Лікування шизофренії є одним з найважливіших завдань сучасної психофармакології, чтообусловлено як її високою поширеністю в популяції, так і великою частотою інвалідизації пацієнтів, що визначає ту значну тягар витрат, яке лягає на суспільство в зв'язку з цим захворюванням. Безумовно, початок психофармакологічного ери на початку 50-х років, відкриття хлорпромазину і другіхнейролептіков революціоналізіровало лікування хворих на шизофренію. До цього неможливо було собі уявити, щоб будь-які ліки моглівоздействовать на марення або галюцинації. Розвиток нейролептичної терапії призвело до створення психобіологічний визначення нейролептика, сформульованого ще на зорі психофармакологічного ери в 1957 р. французькими дослідниками J. Delay і P. Deniker. Вони висунули п'ять ознак, определяющіхпрепарат нейролептичного дії:
1) психолептичні дію без снодійного впливу;
2) купірування різних станів психомоторного збудження;
3) здатність редукувати деякі психози (антипсихотичний дія);
4) здатність викликати характерні неврологічні і нейровегетативні реакції;
5) переважний вплив на підкіркові структури мозку.
Найбільш важливими з них, на яких я хотів би сейчасостановіться, є власне антипсихотичний дію (здатність редукувати психоз) і здатність викликати характерні екстрапірамідниереакціі. J. Delay і P. Deniker вважали, що між цими двома ефектами існує кореляція. Зокрема, у зв'язку з цим було створено мажептіл, которийбил замовлено клініцистами як препарат з найбільшим неврологічним впливом і який виявився дійсно потужним або, за визначенням французьких авторів, інцізівним антипсихотиков.
Таблиця 1. Зразкова доза деяких нейролептиків, що викликає дістоніческіеекстрапірамідние побічні ефекти (за експериментальними даними, у мавп)
Препарат
Зразкова доза, що викликає дистонічні реакцію, мг/добу
Клінічна доза, мг/добу
Галоперидол
5-20
5-20
Сульпірид
2000-8000
6-1800
Рисперидон
5-20
4-8
Сертиндол
100-400
16-30
Клозапін

100-800
Оланзапін
24-96
10-30
Сероквел
1200-4800
300-900
Gerlach S., Peacock L. (1995)
Таблиця 2. Дози та аміназіновие еквіваленти
Нейролептик
Седативна дію
Антипсихотична дію
Аміназіновий еквівалент (условн. од.)
Середня добова доза
Добові дози, що застосовуються в стаціонарі
Хлорпромазин (аміназін)
+ + + +
+ +
1,0
300
200-1000
Левопромазін (тізерцин)
+ + + +
+
1,6
200
100-600
Клозапін (лепонекс, азалептин)
+ + + +
+ + +
1,0
300
100-900
Хлорпротіксен (труксал)
+ + +
+
1,5
200
50-600
Періціазін (неулептіл)
+ + +
+
5,0
60
300-100
Поксапін (поксітан)
+ + +
+ +
4,0
75
200-250
Промазін (пропазін)
+ + +
+
1,0
300
100-800
Зуклопентіксол (цісордінол, клопіксол)
+ + +
+ +
4,0
75
25-150
Клімемазін (терален)
+ +
+
3,0
100
25-40
Перфеназін (етаперазін, трілафон)
+ +
+ +
6,0
50
20-100
Тріфлуоперазін (тріфтазін, стелазін)
+ +
+ + +
6,0
50
20-100
Галоперидол (галдол)
+ +
+ + +
30,0
10
6-100
Моліндол (мобу)
+ +
+ + +
3,0
100
50-250
Зипразидон
+ +
+ +
3,0
100
80-160
Сультоприд (Барнет, топрал)
+ +
+ + +
0,5
600
200-1200
Бенперідол (френактіл)
+ +
+ + +
40,0
6
2-14
Флупентіксол (флуанксол)
+ +
+ + +
20,0
12
3-18
Тріфлуоперідол (тріседіл)
+ +
+ + + +
40,0
5
1-15
Дроперидол (дролептан)
+ +
+ + + +
50,0
4
2-40
Кветиапин (сероквел)
+ +
+ +
1,0
400
75-750
Рисперидон (ріспердал, рісполепт)
+ +
+ +
35,0
6-8
4-12
Зотепін (лодопін)
+ +
+ +
1,0
300
100-600
Прохлорперазін (метеразін)
+
+ +
3,0
100
75-200
Флуфеназін (модитен, фторфеназін)
+
+ + +
35,0
8
2-20
Пімозид (кричав)
+
+ +
35,0
8
2-20
Піпотіазін (піпортіл)
+
+ + +
7,0
40
30-120
Тіопроперазін (мажептіл)
+
+ + + +
15,0
20
5-60
Оланзапін (зіпрекса)
+
+ + +
15,0
20
10-30
Сертиндол (сердолект)
+
+
20,0
12
8-24
Метофеназін (френолон)
+
+ +
7,5
40
10-100
Тіаприд (тіапрідаль)
+
+
1,0
300
200-600
Сульпірид (еглоніл)
-
+ +
0,5
600
400-2000
Амісульпірід (Соліан)
-
+ +
1,0
300
200-600
Карбідін
-
+
3,0
100
50-200
Карпіпрамін (празініл, дефектон)
-
+ +
3,0
100
50-200
Рис. 1. Бімодальне розподіл оцінок глобальної ефективності ЕГЛОНІЛУ (сульпірид) у хворих на шизофренію в залежності від максимальної добової дози (n = 36)

