, проте, вже значення для настання терапевтичного ефекту не має, але може продовжуватися. Подібні трофотропние еффектиоланзапіна зазвичай розглядаються як виражених побічних ефектів. Проте, як показує власний досвід, найбільшого приросту маси теласледует очікувати у хворих з самого початку низькою вагою. З цього випливає, що препарат можна використовувати для лікування хворих з виснаженням при широкій группесіндромов "нервової анорексії", хоча це вимагає проведення спеціального дослідження.
Оланзапін може застосовуватися в досить вузькому діапазоні доз - від 5 до 20 мг на добу. Суттєво, що цього рівня доз достатньо для лікування хворих стерапевтіческой резистентністю. У випадках вираженої депресивної і обсесивно-компульсивний симптоматики призначати оланзапин не слід, посколькусуществует ризик посилення названої симптоматики.
Побічних екстрапірамідних ефектів в режимі названих доз препарату встановлено не було, хоча у частини хворих виникали явища легкої акатизія.
Кветиапин є наймолодшим препаратом з атипових нейролептиків. До переваг його слід віднести те, що він може пріменятьсяв досить широкому діапазоні доз - від 100 до 900 мг на добу., Хоча ефективність кветиапин була встановлена тільки для довільного високого рівня, превишающего300 мг на добу. До переваг препарату належить і те, що він не викликає ні екстрапірамідних побічних ефектів, ні гіперпролактинемії. Остання отличаеться не тільки від традиційних, але й інших атипових нейролептиків. З урахуванням того, що гіперпролактинемія патогенетично пов'язана не тільки з гінекомастіейі галакторреей, а й остеопорозом і водної інтоксикацією у хворих на шизофренію, значення кветиапин як нейролептика переоцінити важко.
Власне, профіль психотропної активності кветиапин включає досить рівномірний вплив на весь психоз в цілому. Антипсихотичний еффектстановітся очевидним на 3-4-му тижні і характеризується як усуненням продуктивної психотичної симптоматики, так і зменшенням вираженості явленійнегатівного кола.
У наведеній роботі були розглянуті лише деякі найзагальніші питання терапії хворих на шизофренію з допомогою атипових нейролептиків. При етомстановітся ясно, що всі розглянуті препарати, незважаючи на те, що відносяться до категорії атипових, мають більше схожості з класичними нейролептікамі.Отлічія, які мають насправді місце, зачіпають здатність викликати побічні ефекти і впливати на негативну симптоматику, хоча за последнемупараметру нові препарати лише кількісно, а не якісно відрізняються від класичних. Проте до безперечних переваг нових препаратів следуетотнесті те, що вони можуть з успіхом застосовуватися для лікування форм з терапевтичною резистентністю до класичних препаратів.
Нарешті, не можна не торкнутися і фармакоекономічні аспекту проблеми, оскільки вважають, що широке впровадження атипових препаратів будетспособствовать економії коштів, що відпускаються на соціореабілітаціонние заходи хворим на шизофренію.
Зрозуміло, що впровадження атипових нейролептиків розширює можливості терапевтичного вибору при лікуванні хворих на шизофренію при зниженні ріскавознікновенія побічних ефектів, у тому числі і незворотного характеру.
Авторський колектив km.ru, http://www.megabook.ru
Психологічне значення форми стола
Форма столу має не тільки протокольне значення, але й психологічне, тому що багато в чому може впливати на підсумки вашіхпереговоровс відвідувачем або партнером.
Часто в робочих кабінетах столи ставляться буквою Т. Чим вище положення займає керівник, тим більше літера. Посетітелючасто пропонують сісти за такий стіл, на чолі якого знаходиться господар цього кабінету. У цьому випадку відразу проявляються відносини домінірованія.Сказанное не означає, що не варто мати у себе подібні столи, просто треба добре собі уявляти, що означає така розсадження. Коли домінування надоподчеркнуть, тоді вона цілком виправдана. Бувають ситуації, в яких господар кабінету виступає на рівних зі своїм співрозмовником. У цьому випадку, есліпозволяет площа кабінету, можна окремо поставити стіл для проведення ділових бесід. Такий стіл може також використовуватися і для нарад сподчіненнимі, коли керівник не бажає нав'язувати своєї думки, бути якийсь час з ними «на рівних».
Квадратний стіл може створити атмосферу змагальності або викликати оборонні реакції. Він може використовуватися для проведеніякороткіх ділових обговорень. Люди, розташовані по праву сторону від вас, швидше за все, будуть більш схильні до співпраці з вами, ніж ті, коториесідят сторінки. А що сидять навпроти вас - налаштовані найбільш опозиційно.
Прямокутний стіл найчастіше використовується при проведенні переговорів. Чим ширше стіл, тим більше не тільки фізична, але іпсіхологіческая дистанція між учасниками переговорів. А це означає, що тим легше сказати «ні» протилежній стороні. Занадто вузький стіл создаетдіскомфорт в учасників переговорів - здається, що партнер «заглядає» вам в записі.
Круглий стіл створює більш вільну атмосферу. Він хороший під час спільної роботи над проектом. Не випадково існує вираз «бесіда за круглим столом». Круглий стіл знімає статусні відмінності між учасниками переговорів або бесіди. У результаті цього керівник іподчіненние психологічно в значній мірі виявляються на одному рівні. Він має на увазі рівноправність учасників, а також часто неформальну бесіду, вільний обмін думками та поглядами. При розсадження за круглим столом важливо передбачити, щоб його простір в рівній мірі було розподілено междуучастнікамі. Бесіда за журнальним столиком носитиме ще більш неформальний, неофіційний характер. Якщо при цьому господар кабінету пропонує гостю чашкучая або каву, то тим самим він налаштовує його на дружній тон. У такій розмові ділові відносини можуть бути порушені в самому загальному вигляді. Але навіть, якщо вкабінете є тільки один Т-подібний стіл, хто ж приймає гостя не бажає демонструвати домінування над своїм співрозмовником, то він може вийти і сестьнапротів, або при менш офіційному розмові - навскіс.