Ефективність курсової та профілактичної терапії пізніх депресій
Важливою особливістю клінічної депресивних розладів в пізньому віці є їх тенденція до затяжного перебігу з тривалим сохраненіемсімптомов (хроніфікація депресій) або, у разі рекурентного течії, з почастішанням нападів і наявністю резидуальною симптоматики в ремісії. Согласноепідеміологіческім даними, частота випадків зі збереженням резидуальних розладів при пізніх депресіях варіює від 45 до 65%, а вероятностьрецідівов протягом перших двох років після розвитку нападів в старечому віці складає 60 - 70%. Тому ефективна терапія пізніх депрессійпредполагает не тільки купірування депресивного епізоду, але й профілактику ранніх рецидивів і повторних нападів.психотропними препаратами, застосування різних модифікацій методу "обриву терапії" в старості істотно огранічениособенностямі фармакокінетики препаратів і підвищеною чутливістю літніх хворих до їх побічних ефектів. Перевагу монотерапії депрессівнихсостояній в старості не викликає сумнівів, однак щоб підвищити її ефективність, вкрай важливий ретельний підбір АДП з урахуванням особливостей іхклініческого дії в цьому віковому періоді.
Ефективність та особливості клінічного действіятріцікліческіх та атипових АДП при лікуванні пізніх депресій
В даний час поширена думка про одінаковойеффектівності різних АДП при лікуванні пізніх депресій. Звідси випливає, що при виборі АДП вирішальне значення має профіль побічних реакцій. Однак етотвзгляд заснований на вкрай узагальненою оцінкою результатів клінічних випробувань: як правило, автори підкреслюють відсутність відмінностей між порівнюємо АДП вконце дослідження, зазвичай на 5 - 8-му тижні терапії. Тим часом результати метааналізів за допомогою комп'ютерної обробки бази, узагальнюючої дані большогоколічества випробувань антидепресантів, виявили істотні відмінності їх ефективності. Іншою характеристикою клінічної дії АДП являетсябистрота розвитку терапевтичного ефекту. У випробуваннях АДП зменшення тяжкості депресії реєструється, як правило, вже на 1 - 2-му тижні лікування, хотяотчетлівое клінічне поліпшення досягається не раніше 3 - 4-го тижня. Вважається, що ні одна з відомих АДП не має остаточно доказаннихпреімуществ перед іншими відносно швидкості появи ефекту. Однак і цей погляд не є безперечним. В окремих порівняльних дослідженнях виявленизначімие відмінності ступеня редукції депресії в цілому або окремих її компонентів на початкових етапах терапії різними АДП. Важливим при призначенні АДПбольним старечого віку є питання про взаємозв'язок їх ефективності з клініко-психопатологічними особливостями депресій. У цьому віковому періодедепрессіі відрізняються синдромально незавершеністю клінічної картини і поліморфізмом симптоматики з наявністю тривожних астенічних, соматизованих, іпохондричних та інших симптомів, особистісно-реактивних проявів, що супроводжують психоорганічного розладів, що значно ускладнює як іхдіагностіку, так і вибір лікування.
Щоб уточнити особливості терапевтичного ефекту АДП сразлічним механізмом дії при лікуванні пізніх депресивних станів і виявити симптоми депресії, які можуть розглядатися в качествепредікторов їх ефективності, був проведений аналіз результатів клінічних випробувань чотирьох АДП: трициклічні АДП амітриптиліну, який до цих порявляется одним з найбільш часто призначаються при пізніх депресіях препаратом; виборчого інгібітора зворотного захоплення серотоніну флуоксетину (прозак); тіанептіна (коаксил), основний механізм дії якого пов'язують з посиленням зворотного захоплення серотоніну; міансерін (лерівон), действующегопреімущественно на норадренергічну систему.
У дослідження включали хворих, старших 50 років з картінойдепрессіі, що відповідає критеріям великого депресивного епізоду за DSM-IV та важкістю стану не менше 17 балів за шкалою депресії Гамільтона. Больнихобследовалі в день, що передує початку лікування, і на 7, 14 і 28-й день, а при лікуванні флуоксетином також на 42-й день за допомогою шкали Гамільтона дляоценкі депресій і шкали побічних ефектів. АДП призначали після періоду скасування (7 днів). Дозу амітриптиліну, тіанептіна і міансерін підбирали індівідуально.Флуоксетін призначали у фіксованій дозі 20 мг на добу. У період випробування хворі могли продовжувати прийом снодійних та соматичних препаратів. Обстежено 101больной, з них 49 отримували амітріптілін, 23 - флуоксетин, 15 - тіанептін і 14 - міансерін. Вік хворих становив від 51 року до 83 років (у середньому 65 років), тривалість хвороби - від 1 року до 40 років (у середньому 10 років). Переважали хворі з рекурентних депресіями, в половині випадків прослежіваласьтенденція до затяжного перебігу фаз.