Таблиця 3. Синдроми-мішені дії сульпірид (ЕГЛОНІЛУ) у хворих на шизофренію - I
Діапазон добових доз, мг
Депресивні стани
- Постпсіхотіческая (постшізофреніческая) депресія
200-400
і депресивно-маячні
- Депресивно-параноїдні стану


- Депресивно-іпохондричні


- Деперсоналізаціонние


- Астено-анергіческіе

Дефіцітарние стану
- Апато-абулічними
200-400
(негативна симптоматика)
- Емоційна нівелювання


- Аутизм, соціальна ізоляція


- Когнітивні порушення


- Психомоторні порушення (манірність, кататонические симптоматика)

Таблиця 4. Синдроми-мішені дії сульпірид (ЕГЛОНІЛУ) у хворих на шизофренію - II
Діапазон добових доз, мг
Параноїдні (галлюцинаторно-маячні)
- Параноїдальний (іпохондричний)
1200-1800

- Галлюцинаторно-параноїдний


- Параноїдний (персекуторний)


- Парафренний

Гострі маячні (шізоеффектівние)
- Гострий бредовый
800-1400

- Депресивно-параноїдний


- Онейроідно-кататонічний

Гіперкінетичний
- Пізні дискінезії
200-600
Таблиця 5. Феноменологічне подібність деяких клінічних синдромів з негативними розладами при шизофренії
Негативні симптоми
Депресія
Побічна дія нейролептиків
Емоційне сплощення
Ангедонія, психічний байдужість, анестезія
Психічна індиферентність, амімія
Апатит-абулічними порушення (зниження психоенергетичного потенціалу)
Моторна загальмованість
Акінезія, підвищення м'язового тонусу
Когнітивні порушення, бідність мови і асоціативного мислення
Ідеаторній загальмованість, труднощі в зосередженні уваги
Брадіпсіхізм, когнітивні розлади, зниження вігілітета, порушення концентрації уваги, утруднення мовної продукції
Аутизм
Соціальна самоізоляція
Вимушене обмеження соціальних контактів
Рис. 2

Таблиця 6. Небажані ефекти при лікуванні еглонілом 2851 хворих, що страждають на шизофренію, ендогенної іліневротіческой депресією
(Альбертс і співавт. Дослідження побічних ефектів у пацієнтів, що лікувалися догматілом. Sem. Hop. 1985; 60:1351-7)
Небажані ефекти
Число хворих

абс.
%
Неврологічні


- Тремор
147
5
- Ригідність
125
4
- Акатизія
66
2
- Гостра дистонія
46
2
- Салівація
17
1
Психіатричні


- Тривога
86
3
- Дратівливість
87
3
- Коливання настрою
18
1
Таблиця 7. Небажані ефекти при лікуванні еглонілом 2851 хворих, що страждають на шизофренію, ендогенної іліневротіческой депресією
Небажані ефекти
Число хворих