При використанні одного з найбільш распространеннихпоказателей ефективності (ступінь поліпшення, тобто зменшення суми балів у процесі терапії, виражене у відсотках до первісної оцінки) не виявленоразлічій між амітриптиліном, тіанептіном і міансерін. Ефективність флуоксетину була достовірно нижче на 7, 14 і 28-й день терапії, і лише до 42-мудню значно підвищувалася. Ці дані вказують на більш повільний розвиток терапевтичного ефекту флуоксетину.
Порівняльно-віковий аналіз ефективності АДП у трьох вікових групах (інволюційний період - 50 - 59 років, передстаречого - 60 -69 років і старечий - 70 - 79 років) показав, що в міру збільшення віку хворих терапевтичний ефект амітриптиліну, тіанептіна і особливо флуоксетінаразвівается повільніше . На початку терапії амітриптиліном (7-й день) поліпшення в групі хворих старечого віку було достовірно нижче в порівнянні стаковимі в більш молодих вікових групах. Аналогічна тенденція спостерігалася при лікуванні тіанептіном. При лікуванні флуоксетином ця тенденція прослежіваласьвплоть до 28-го дня, і відмінності між віковими групами зникали лише наприкінці терапії. Аналіз даних літератури підтверджує цей результат. Так, кількість респондеров до 42-го дня терапії флуоксетином при депресіях пізнього віку варіювало, за даними різних авторів, від 25 до 46%, а при депрессіяхсреднего віку - від 63 до 72%. Разом з тим до 56-го дня терапії флуоксетином ці відмінності зникали, і виразний терапевтичний ефект препарату в обеіхвозрастних групах спостерігався в середньому у 65 - 70% хворих. При лікуванні тіанептіном літніх хворих ступінь редукції депресивної симптоматики на 28-йдень терапії варіювала від 30 до 50%, а у хворих середнього віку - від 50 до 75%. Виключенням серед вивчених АДП був міансерін. Його ефективність не тільки не знижувалася, але навіть дещо підвищувалася в міру збільшення віку хворих. У дослідженнях міансерін, проведених іншими авторами, степеньредукціі депресії в середньому і пізньому віці істотно не розрізнялася, складаючи в середньому близько 50 - 60%. У попередньому дослідженні еффектівностімапротіліна (лудіоміл), що діє переважно на зворотне захоплення норадреналіну, також не виявлено взаємозв'язку між ефективністю терапії івозрастом хворих.
Декілька факторів можуть визначати більш повільний розвиток терапевтичного ефекту АДП в старості. Це, по-перше, ізмененіефармакокінетікі АДП. У результаті уповільнення процесів метаболізму і виведення препаратів збільшується період їх напіввиведення, побічно пов'язаний, за даннимнекоторих авторів, зі швидкістю розвитку ефекту. Так, ефект флуоксетину, що відрізняється тривалим періодом напіввиведення, розвивається значно медленнеепо порівнянні з таким інших АДП. По-друге, має місце підвищена схильність літніх хворих до побічних реакцій. Як показалірезультати клініко-епідеміологічного дослідження, частота ускладнень прийому психотропних препаратів достовірно підвищується в міру збільшення возрастабольних. Побічна дія АДП, як правило, проявлялось на початкових етапах терапії (1 - 2-й тиждень), і фіксація хворих на цих симптомах могла "маскувати" намічену клінічне поліпшення. Так, при лікуванні амітриптиліном побічні ефекти, що перешкоджають проведенню терапії, встречалісьпріблізітельно в 2 рази частіше, ніж при лікуванні атиповими АДП. До третьої групи факторів відносяться особливості патогенезу депресій в старості. Возрастниеізмененія нейромедіаторних систем носять гетерохронний характер. Найбільш ранні та виражені зміни спостерігаються в дофамінергічних і норадренергіческойсістемах. Вікові особливості серотонинергических системи в цілому ідентичні, хоча і не відбувається зміни активності процесів зворотного захоплення. Обращаетна себе увагу те, що в старості уповільнювався настання ефекту АДП, що вибірково діють на серотонінергічну систему (флуоксетин, тіанептін), тоді як ефективність АДП, що діють переважно на норадренергічну систему (міансерін, мапротилін), не змінювалася.