абс.
%
Вегетативні


- Сухість у роті
55
2
- Запаморочення
49
2
- Пітливість
23
1
Серцево-судинні


- Гіпотензія
24
1
Ендокринні


- Аменорея
27
1
- Галакторея
23
1
Інші


- Гастроінтестинальні
120
4
- Збільшення маси тіла
79
3
Таблиця 8. Ідеальний нейролептик
* Більш широкий спектр біохімічного і клінічної дії
* Одночасна ефективність при різних синдромально
* Варіантах і стадіях перебігу шизофренії
* Швидке купірування психомоторного збудження
* І галлюцинаторно-маячною симптоматики при підтримці
* Нормального рівня неспання хворих
* Корекція негативної симптоматики
* Можливість тривалого застосування без розвитку явищ
* Адаптації
* Можливість призначення 1 раз на день або рідше
* (Для пролонгованих форм)
* Хороша переносимість (відсутність екстрапірамідних
* Та в інших соматоневрологічних побічних ефектів)
* Мінімальна кількість лікарських взаємодій
Після введення в практику різних груп фенотіазинів в 1958 р. з'явився перший бутірофеноновийнейролептік галоперидол, а потім у 1966 р. - родоначальник групи бензаміди сульпірид (еглоніл). Хочу звернути увагу на те, що вже протягом болеечем 30 років еглоніл успішно застосовується в психіатричній практиці. У 1968 р. почалася ера "атипових нейролептиків", як їх тепер називають, до которимотносятся клозапін, зотепін, рісполепт та інші препарати. Основною рисою атипових нейролептиків є мала вираженість або отсутствіеекстрапірамідних побічних ефектів. Саме в силу цього було піддано ревізії психобіологічний визначення нейролептиків J. Delay і P. Deniker (1957). Разом з тим якщо розглядати це питання більш детально, то в цілому визначення залишається вірним. Вся справа в тому, що вченим вдалося "розвести" дози препаратів, що викликають екстрапірамідних побічний ефект і власне антипсихотичний вплив. Експериментальні данниеS.Gerlach, L. Peacock (1995), отримані на макаки-резус, дозволяють судити про клінічну дозі, що викликає антипсихотичний ефект, і зразковою дозі, що викликає дистонічні екстрапірамідних реакцію (табл. 1). Для класичного бутерофенона - галоперидолу ці діапазони доз пріблізітельноодінакови, тобто антипсихотичний ефект завжди супроводжується екстрапірамідної симптоматикою тому або іншому ступені вираженості. Для антипсихотиков новогопоколенія ці діапазони доз як би "перекриваються". Наприклад, 4-6 мг рісполепта - досить ефективна доза для купірування практично любихпсіхотіческіх станів, у той час як екстрапірамідні побічні ефекти розвиваються при перевищенні цієї дози. Саме тому свого часу фірмаскоррігіровала терапевтичну дозу препарату в бік її зниження до 6-8 мг. Те ж саме стосується й інших сучасних нейролептиків. Примітно, що длясульпіріда клінічно ефективна доза варіює дуже широко від 600 до 1800 мг, а доза, при якій виникає виражена дистонічні реакція, перевищує 2г. У широкому розумінні за цим показником сульпірид може бути віднесений до атипових нейролептиків.
Бензамідная моноцікліческая структура є облігатним фрагментом всіх нейролептиків. Для хімічної класифікації нейролептіковбольшее значення має Стереохімічна структура молекули, і відповідно до цього зараз виділяють ряд основних груп препаратів. Це фенотіазини, бутирофенони, бензаміди. До останніх відносяться сульпірид (еглоніл), сультоприд (топрал або Барнет), тіаприд (тіапрідал), метоклопрамін (реглан), практично не застосовується в психіатричній практиці, але добре відомий в гастроентерології, новий представник групи бензаміди - амісульприд ілісольян, який уже зареєстрований у Європі, але поки що не ввійшов у практику в Росії, і деякі інші.
Найважливіше значення для реалізації антипсихотичної ефекту дії і екстрапірамідних побічних явищ має значення блокада D2дофамінових рецепторів у нігростріальних і лімбічної областях мозку. До імовірним клінічних проявів такої блокади відносяться антипсихотичний іседатівное дії, екстрапірамідні явища, а також посилення вироблення гормону пролактину і як наслідок галакторея, порушення менструального циклу, порушення водного обміну, остеопороз і деякі інші ефекти, пов'язані з впливом на туберінфондібулярную систему, а також розвиток феноменагіперчувствітельності і малокурабельних пізніх дискінезій при тривалій блокаді D2-рецепторів.