Існує цілий ряд методів, спрямованих на збільшення ефективності АДП та забезпечення більш швидкого настання терапевтіческогоеффекта. Однак при їх використанні необхідно пам'ятати про високий ризик розвитку ускладнень у старості. Так, поширений метод призначення поряд сАДП невеликих доз нейролептиків з урахуванням спільних шляхів їх метаболізму створює ситуацію, небезпечну в плані можливих ускладнень і зниження ефективності. Наіболеебезопаснимі та перспективними в старості подаються такі методи:
• Інфузійне введення АДП; при призначенні амітриптиліну внутрішньовенно крапельно терапевтичний ефект на 7-й день терапії був вище в порівнянні з таким при пероральному його застосуванні;
• комбіноване призначення АДП з ноотропил; є дані про ефективність високих доз ноотропил (2,4 - 9 г на добу) в комбінації з АДП при терапії резистентних депресій;
• комбіноване призначення АДП з літієм; цей метод у даний час розглядається як один з найбільш ефективних при лікуванні резистентних депресій, відмічено швидке настання поліпшення;
• комбінована терапія з препаратами, що блокують a2-адренергічні і 5НТ-1А-серотонинергических ауторецептори. Передбачається, що вплив на механізми саморегуляції може сприяти більш швидкому розвитку ефекту. До таких препаратів відноситься піндолол, проте даних про його дії в групі хворих похилого віку поки що немає.
Нарешті, важливе значення для підвищення ефективності лікування має вибір АДП відповідно до клінічних особенностямідепрессівного синдрому. Вивчення сімптоматологіческіх предикторів ефективності різних АДП при пізніх депресіях за допомогою кореляційного і факторногоаналіза показало, що вираженість їх терапевтичного ефекту істотно залежить від клінічних особливостей депресивного стану. Так, еффектамітріптіліна позитивно корелював з важкістю депресії і був достовірно вище при більшій вираженості в структурі депресії таких симптомів, какчувство провини, суїцидальні тенденції, параноїдні симптоми і безнадія. При цьому вираженість інших симптомів депресії (тривога, адинамія, соматовегетативних розлади тощо) не мала прогностичного значення для визначення ефективності. Ефект міансерін позитивно корелював свираженностью психічних проявів тривоги. Ефективність флуоксетину позитивно корелює з вагою депресивного настрою, ажитації, симптомами психічної і соматичної тривоги і негативно - з вираженістю таких симптомів депресії, як зниження активності і працездатності івітальная астенія. Навпаки, терапевтичний ефект тіанептіна позитивно корелював з симптомами вітальної астенії і соматовегетатівнимірасстройствамі і негативно - з вираженістю симптомів тривоги.
Таким чином, при виборі АДП в старості спектр і вираженість їх побічних реакцій є не єдиним, хоча, безумовно, і дуже важливим критерієм. Необхідно враховувати також швидкість настання ефекту і відповідність спектру терапевтичної дії клінічним особливостям депресивного синдрому. Так, за наявності у структурі депресії рис меланхолійного стану (глибока депресивна переоцінка навколишнього, вираженість депресивних ідей) доцільно починати лікування з амітриптиліну, при вираженості симптомів тривоги - з міансерін або флуоксетину (враховуючи, однак, щодо повільний розвиток його терапевтичного ефекту в старості), при перевазі астенічних і соматовегетативних симптомів - з тіанептіна.
Ефективність профілактичної терапії пізніх депресій
Роботи, присвячені порівняльного вивчення еффектівностіразлічних препаратів при профілактиці рецидивів пізніх депресій, поодинокі. Ефективність АДП вивчалася в трьох подвійних сліпих дослідженнях сплацебо-контролем. Загальна тривалість катамнеза у цих дослідженнях склала 1-2 роки. Частота рецидивів при тривалому лікуванні нортриптиліну варіювала від 20до 53,8%, при лікуванні фенелзіном склала 13,3%, дотіепіном - 30%, а в групі хворих, що одержували плацебо, - 65-80%. Частота рецидивів при лікуванні актівниміпрепаратамі була в середньому в 2-4 рази нижче в порівнянні з такої на фоні прийому плацебо. Хоча конкретні показники ефективності, отримані разниміавторамі, істотно відрізняються, а терміни катамнеза відносно невеликі, ці дані показують, що тривале призначення АДП ефективно предупреждаетразвітіе рецидивів в перші 2 роки після депресивного епізоду, коли ризик їх виникнення особливо великий.
Ще менше даних про ефективність нормотіміческіх препаратів при профілактики пізніх депресій. Тому було проведено сравнітельноеізученіе ефективності та безпеки карбонату літію і карбамазепіну при профілактики пізніх афективних і шізоаффектівних розладів. У ісследованіевключалі хворих старше 50 років, які перенесли до початку профілактичної терапії не менше трьох афективних фаз з інтервалом не більше 1 року. Обстежено 55больних, з них 32 отримували карбонат літію, 23 - карбамазепін. Вік хворих склав 51 - 78 років (у середньому 65 років), тривалість хвороби до початку терапії-від 1,5 до 43 років (у середньому 9 - 10 років), тривалість катамнеза - від 2 до 13 років (у середньому 3,5 року). Переважали хворі з рекурентних депресією ібіполярним афектних розладом (85%). Частота рецидивування у більшості хворих склала 1 - 2 фази в рік, а в окремих хворих достігала3 - 6 фаз на рік. Методика призначення карбонату літію і карбамазепіну не відрізнялася від загальноприйнятої. Доза літію варіювала від 300 мг/добу до 1200 мг на добу (в середньому 600 мг/добу) при його концентрації в крові 0,4 - 0,7 мекв/л. Доза карбамазепіну варіювала від 200 до 600 мг на добу (в середньому 350 мг на добу).
В залежності від результату терапії хворі були розділені на 4 групи. Хорошим ефектом вважалося повне припинення фаз, помірним-скорочення загальної тривалості афективних порушень не менш ніж на третину і зменшення їх глибини з переходом на амбулаторний рівень, слабким-скорочення загальної тривалості афективних фаз без зменшення їх тяжкості, відсутністю ефекту - збереження афективних коливань в колишньому ритмі або іхутяжеленіе. Загальна ефективність літію і карбамазепіну достовірно не розрізнялася: хороший ефект спостерігався відповідно у 15,6 і 26,1% хворих, помірний - у 37,5 і 21,7%, слабкий - у 21,9 і 30,6%, відсутність ефекту - у 25 та 21,7%. Таким чином, в обох групах приблизно у половини больнихнаблюдалось припинення фазообразованія або значне зменшення тяжкості афективних розладів, що сприяло більш ефективному їх купіруванню.
Важливий показник ефективності профілактичної терапії - зміна сумарної тривалості афективних розладів протягом року. Еслідо початку профілактичної терапії простежувалася тенденція до збільшення сумарної тривалості хворобливих станів, то в процесі лікування обоіміпрепаратамі спостерігалося достовірне зниження?? того показника, починаючи вже з першого року призначення препаратів. Поряд з цим виявлено, що пріемкарбамазепіна призводить до більш вираженого скорочення тривалості афективних порушень, ніж прийом карбонату літію.
Побічні реакції при терапії літієм і карбамазепіном спостерігалися відповідно у 65,6 і 47,8% хворих. У більшості випадків (70 -80% хворих в обох групах) побічні явища були не різко вираженими, оборотними, проходили спонтанно або при зниженні дози. Ускладнення терапії, що зажадали відміни препаратів, які спостерігалися у 4 хворих, які отримували карбонат літію, і у 3 хворих, що лікувалися карбамазепіном.
Отже, профілактична терапія карбонатом літію та карбамазепіном виявилася ефективною і досить безпечною у большінствабольних. Хоча ефективність літію і карбамазепіну в цілому не розрізнялася, ці препарати виявили певні клінічні особливості дії: карбамазепін, мабуть, більш інтенсивно впливає на тривалість фаз, тоді як літій більшою мірою сприяє зменшенню їх глибини.

Висновок

В даний час при терапії психічних захворювань в пізньому віці і, зокрема, депресій прийнято керуватися принципами "делікатної" терапії, взятими з досвіду спільної геронтології. У цілому вони зводяться до використання мінімальних доз психотропних препаратів, обеспечівающіхтерапевтіческій ефект, скорочення кількості одночасно призначених ліків та строків їх призначення. З деякими з цих принципів (призначення малих доз ісредніх АДП, поступове їх нарощування або зниження, перевагу монотерапії) не можна не погодитися. Разом з тим особливості развітіядепрессівних розладів у старості вимагають тривалого призначення психофармакотерапия. Необгрунтовано рання скасування АДП і відмова від іспользованіянормотіміческіх препаратів при рекурентних протягом значно підвищують ризик загострення хвороби і ускладнюють подальше лікування хворих. Навпаки, довготривале лікування АДП, ретельно підібраними з урахуванням особливостей їх клінічного дії в старості, при відповідності спектру терапевтіческойактівності препарату провідним проявів депресивного синдрому, а також своєчасне призначення профілактичного лікування нормотіміческімі препаратамісущественно покращують прогноз захворювання при пізніх депресіях.