З п'яти виділених в даний час дофамінових рецепторів перші два типи є постсинаптичні. Блокада цих рецепторів прериваетдофамінергіческую передачу в синапсі. У той же час існують підтипи цих рецепторів і на пресинаптический мембрані, взаємодія з якими оказиваетпрямо протилежний - стимулюючий (дезінгібірующій ефект), що розвивається внаслідок виходу в клітинну мембрану дофамина, з чим вчені пов'язують налічіеу деяких препаратів, особливо при застосуванні в малих дозах, так званого психостимулюючу дії.
Сучасні методи дослідження (наприклад, техніка зв'язування радіоізотопних лігандів) дозволили практично повністю определітьстепень зв'язування нейролептика з різними рецепторами не тільки дофаміновими, а й іншими. Всі нейролептики відповідно до їх впливом надофаміновие рецептори можна розділити на п'ять груп. У першу групу потрапляють препарати, що блокують D2-рецептори і практично не діють на другіетіпи. Клінічно це проявляється перш за все антипсихотичною дією і при застосуванні препарату в малих дозах, стимулюючим, пов'язаних з впливом ина пресинаптичні рецептори, а також відсутністю серйозних адренолітичний і холінолітичних побічних ефектів.
Переходячи до клінічних поглядам на антипсихотичний дію нейролептиків, слід звернутися до концепції Г.Я. Авруцкий про спектреклініческой активності нейролептика, яка залишається актуальною і сьогодні. Вона містить у собі сім параметрів:
1. Глобальне антипсихотичний або "інцізівное" дію.
2. Первинне седативну (загальмовують) дія.
3. Виборче або селективне антипсихотичний вплив.
4. Активується (розгальмовуються), дезінгібірующее іантіаутістіческое антипсихотичний вплив.
5. Депрессогенное дію.
6. Нейротропної дії.
7. Соматотропний дію.
Розглядаючи три з цих параметрів: глобальне антипсихотичний (інцізівное) дія, первинне седативну дію (загальмовують) і активуюча (розгальмовуються, дезінгібірующее або антіаутістіческое) дія, слід звернутися до біполярної классіфікаціінейролептіков P.-A.Lamber і E. Revol (1966), представленої в табл. 2. Французькі автори розташували всі нейролептики в порядку убування седатівногоеффекта і наростання розгальмовуються (дезінгібірующего) і антипсихотичної дії. Згідно з цією класифікацією препарати седативної групи, ккоторим відносяться хлорпромазин, аміназін, клозапін та ін, незалежно від дози викликають седативний ефект. При наростанні антипсихотичної дії, особливо при застосуванні малих доз, клінічно проявляється дезінгібірующее (розгальмовуються) дія нейролептика, яке пов'язане з воздействіемнебольшіх доз на рецептори пресинаптический мембрани, внаслідок чого відбувається деяка дофамінергічних стимуляція.
До дезінгібірующім нейролептиків можна віднести багато препаратів, але в даний час на нашому ринку залишився тільки сульпірід.Еффектівность ЕГЛОНІЛУ у світлі теоретичних поглядів на залежність клінічного ефекту від застосовуваної дози була проаналізована на матеріаленашіх попередніх досліджень. Як видно з рис. 1, в розподілі оцінок глобальної ефективності (за шкалою Авруцкий, Зайцева "Оцінка загальної вираженості психозу - ОВП") ЕГЛОНІЛУ у хворих на шизофренію в залежності від максимальної добової дози звертає на себе увагу преждевсего його бімодальному, тобто максимальний терапевтичний ефект спостерігався в інтервалі доз 200-400 мг на добу. При застосуванні доз вище 500 мг на добу наблюдалсянекоторий "провал", і ефективність знову наростала при використанні дози 1200-1400 мг на добу. Цей ефект дуже цікавий, тому що інших нейролептиків стакими бімодальному розподілом невідомо. Зазвичай ефективність наростає плавно разом з дозою. Аналіз випадків, в яких мала місце ефективність ветіх діапазонах доз, показав, що в перший пік (дози 200-400 мг) потрапили два роду станів (табл. 3) - депресивні і депресивно-маячні, т.е.связанние з гіпотімним афекту, і стану з переважанням негативної симптоматики - аутістіческіе, емоційні розлади, когнітівниенарушенія, а також кататонические симптоматика, яка також увійшла до цього кластер дефіцітарних синдромів. Другий пік (дози 600-1800 мг на добу) пріходілсясобственно на бред?? ті психози (табл. 4). Було виділено два види станів, тобто параноїдні галлюцинаторно-маячні психози, об'едіняющіеразние синдроми: і парафренний, і персікуторний, і галлюцинаторно-божевільною, і паранояльний (в основному іпохондричний). У цих випадках дози не толькопрібліжалісь до максимальних, а й дотримувалося правило наростання клінічного ефекту зі збільшенням дози. До цієї групи потрапили випадки і гострих бредовихпсіхозов (по типу шізоаффектівних), хоча тут ефективні були трохи більш низькі дози (800-1400 мг на добу). При окремому аналізі такого ознаки, какгіперкінетіческій синдром, у тому числі пізня дискінезія, було встановлено, що еглоніл істотно зменшує вираженість симптоматики, хоча, звичайно, ине виліковує повністю.
Виходячи з сучасних поглядів, отримані дані можна трактувати як вплив на два різних типу шизофренії відповідно склассіфікаціей Т. Кроу - на негативну і позитивну шизофренію. Ідействітельно, в першому кластері переважали негативні синдроми, у другому - позитивні.
Суперечливим, на перший погляд, видається включення в перший кластер депресивних розладів. З літератури відомо, що еглонілобладает деякими тімоаналептіческімі (антидепресивними) властивостями. Ймовірно, мова йде не про справжній тімоаналептіческом дії і еффектівностіпрі типових ендогенних депресіях. В даному випадку в цьому дослідженні йдеться про те, що ми не змогли феноменологічні чітко розмежувати етідепрессівние синдроми від негативних розладів при шизофренії. З табл. 5 видно, що багато психопатологічні феномени депресивної, негативною іпсіхопатологіческой симптоматики перетинаються і їх дуже складно розділити. Очевидно, мова йде насамперед про глобальне дезінгібірующем ілірастормажівающем дії малих доз ЕГЛОНІЛУ, у зв'язку з чим він виявився ефективним для корекції негативної та вторинної депресивної симптоматики. Здається, чторечь йде про корекцію саме вторинних негативних розладів, не стільки власне дефекту в крепеліновском розумінні, як якогось незворотного "рубця", скільки про вторинної симптоматиці. На рис. 2 показано, що ядерна дефіцітарная симптоматика становить меншу частку негатівнойсімптоматікі, велика частина якої пов'язана з розвитком психозу, паркінсонізму та депресії.
З даних літератури відома досить висока переносимість ЕГЛОНІЛУ. При застосуванні в малих дозах відсоток розвитку як психіатричних, так і неврологічних побічних ефектів близький до плацебо-ефекту (табл. 6). Вегетативні та серцево-судинні ефекти також мінімальні (табл. 7). Звичайно, при збільшенні дози з'являються і побічні ефекти, але це стосується більше антипсихотичної ефекту.
На закінчення дозвольте проаналізувати властивості ЕГЛОНІЛУ в світлі концепції ідеального нейролептика (табл. 8). Еглоніл невідповідність ідельно нейролептики лише за ознакою більш широкого біохімічного дії, тому що він, навпаки, надає більшою степеніселектівное дію в основному на другий тип, а в малих дозах - на третій тип дофамінових рецепторів. Однак в іншому для нього, так само як і для другіхатіпічних нейролептиків, характерна ефективність при різних варіантах і стадіях шизофренії; досить типова здатність коригувати негатівнуюсімптоматіку, перш за все вторинну; можливість тривалого застосування з профілактичною або протирецидивний метою без розвитку явищ адаптації; добра переносимість. Окремо слід підкреслити відсутність ризику серйозних лікарських взаємодій з еглонілом. Його фармакокинетічеськоє дію незв'язаному з ферментативної системою печінки, еглоніл виводиться нирками, що спочатку передбачає відсутність взаємодій через систему цітохромовP450.